5º perfil farmacocinetico-farmacodinâmico de um novo - IPD

PERFIL FARMACOCINÉTICO-FARMACODINÂMICO DE UM NOVO
CANDIDATO A FÁRMACO PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA FALCIFORME
Cenário
• A anemia falciforme é um distúrbio monogênico, cujas complicações resultam em um
quadro debilitante, doloroso e fatal para os portadores.
•A hidroxiureia é o único fármaco aprovado pelo FDA como um agente modificador da
doença, estando disponível no Brasil pelo SUS.
• Estima-se que cerca de 25% dos pacientes não respondem ao tratamento com
hidroxiureia e, em muitos casos, o efeito benéfico do tratamento em longo prazo é
reduzido.
• Portanto, é útil que sejam propostos novas alternativas terapêuticas capazes de atender
aqueles que não respondem ao tratamento atualmente disponível ou com menos efeitos
tóxicos naqueles que respondem apenas com altas doses de hidroxiureia.
•Estudos mostraram que o aumento de óxido nítrico com redução da resposta
inflamatória, caracterizada por níveis elevados de TNF-α, é uma estratégia viável para
novos tratamentos da doença falciforme.
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Figura 1. LAPDESF-SCD3
Mutagenicidade reduzida.
Genotoxicidade reduzida.
Capaz de atuar como doador de óxido nítrico
Atividade anti-inflamatória
Atividade antinociceptiva
Inibição de TNF-α
• O LAPDESF-SCD03 é uma nova molécula candidata a fármaco que foi planejada para o
tratamento dessa doença e demonstrou resultados promissores.
• Essa nova molécula se mostrou capaz de remediar os níveis elevados de TNF-α e reduzir
os níveis de NO, ambos em estudos in vitro.
Objetivo
Avaliar a farmacocinética e a farmacodinâmica do LAPDESF-SCD3 em modelo animal junto a
administração de lipopolissacarídeo (LPS) para observar a capacidade da nova molécula de inibir a
produção de TNF-α.
Métodos
Modelo animal: ratos Wistar pesando entre 200 e 250 g.
Amostras biológicas: plasma.
Quantificação: UHPLC para o fármaco e ELISA para o TNF-α.
Cálculos farmacocinéticos e farmacodinâmicos: Phoenix WinNonlin 6.3
Farmacocinética: Dois grupos, IV e oral. Concentrações plasmáticas foram usadas para
construção da curva de concentração plasmática pelo tempo e para obtenção dos parâmetros
farmacocinéticos
Farmacodinâmica: Três grupos (Figura 2). Concentrações de TNF-α estimuladas pela
administração de LPS na presença do novo candidato a fármaco (grupo tratado) ou de veículo
(grupo controle) foram plotadas em função do tempo.
Controle
Controle
Tratado
Tratado
Teste t unilateral α=0,05
LPS
Veículo
LAPDESF-SCD03
Inibição total
Figura 3. Três partes da análise farmacodinâmica
Análise farmacocinética-farmacodinâmica: realizada usando os parâmetros farmacocinéticos e
as curvas de inibição.
Figura 2. Protocolo experimental para o estudo de relação farmacocinética-farmacodinâmica
Resultados
kel (min-¹)
0.148
0.039
t1/2 (min)
4.71
31.49
105.35
Razão ASC
0.76
F0-∞ (%)
5.65
Vdz (mL/kg)
40
1000
20
50
100
150
1500
60
1000
40
500
20
0
50
135932.19
6.79
Tabela 1 - Parâmetros farmacocinéticos
(média, n=5 por grupo).
tratado
Inibição
6000
60
4000
40
2000
20
0
Grupos. IV: dose de 5,2 mg/kg. Oral: dose de 300 mg/kg
Parâmetros. kel: constante de eliminação, t1/2: meia-vida de
eliminação, ka: constante de absorção, t1/2 a: meia-vida de
absorção, MRT: tempo de residência médio. Cmax:
concentração plasmática máxima, tmax: tempo de
ocorrência da Cmax, Vd: volume de distribuição, Cl:
clearance ASC: área sob a curva. F: biodisponibildiade
80
0
50
100
150
0
200
Observado
Pevisto
• A: Sem diferença estatística entre as exposições
(teste t p>0,05). Inibição de 39 %.
100
8000
0
200
150
a
C: PK/PD oral LPS
controle Pós
1163.4
100
• B: Exposição a TNF-α estatisticamente menor no
grupo tratado (teste t p<0,05). Inibição de 70 %.
• C: Exposição a TNF-α estatisticamente menor no
grupo tratado (teste t p<0,05). Inibição de 62 %.
time (min)
Figura 4. Perfil das concentrações de TNF-α dos grupos controle (vermelho) e tratado (azul), e
Tempo (min)
da inibição percentual (verde) dos três grupos (figura 2).
Conclusão
• A meia-vida de eliminação no grupo oral foi mais que seis vezes àquela observada no grupo IV.
• Foi observada redução dos níveis de TNF-α tanto pela via intravenosa, quanto pela via oral.
• O novo candidato mostrou atividade, além de ter sua farmacocinética determinada pela primeira vez.
• Apesar da baixa biodisponibilidade, há efeito farmacológico relacionado as concentrações da substância.
Correlação de 0,309
EC50 = 62,9 ng/mL
Tempo (min)
time (min)
time (min)
10000
80
Inibição (%)
tratado
inibição
2000
0
0
200
Redução de TNF- (%)
MRT (min)
60
0
4360.82
Vdz/F (mL/kg)
2000
0
172.51
Cl/F (mL/min.kg)
80
Inibição (%)
32.30
tratado
Inibição
controle Pré
B: PK/PD IV LPS
Inibição (%)
31.61
controlePós
A: PK/PD IV LPS
100
Observado
Pevisto
b
Inibição (%)
t1/2 a (min)
2500
Concentração de tnf- (pg/mL)
0.081
100
Inibição de TNF- (%)
ka (min-¹)
3000
Inibição de TNF- (%)
45.31
Cl (mL/min.kg)
b
4747.53 1091.50
tmax (min)
ASC 0-∞ (µg/mL.min)
Observado
Pevisto
Oral
Concentração de tnf- (pg/mL)
Cmax (ng/mL)
IV
Concentração de tnf-  (pg/mL)
Parâmetros
a
Correlação de 0,995
EC50 = 14,7 ng/mL
Tempo (min)
Figura 5. Relação farmacocinéticafarmacodinâmica nos grupos (a)PK/PD Oral LPS
Pós e (b) PK/PD IV LPS Pré.
Agradecimentos