Doses altas de estatinas versus associações de fármacos. Marcelo

Controvérsias nas dislipidemias
Doses altas de estatinas versus associações de fármacos
As dislipidemias são consideradas como dos mais
importantes fatores de risco para a doença coronária e
outras complicações da aterosclerose. Entre os vários tipos
de dislipidemias, as que envolvem aumentos do LDL-colesterol têm-se revelado como as mais aterogênicas. Paralelamente, as mais robustas informações provenientes
de estudos clínicos aleatorizados mostram que a diminuição dessa fração do colesterol se acompanha de significativa redução da morbidade e mortalidade cardiovascular e total. Derivam desses achados as recomendações
das muitas diretrizes existentes, sendo que todas são
unânimes em apontar o LDL-colesterol como a primeira e
principal meta da terapêutica. Como objetivos secundários
figuram a diminuição dos triglicérides e/ou do colesterol
não HDL e o aumento do HDL-colesterol, uma vez que são
menos consistentes as evidências referentes a essas frações lipídicas.
O tratamento das dislipidemias envolve sempre as
adequações do estilo de vida que compreendem modificações alimentares, atividade física regular e perda de
peso e interrupção do tabagismo se forem necessários.
Nas situações de maior risco cardiovascular os medicamentos são recomendados ao mesmo tempo em que são
introduzidas as modificações do estilo de vida. Para os pacientes expostos a menor risco, eles podem ser indicados
caso as metas de tratamento não tenham sido obtidas
apenas com as medidas não farmacológicas.
Os medicamentos disponíveis para tratamento das
dislipidemias podem ser, de forma simples, divididos naqueles que têm ação preferencial sobre a colesterolemia e
nos cuja ação principal se faz sobre os triglicérides. Entre
os primeiros, figuram como os mais importantes, as estatinas, acompanhadas da ezetimiba e das resinas
quelantes de sais biliares (colestiramina, colestipol e
colesevelam). Quanto aos que agem preferencialmente
sobre os triglicérides estão os fibratos, a niacina (ácido
nicotínico) e os ácidos graxos ômega-3 (óleos de peixe).
Estes últimos grupos, além da diminuição dos triglicérides,
podem apresentar ação também sobre o LDL-colesterol,
embora com eficácia muito menor que a das estatinas.
Todos os medicamentos citados podem produzir
paralelamente a seus efeitos principais, aumento variável
do HDL-colesterol. Nesse sentido, a niacina é o produto
com maior potencial.
O principal mecanismo de ação de cada medicamento
é descrito sumariamente:
- estatinas – atuam por inibição competitiva sobre a
enzima chave para a síntese intracelular de colesterol, a
3-Hidroxi-3-Metil-Glutaril-CoenzimaA-Redutase. Pela necessidade que as células têm de colesterol para suas funções,
formam maior número de receptores de membrana para a
LDL, o que leva à maior entrada de colesterol para as células o que culmina com a redução do LDL-colesterol circulante.
Marcelo Chiara Bertolami
Diretor de Divisão Científica
Adriana Bertolami
Médica da Seção Médica de Dislipidemias
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia da Secretaria de
Estado da Saúde de São Paulo, SP, Brasil.
E-mail: [email protected]
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Recebido para publicação: Setembro de 2010
Aceite para publicação: Setembro de 2010
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“ ... as evidências disponíveis não são fortes na indicação da dupla
inibição, favorecendo, ao contrário, o emprego de doses altas de
estatinas, uma vez que este é associado a maiores evidências de
benefícios cardiovasculares.”
de uma estatina com a ezetimiba. Como a sinvastatina associada à ezetimiba está disponível em medicamento
único, essa é a associação mais utilizada na prática diária.
O emprego de dois produtos com ações diferentes
sobre o metabolismo do colesterol é justificado pelas seguintes informações:
- com o uso da estatina, que leva à redução da síntese
de colesterol pelo próprio organismo, ocorre paralelamente aumento da absorção intestinal de colesterol e da
mesma forma, quando se reduz a síntese intestinal do
colesterol, ocorre aumento da síntese (particularmente
hepática) de colesterol. Desse conhecimento decorre a
indicação para a associação de um produto que diminui a
síntese de colesterol (estatina) a outro que reduz a
absorção intestinal do colesterol (ezetimiba ou resina).
Dados mostram que a adição de ezetimiba 10 mg//dia a
uma estatina na dose inicial (10 mg/dia) produz redução
do LDL-colesterol semelhante à observada com o emprego
da dose máxima da mesma estatina. Esses achados são
justificados pela observação de que, quando se dobra a
dose diária de uma estatina o efeito observado é de
redução adicional do LDL-colesterol de cerca de 6 a 7%. A
adição da ezetimiba a qualquer estatina tende, em média,
a diminuir o LDL-colesterol em mais 18 a 20%.
Assim, o emprego da dupla inibição (da síntese e da
absorção do colesterol) pode ser indicado como terapêutica
inicial para redução do LDL-colesterol, utilizando-se o racional de provável emprego de menor dose da estatina
com menor potencial de efeitos colaterais (Figura 1).
No entanto, até o momento, as evidências disponíveis
não são fortes na indicação deste tipo de conduta, favorecendo, ao contrário, o emprego de doses altas de estatinas, uma vez que este é associado a maiores evidências
de benefícios cardiovasculares.
Citamos a seguir os principais estudos que analisaram
as respostas aos tratamentos que compararam o emprego
de estatinas isoladamente em doses variadas em
comparação com o uso de estatina em associação com
outros produtos. Esses estudos podem ser divididos em
dois grupos principais:
- ezetimiba – sua ação se faz pela inibição da atividade
da proteína responsável pelo transporte do colesterol do
interior da luz intestinal para as células da parede intestinal,
a NPC1L1. Menos colesterol é incorporado às partículas de
quilomícrons o que diminui a oferta deste para o fígado
levando ao aumento de receptores de LDL da membrana.
- resinas – agem no intestino ligando-se aos sais biliares diminuindo a absorção do colesterol. São menos utilizadas pelos importantes e freqüentes efeitos colaterais.
- fibratos – agem principalmente aumentando a atividade da lipoproteína lipase o que leva ao aumento do
catabolismo das partículas de VLDL.
- ácido nicotínico (niacina) – sua ação principal se faz
diminuindo a atividade da lipase tecidual o que reduz a
liberação de ácidos graxos livres pelos tecidos. A menor
oferta desses para o fígado leva à diminuição da síntese hepática de VLDL e aumento da de apolipoproteína A-I (principal proteína da HDL).
- ácidos graxos ômega 3 – têm vários possíveis mecanismos de ação sobre o metabolismo lipídico, mas na
prática não têm grande potência hipolipemiante. São úteis
em doses altas em alguns casos de hipertrigliceridemia.
Todos os medicamentos acima referidos podem ser
utilizados em combinação, uma vez que atuam sobre diferentes aspectos do metabolismo lipídico, podendo ocorrer
somação e até potencialização de seu efeito.
As justificativas para emprego de associações de dois
ou mais hipolipemiantes são:
Não obtenção das metas terapêuticas de LDL-colesterol propostas pelas Diretrizes com o emprego de medicação isolada.
Intolerância a doses altas de um único produto.
Obtenção mais rápida das metas terapêuticas com
menor necessidade de titulação das doses dos fármacos.
Depois de observada a meta recomendada do LDL-colesterol, para tentativa de obtenção das outras metas
(triglicérides, HDL-colesterol e colesterol não HDL), na tentativa de melhorar ainda mais a possibilidade da prevenção.
Atualmente a associação mais empregada tem sido a
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Controvérsias nas dislipidemias
Doses altas de estatinas versus associações de fármacos
- aqueles em que o objetivo foi o de comparar
apenas as modificações do perfil lipídico observadas
com os diferentes esquemas de tratamento, como o
VYVA e o IN-CROSS:
- estudo VYVA (Vytorin Versus Atorvastatin Study) –
comparou a associação de sinvastatina com ezetimiba
versus atorvastatina em portadores de hipercolesterolemia. Nesse estudo multicêntrico, duplo cego, com duração de seis semanas foram randomizados 1902 pacientes
com LDL-colesterol acima das metas recomendadas pelo
NCEP ATP III. Foram divididos em dois grupos: um tomou
atorvastatina (10, 20, 40 ou 80 mg ao dia) enquanto o
outro grupo recebeu ezetimiba/sinvastatina (10/10,
10/20, 10/40 ou 10/80 mg ao dia) após estratificação
baseada nas taxas basais de LDL-colesterol. Os resultados
mostraram que houve maior redução do LDL-colesterol
com ezetimiba/sinvastatina (47% a 59%) em comparação
com a atorvastatina (36% a 53%) para cada equivalente
de dose e também na média de todas as doses. Além
disso, a combinação nas doses de 10/40 e 10/80 produziu
aumento significativamente maior do HDL-colesterol, enquanto a redução dos triglicérides foi semelhante entre os
dois grupos. Mais pacientes do grupo ezetimiba/sinvastatina atingiram as metas < 100 mg/dL e < 70 mg/dL.
As reduções da PCR-us foram similares entre os grupos. Os
dados de segurança foram semelhantes entre os grupos,
exceto por maior freqüência de aumentos consecutivos
das enzimas hepáticas no grupo que recebeu atorvastatina.
- estudo IN-CROSS (Lipid-altering efficacy of
ezetimibe/simvastatin 10/20 mg compared with
rosuvastatin 10 mg in high-risk hypercholesterolaemic
patients inadequately controlled with prior statin
monotherapy study) – este estudo aleatorizado, duplo
cego, incluiu 618 pacientes portadores de hipercolesterolemia e com alto risco cardiovascular que estavam
tomando dose estável de estatina por pelo menos seis
semanas antes. Todos iniciaram com um período de seis
semanas de estabilização/rastreamento com medicação
aberta no qual continuaram recebendo o medicamento
que já tomavam pré-estudo. Após aleatorização pela
dose/potência da estatina, os pacientes foram sorteados
para receber ezetimiba/sinvastatina 10/20 mg ao dia
(n = 314) ou rosuvastatina 10 mg ao dia (n = 304) por seis
semanas. A combinação ezetimiba/sinvastatina produziu
maiores reduções do LDL-colesterol (-27,7% VS -16,9%,
p < 0,001) e da apo B -17,9% VS -9,8% (p < 0,001). Os
tratamentos aumentaram igualmente o HDL-colesterol
(2,1% VS 3,0%, p = 0,433). Mais pacientes do grupo da
combinação atingiu as metas de LDL-colesterol. Não houve
diferenças entre os efeitos adversos observados nos dois
grupos.
- os que tiveram como objetivo maior a verificação
se diferentes esquemas de tratamento seriam capazes
de modificar a evolução de desfechos substitutos
como o ENHANCE, o SEAS e o SANDS.
- estudo ENHANCE (Simvastatin with or without
ezetimibe in familial hypercholesterolemia Study) –
Tabela I
A ezetimiba diminui a absoção intestinal de colesterol enquanto as estatinas reduzem a síntese hepática de colesterol. Os dois mecanismos
se potencializam na designada dupla inibição.
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Revista Factores de Risco, Nº20 JAN-MAR 2011 Pág. 44-49
Tabela II
Acções sobre o perfil lipídico e evidências de benefícios na prevenção cardiovascular dos medicamentos com ação preferencial sobre a
trigliceridemia
estudo duplo cego, aleatorizado de 24 meses que comparou os efeitos da terapia com sinvastatina 80 mg ao dia
com ezetimiba 10 mg/dia ou com seu placebo em 720
portadores de hipercolesterolemia familiar. O objetivo primário foi a avaliação da espessura íntima/média das artérias carótidas avaliada pelo ultrasom. Os resultados mostraram que, apesar do grupo da sinvastatina associada à
ezetimiba ter apresentado reduções significativamente
maiores do LDL-colesterol e da PCR-us, não houve diferença significativa na variação da espessura íntima/média
entre os dois grupos. Os efeitos colaterais e o perfil de
segurança foram semelhantes nos dois grupos.
- estudo SEAS (Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis Study) – a hiperlipidemia tem sido apontada como fator de risco para a
estenose aórtica, mas os estudos que avaliaram a redução
lipídica mostraram resultados conflitantes. Esse estudo foi
delineado para responder essa questão. Tratou-se de estudo aleatorizado, duplo cego, que envolveu 1873 portadores assintomáticos de estenose aórtica leve a moderada. Receberam sinvastatina 40 mg ao dia associada à ezetimiba 10 mg/dia ou ao seu placebo. Após acompanhamento médio de 52,2 meses, não houve diferença significativa entre os dois grupos quanto ao objetivo primário
(composto de eventos cardiovasculares maiores, incluindo
morte por causas cardiovasculares, necessidade da troca
da válvula aórtica, infarto do miocárdio não fatal, hospita-
lização por angina instável, insuficiência cardíaca, revascularização miocárdica cirúrgica ou percutânea e eventos
cardiovasculares isquêmicos. Menos pacientes apresentaram eventos isquêmicos cardiovasculares no grupo sinvastatina/ezetimiba, enquanto que o câncer ocorreu mais
frequentemente nesse grupo.
- estudo SANDS (Stop Atherosclerosis in Native
Diabetics Study) – trata-se de análise secundária de estudo que envolveu população indígena norte-americana,
todos portadores de diabetes tipo 2. Os resultados mostraram que a adição de ezetimiba à sinvastatina ou o
tratamento com estatina em dose alta isoladamente, para
“A terapia hipolipemiante
combinada tem várias indicações
que ainda carecem de dados
robustos para poderem ser
recomendadas.”
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Controvérsias
Prevenção
cardiovascular:
nas dislipidemias
gordura pericárdia um “novo” alvo a abater? A propósito do Estudo MESA
Doses altas de estatinas versus associações de fármacos
Figura 1 – A ezetimiba diminui a absorção intestinal de colesterol enquanto as estatinas reduzem a síntese hepática de colesterol. Os dois
mecanismos se potencializam na designada dupla inibição
miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou
morte por causas cardiovasculares. Análise pré-especificada
de subgrupo mostrou possível benefício (p=0,057) nos
portadores de taxas basais de triglicérides acima de 204
mg/dL e de HDL-colesterol abaixo de 34 mg/dL.
- quanto à associação de estatinas com niacina foi
testada em estudos como os ARBITER e o HATS
- além de outros estudos realizados anteriormente,
o mais recente, o ARBITER 6 comparou dois tipos de
adição ao tratamento com estatina que já vinha sendo
realizado: niacina ou ezetimiba. Duzentos e oito pacientes
terminaram o estudo após 14 meses. O grupo que tomou
estatina associada à niacina apresentou redução da
espessura íntima/média das artérias carótidas avaliada
pelo ultrasom, enquanto que o grupo que recebeu ezetimiba em associação com a estatina apresentou progressão da doença.
- O estudo HATS acompanhou 160 pacientes por três
anos e mostrou que a associação de niacina à sinvastatina
foi capaz de reduzir, em comparação com o placebo, 90%
o número de mortes, primeiro infarto do miocárdio,
acidente vascular cerebral ou necessidade de revascularização, bem como levou à regressão da doença aterosclerótica coronária avaliada pela cinecoronariografia quantitativa.
redução mais agressiva do LDL-colesterol, com obtenção
de valores abaixo de 70 mg/dL, foi capaz de, depois de 36
meses, levar à regressão da espessura íntima/média da
carótida em comparação com os que não conseguiram
obtenção de valores mais baixos de LDL-colesterol, nos
quais essa espessura progrediu.
Aguardam-se apenas para 2013 os resultados do estudo IMPROVE-IT (IMProved reduction of outcomes:
Vytorin Efficacy International Trial) que irá comparar o uso
da sinvastatina isolada contra essa mesma estatina
associada à ezetimiba em pacientes que sofreram evento
coronário agudo. O objetivo maior desse estudo, ao
contrário dos anteriores é observar se ocorrerão diferenças
entre os dois esquemas de tratamento sobre eventos
clínicos e mortalidade.
Outras associações
A associação de uma estatina a um fibrato ou à niacina
também foi testada em estudos clínicos.
- no estudo ACCORD-LIPIDS (Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetics) foi testada a associação de
fenofibrate com sinvastatina versus sinvastatina isolada
em 5518 pacientes diabéticos por média de 4,7 anos. Os
resultados não mostraram benefício sobre o objetivo
primário composto de primeira ocorrência de infarto do
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Revista Factores de Risco, Nº20 JAN-MAR 2011 Pág. 44-49
Conclusões
Referências
A terapia hipolipemiante combinada tem várias
indicações que ainda carecem de dados robustos para
poderem ser recomendadas. Até o momento ela pode ser
indicada quando:
Não obtenção das metas terapêuticas de LDL-colesterol propostas pelas diretrizes com o emprego de
medicação isolada.
Intolerância a doses altas de um único produto.
Obtenção mais rápida das metas terapêuticas com
menor necessidade de titulação das doses dos fármacos.
Depois de observada a meta recomendada do LDLcolesterol, para tentativa de obtenção das outras metas
(triglicérides, HDL-colesterol e colesterol não HDL).
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