Solução do Estudo de Caso 3

Disciplina de Métodos Quantitativos (MPT-164)
Setembro de 2002
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ESTUDO DE CASO 3
COMENTÁRIOS E SOLUÇÕES PROPOSTAS
Para realizar este estudo de caso, transfira inicialmente o arquivo
"Miastenia.xls" para um diretório de trabalho do computador que você está usando.
Este arquivo contém uma planilha com dados parciais da evolução clínica e
terapêutica de 228 pacientes com miastenia, atendidos no Ambulatório de
Neurologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). São casos reais, acompanhados pelo Prof.Dr. Paulo Marchiori, Prof.Dr.
Antonio Zambon e equipe de assistentes do HC-FMUSP, modificados pelo Prof.Dr.
Raymundo S. de Azevedo, para exercício dos alunos da Disciplina de Métodos
Quantitativos em Medicina.
A planilha é composta pelos seguintes campos (colunas):
CAMPO (coluna)
registro_serial
idade_últimaconsulta
sexo
cor
profissão
idade_diagnóstico
timectomia
idade_timectomia
Osserman_inicial
anticolinesterásico_inicial
corticóide_inicial
patologia_timo
tempo_corticóide
Osserman_final
anticolinesterásico_final
corticóide_final
Significado
número de série para identificar o paciente
idade do paciente quando estes dados foram anotados (em anos)
sexo do paciente (M = masculino ; F = feminino)
cor da pele do paciente (AMARELA; BRANCA; MULATA; NEGRA)
profissão exercida pelo paciente no início da doença
idade em que foi feito o diagnóstico de miastenia (em anos)
indicação de realização da timectomia (SIM ou NÃO)
idade em que foi realizada a timectomia (em anos)
Classificação de Osserman* na primeira consulta ( A = remissão dos
sintomas; I = apenas ocular; IIa = leve e generalizado; IIb = moderado
e generalizado; IV = grave ).
dose de anticolinesterásico prescrita no início do tratamento (em mg)
dose de corticóide prescrita no início do tratamento (em mg)
diagnóstico anátomo-patológico do timo retirado (TNL = timo normal;
AT = timo atrófico; HFT = hiperplasia de timo; TB = timoma benigno;
TM = timoma maligno; 0 = não realizada timectomia)
tempo de administração de corticóide (em anos)
Classificação de Osserman na última consulta, quando estes dados
foram anotados
dose de anticolinesterásico atual (em mg)
dose de corticóide atual (em mg)
1) Para realizar este item do estudo de caso, serão utilizadas as variáveis
idade_últimaconsulta,
sexo,
cor,
idade_diagnóstico,
idade_timectomia, Osserman_inicial e Osserman_final.
timectomia,
a) Repare que há variáveis quantitativas contínuas (idades), e qualitativas
discretas (sexo, cor, timectomia e escala de Osserman). Portanto, usaremos
2 maneiras diferentes para apreciar estes dados.
b) Para verificar como as variáveis relacionadas a idade se distribuem, vamos
lançar mão da descrição básica que o programa Minitab oferece, acionando
a partir do menu principal a opção Stat, Basic Statistics e Display Descriptive
Statistics .
b.1. Aparece uma janela que mostra todas as variáveis quantitativas da
planilha. Escolha uma de cada vez para poder analisar os resultados.
b.2. Acione o botão Graphs... e opte por Graphical Summary.
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b.3. Analise os resultados que tem um relatório semelhante ao que se
segue:
Descriptive Statistics: idade_últimaconsulta
Variable
idade_úl
N
228
Variable
idade_úl
Mean
38.46
Minimum
12.00
Median
35.00
Maximum
86.00
Q1
27.25
TrMean
37.82
StDev
15.10
SE Mean
1.00
Q3
47.00
Descriptive Statistics
Variable: idade_última
Anderson-Darling Normality Test
A-Squared:
P-Value:
15
30
45
60
75
95% Confidence Interval for Mu
2.813
0.000
Mean
StDev
Variance
Skewness
Kurtosis
N
38.4649
15.0998
228.003
0.680472
-7.1E-02
228
Minimum
1st Quartile
Median
3rd Quartile
Maximum
12.0000
27.2500
35.0000
47.0000
86.0000
95% Confidence Interval for Mu
36.4944
33
34
35
36
37
38
39
40
41
40.4354
95% Confidence Interval for Sigma
13.8293
16.6292
95% Confidence Interval for Median
95% Confidence Interval for Median
33.0000
39.0000
b.4. Repita esta operação para cada variável quantitativa de interesse.
c) Para as variáveis discretas, é possível contar quantos pacientes há em cada
categoria, montando tabelas para cada variável de interresse. Não é
apropriado descrever estas variáveis calculando-se médias e variância,
porque estas variáveis são nominais (cor, sexo, timectomia) ou ordinais
(escala de Osserman, com gradação de gravidade da miastenia).
c.1. Para tanto vamos acionar Stat, Tables, Tally, abrindo uma janela para
preenchimento.
c.2.Observe que são apresentadas todas as 17 variáveis que compõe esta
planilha. Localize as variáveis discretas de interesse.
c.3.Selecione as 5 variáveis pedidas para este estudo e opte para que
sejam apresentadas as contagens e porcentagens de cada categoria,
“clicando” em Display os quadrinhos Count e Percent seguidos de um
clique no botão Ok.
c.4.Observe o relatório que se apresenta semelhante ao transcrito abaixo:
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Tally for Discrete Variables: sexo; cor; timectomia; Osserman_ini;
Osserman_fin
sexo
F
M
N=
Count
171
57
228
Percent
75.00
25.00
Osserman_inicial
I
IIa
IIb
IV
N=
cor
AMARELA
BRANCA
MULATA
NEGRA
N=
Count
3
63
66
96
228
Percent
1.32
27.63
28.95
42.11
Count
9
178
34
7
228
Percent
3.95
78.07
14.91
3.07
timectomia
NÃO
SIM
N=
Osserman_final
A
I
IIa
IIb
IV
N=
Count
89
102
34
2
1
228
Count
59
169
228
Percent
25.88
74.12
Percent
39.04
44.74
14.91
0.88
0.44
c.5.Ao observar os dados organizados nestas tabelas, constatamos que a
miastenia apresenta maior frequência entre mulheres (75% dos
pacientes atendidos neste ambulatório) e pessoas de cor branca
(78,07% desta casuística). Repare que acabamos de levantar uma
hipótese sobre a ocorrência de miastenia, que deverá ser devidamente
testada com métodos estatísticos. Outros fatos que podemos constatar
analisando estas tabelas é ser a timectomia um procedimento
frequentemente indicado em pacientes com miastenia, neste grupo
estudado. Finalmente, após a introdução de anticolinesterásicos
associados ou não a corticóides, combinado ou não com a timectomia,
oservamos que 39,04% dos pacientes ficam assintomáticos (A na
escala de Osserman) e 44,7% apresentam apenas sintomas oculares (I
na escala de Osserman).
c.6.Esta primeira abordagem descritiva tem grande valor, pois abre a
possibilidade de formularmos as primeiras hipóteses a respeito da
história natural de uma doença.
2) A gravidade da miastenia é avaliada pela escala de Osserman, que classifica a
doença em 6 estágios (leia mais a respeito no capítulo 53 do livro “Adams and
Victor’s Principles of Neurology”, a partir do site da FMUSP, na página da
Biblioteca Central http://www.fm.usp.br/sobre/biblioteca/index.htm , no item OVID,
clicando em Books@ovid , ou diretamente em http://pco.ovid.com/lrppco/index.html de
qualquer computador dentro da FMUSP).
a) Repare que a escala de Osserman é uma variável discreta, ordenável, ou
seja, podemos colocar em ordem crescente da menor gravidade (A ,
pacientes assintomáticos) para a maior gravidade (IV , pacientes com
necessidade de ventilação assistida). Portanto, não há cabimento em
pressupor uma distribuição normal para esta variável. Consequentemente,
para testar se há diferença entre homens e mulheres quanto a gravidade da
miastenia no momento do diagnóstico, será necessário aplicar um Teste
Não-Paramétrico.
b) Considerando que são 2 amostras independentes (grupo de mulheres e
grupo de homens), o teste não-paramétrico indicado é o Teste de MannWhitney.
c) O teste de hipóteses tem a seguinte formulação:
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H0: OssermanMulheres = OssermanHomens
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HA: OssermanMulheres  OssermanHomens
d) Para operar o teste de Mann-Whitney no programa MINITAB, será
necessário recodificar a variável Osserman_inicial de texto para número.
Para tanto, clique em Manip, Code, Text to Numeric . Abriu-se uma janela,
onde deverá ser preenchido o campo Code data from column: clicando-se
na variável que se deseja recodificar, no nosso caso Osserman_inicial; no
campo Into column: indica-se a coluna previamente identidicada por você
em local vazio, por exemplo na coluna C19 coloque um nome para a nova
variável (sugestão Osserman_inicial_numeric). Finalmente, nos campos
Original values: coloque a escala A e em New: o novo valor 0. E assim por
diante, para a escala I atribua o novo valor 1, para IIa o valor 2, para IIb o
valor 2.5 e para IV o valor 4. Clique em OK e observe a coluna criada.
e) Agora será preciso criar uma coluna com os valores dos pacientes homens e
uma coluna para as pacientes mulheres. Isso pode ser conseguido
acionando Manip, Split worksheet, indicando no campo By variable a
variável sexo, gerando assim duas planilhas.
f)
Copie as duas colunas com os dados de Osserman_Inicial_numeric dos
homens ao lado dos dados das mulheres. Renomeie cada coluna (por
exemplo H_Oss_Ini e F_Oss_Ini), clique em Stat, Nonparametrics, MannWhitney e preencha os campos da janela que se abre. Como nosso teste de
hipótese é verificar se a escala de Osserman é igual ou diferente entre
homens e mulheres, escolha em Alternative a opção not equal (que já está
selecionada em geral, como opção automática do MINITAB).
g) Clique em OK e obtem-se um relatório similar ao transcrito abaixo:
Mann-Whitney Test and CI: H_Oss_Ini; F_Oss_Ini
Osserman
N = 57
Median =
2.5000
Osserman
N = 171
Median =
2.5000
Point estimate for ETA1-ETA2 is
-0.0000
95.0 Percent CI for ETA1-ETA2 is (-0.5001;-0.0002)
W = 5790.0
Test of ETA1 = ETA2 vs ETA1 not = ETA2 is significant at
The test is significant at 0.0689 (adjusted for ties)
0.0879
Cannot reject at alpha = 0.05
h) Observe que o valor obtido de P (0.0879) é maior que o nível de
significância estabelecido ( = 0.05). Portanto aceitamos H0 e conclui-se que
não há diferença entre homens e mulheres quanto a escala de Osserman no
momento inicial de diagnóstico. Em outras palavras, não há diferença entre
homens e mulheres quanto a gravidade da miastenia no momento em que
se fez o diagnóstico dos pacientes do ambulatório de Neurologia do HCFMUSP.
3) A dose inicial de anticolinesterásico é uma variável quantitativa contínua.
Observe a variação da dose clicando em STAT, Basic Statistics, Display
Descriptive Statistics..., e selecione a variável anticolinesterásico_inicial .
Repare que podemos utilizar a média e desvio padrão para descrever esta
variável. Pelo Teorema Central do Limite, sabemos que a distribuição das
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médias de uma variável contínua tem distribuição de Gauss (ou normal). Assim
sendo deveremos aplicar um teste t para determinar se a dose inicial de
anticolinesterásico é maior nas mulheres do que nos homens com miastenia.
a) Depois de criar as colunas de dose de anticolinesterásicos para homens e
mulheres, e antes de realizar o teste t para duas amostras independentes,
devemos determinar se as variância da dose de anticolinesterásicos é igual
ou diferente no grupo de homens e de mulheres. Para tanto, aplicaremos o
teste F, clicando em STAT, Basic Statistics, 2 variances, preenchendo os
campos da janela que se abre. Clique em OK e procure no relatório que é
produzido o teste F, como o que segue abaixo:
F-Test (normal distribution)
Test Statistic: 1.165
P-Value
: 0.456
b) Repare que o valor de P obtido (= 0.456) é maior que o nível de significância
determinado ( = 0.01). Portanto, aceitamos a hipótese nula e concluimos
que as variâncias são estatisticamente iguais. Esta conclusão será utilizada
no teste t, mostrado a seguir.
c) O teste de hipóteses tem a seguinte formulação:
H0: DoseMulheres  DoseHomens
HA: DoseMulheres  DoseHomens
d) Para realizar o teste t para duas amostras independentes, clique em STAT,
Basic Statistics, 2-sample t... e indique em Samples in different columns os
nomes das variáveis a serem testadas. Indique que as variâncias são iguais
em Assume equal variances. Clique em Options... e indique em Alternative a
opção Greater than . Clique em OK e novamente em OK. Observe o
relatório que aparece na área de trabalho, similar ao transcrito abaixo:
Two-Sample T-Test and CI: F_anticolinester; M_anticolinester
Two-sample T for F_anticolinesterásico_inicial vs M_anticolinesterásico_inicial
F_antico
M_antico
N
171
57
Mean
242.5
236.8
StDev
37.0
40.0
SE Mean
2.8
5.3
Difference = mu F_anticolinesterásico_inicial - mu M_anticolinesterásico_inicial
Estimate for difference: 5.61
95% lower bound for difference: -3.93
T-Test of difference = 0 (vs >): T-Value = 0.97 P-Value = 0.166 DF = 226
Both use Pooled StDev = 37.8
e) O valor de P obtido (0.166) é maior que o nível de significância ( = 0.01),
levando-nos a concluir que a dose de anticolinesterásicos não é maior em
mulheres quando comparada com a dose usada em homens.
4) Temos 2 grupos para serem comparados: pacientes timectomizados e pacientes
tratados só clinicamente. O efeito que se pretende verificar é a melhora da
miastenia utilizando-se a escala de Osserman, que é uma variável qualitativa
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categórica ordinal. Portanto o teste a ser utilizado é não-paramétrico, no caso o
Teste de Mann-Whitney por se tratar de 2 grupos independentes
(timectomizados x tratamento clínico).
a) Antes de realizar o teste de Mann-Whitney, devemos preparar os dados de
modo apropriado, transformando a escala de Osserman de texto para
número (veja o item 2d).
b) Repare que há 2 anotações para a Escala de Osserman, a saber: em um
momento inicial e num momento final. Considerando que desejamos verificar
o efeito relativo da timectomia associada aos medicamentos, em
comparação com os medicamentos sem a cirurgia, é mais apropriado
calcular uma nova variável que expresse a diferença do Osserman inicial
para o Osserman final. Basta para isto, depois de codificar as variáveis
Osserman_Inicial e Osserman_Final de texto para número (exemplo Oss_Ini
e Oss_Fim), criar uma nova coluna, por exemplo Osserman_Diferença,
clicar em Calc, Calculator e realizar a operação Oss-Ini menos Oss_Fim .
c) Resta então separar os dois grupos (timectomia e clínico) em duas colunas
diferentes para poder realizar o teste de Mann-Whitney. O teste de hipóteses
é formulado da seguinte maneira:
H0: Oss_DIFtimectomia = Oss_DifClínico
HA: Oss_DIFtimectomia  Oss_DifClínico
d) Copie as duas colunas com os dados de Oss_DIF de pacientes submetidos
a timectomia ao lado dos pacientes sob tratamento clínico. Renomeie cada
coluna (por exemplo Oss_DIF_Timectomia e Oss_DIF_Clínico), clique em
Stat, Nonparametrics, Mann-Whitney e preencha os campos da janela que
se abre. Como nosso teste de hipótese é para verificar se a diferença
produzida na escala de Osserman é igual ou diferente entre pacientes
timectomizados e pacientes não operados, escolha em Alternative a opção
not equal .
e) Clique em OK e observe o relatório semelhante ao copiado a seguir:
Mann-Whitney Test and CI: Oss_DIF_Timectomia; Oss_DIF_Clínico
TmcDIF_O
N = 169
Median =
2.5000
ÑTmcDIF_
N = 59
Median =
1.0000
Point estimate for ETA1-ETA2 is
1.0000
90.0 Percent CI for ETA1-ETA2 is (1.0001;1.5001)
W = 22258.5
Test of ETA1 = ETA2 vs ETA1 not = ETA2 is significant at
The test is significant at 0.0000 (adjusted for ties)
f)
0.0000
O valor de P obtido ( < 0.0001 ) é bastante menor que o valor do critério
estabelecido para significância ( = 0.01). Portanto rejeitamos a hipótese
nula e podemos concluir que a timectomia produz uma mudança na escala
de Osserman em pacientes com miastenia que é diferente do tratamento
com medicamentos apenas.
g) Se quisermos saber se a timectomia produz uma diferença maior na escala
de Osserman, temos um outro teste de hipótese:
H0: Oss_DIFtimectomia  Oss_DifClínico
HA: Oss_DIFtimectomia  Oss_DifClínico
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h) Rodando o teste de Mann-Whitney com a opção Greater than em
Alternative, temos o seguinte relatório:
Mann-Whitney Test and CI: Oss_DIF_Timectomia; Oss_DIF_Clínico
TmcDIF_O
N = 169
Median =
2.5000
ÑTmcDIF_
N = 59
Median =
1.0000
Point estimate for ETA1-ETA2 is
1.0000
90.0 Percent CI for ETA1-ETA2 is (1.0001;1.5001)
W = 22258.5
Test of ETA1 = ETA2 vs ETA1 > ETA2 is significant at
The test is significant at 0.0000 (adjusted for ties)
i)
0.0000
O valor de P é menor que o de , e portanto podemos dizer que a
timectomia associada às drogas tem um efeito maior na redução dos
sintomas da miastenia quando comparada ao tratamento medicamentoso
isolado.
5) A dose de corticóide é uma variável quantitativa contínua, portando aplica-se o
mesmo raciocínio da solução apresentada no item 3 (ver acima).
a) Depois de criar as colunas de dose de corticóide depois da timectomia e
para o grupo de tratamento clínico, e antes de realizar o teste t para duas
amostras independentes, devemos determinar se a variância da dose de
corticóide é igual ou diferente no grupo de timectomizados e de pacientes
tratados clinicamente apenas. Para tanto, aplicaremos o teste F, clicando em
STAT, Basic Statistics, 2 variances, preenchendo os campos da janela que
se abre. Clique em OK e procure no relatório que é produzido o teste F,
como o que segue abaixo:
F-Test (normal distribution)
Test Statistic: 1.051
P-Value
: 0.847
b) Repare que o valor de P obtido (= 0.847) é maior que o nível de significância
determinado ( = 0.01). Portanto, aceitamos a hipótese nula e concluimos
que as variâncias são estatisticamente iguais. Esta conclusão será utilizada
no teste t, mostrado a seguir.
c) Neste caso, a formulação do teste de hipóteses é a seguinte:
H0: Dosetimectomia  DoseClínico
HA: Dosetimectomia  DoseClínico
d) Para realizar o teste t para duas amostras independentes, clique em STAT,
Basic Statistics, 2-sample t... e indique em Samples in different columns os
nomes das variáveis a serem testadas. Indique que as variâncias são iguais
em Assume equal variances. Clique em Options... e indique em Alternative a
opção Less than . Clique em OK e novamente em OK. Observe o relatório
que aparece na área de trabalho, similar ao transcrito abaixo:
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Two-Sample T-Test and CI: Timect_corticóide_final; Clínico_corticóide_final
Two-sample T for Timect_corticóide_final vs Clínico_corticóide_final
Timect_c
Clínico_
N
169
59
Mean
2.56
3.86
StDev
7.56
7.37
SE Mean
0.58
0.96
Difference = mu Timect_corticóide_final - mu Clínico_corticóide_final
Estimate for difference: -1.30
95% upper bound for difference: 0.58
T-Test of difference = 0 (vs <): T-Value = -1.14 P-Value = 0.127 DF = 226
Both use Pooled StDev = 7.51
f)
O valor de P obtido (0.127) é maior que o nível de significância ( = 0.01),
levando-nos a concluir que a dose de corticóide não é menor em
timectomizados quando comparada com a dose usada em pacientes sob
terapêutica clínica.
6) Como visto anteriormente, a dose de anticolinesterásico é uma variável
quantitativa contínua, portanto podemos considerar a distribuição das médias
como sendo gaussiana (normal). Observe que se deseja comparar a dose média
de 4 grupos etários distintos ao mesmo tempo. Em outras palavras, pretende-se
determinar se há diferença na dose de anticolinesterásico necessária para
controlar a miastenia para diferentes grupos de idade (mais de 2 grupos,
simultaneamente). Temos então um caso para ser resolvido por ANOVA (Análise
de Variância). Note que o nível de significância não foi pré-definido no
enunciado. Portanto, cabe a você escolher o critério a ser usado. Para este
exercício, sugere-se  de 5%.
a) Para realizar a ANOVA (análise de variância), devemos antes constituir uma
nova variável que identifique os 4 grupos etários. Assim, ative a planilha
miastenia.xls e numa coluna vazia coloque o título Grupo_Etário.
b) Em seguida, clique em Manip, Code, Numeric to Numeric e preencha os
campos na janela que se abre da seguinte maneira: no campo Code data
from column: indique a variável idade_diagnóstico, que vai ser recodificada
no campo Into column: Grupo_Etário. Finalmente, nos campos Original
values: coloque as faixas etárias de 6:21 e em New: o novo valor 1. E assim
por diante, para idades de 22:29 atribua o novo valor 2, para 30:39 o valor 3,
para 40:100 o valor 4. Clique em OK e observe a coluna criada.
c) Agora para realizar a análise de variância, clique em Stat, ANOVA, Oneway... e preencha os campos na janela aberta da seguinte forma: no campo
Response: coloque a variável de estudo anticolinesterásico_inicial e no
campo Factor: indique a nova variável Grupo_Etário. Clique OK e observe o
relatório gerado pelo MINITAB como segue abaixo:
One-way ANOVA: anticolinesterásico_inicial versus Grupo_Etário
Analysis of Variance for anticoli
Source
DF
SS
MS
Grupo_Et
3
6330
2110
Error
224
317417
1417
Total
227
323747
F
1.49
P
0.218
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Level
1
2
3
4
N
81
53
50
44
Pooled StDev =
Mean
237.04
250.19
237.60
241.36
37.64
StDev
37.83
40.31
34.20
37.70
9
Individual 95% CIs For Mean
Based on Pooled StDev
---+---------+---------+---------+--(-------*-------)
(---------*---------)
(----------*---------)
(----------*-----------)
---+---------+---------+---------+--230
240
250
260
d) Repare que o valor de P obtido (= 0.218) é maior que o nível de significância
escolhido ( = 0.05). Portanto, aceitamos H0 e concluimos que a dose de
anticolinesterásico no início do tratamento é semelhante para os 4 diferentes
grupos etários.
7. Aproveite a planilha fornecida e construa novos testes de hipótese com as
variáveis disponíveis. Faça perguntas aos dados coletados e tente respondê-las
com os métodos até aqui apresentados.