FM86. Síntese e avaliação farmacológica de novos

FM86. Síntese e avaliação farmacológica de novos compostos úteis para o tratamento das
complicações da anemia falciforme
Melo TRF, Barbieri KP, Chelucci RC, Pires MEL, Lanaro C, Chung MC, Santos JL
Introdução: A Anemia Falciforme é uma doença hematológica genética na qual ocorre mutação no
gene da β-hemoglobina. Essa mutação promove polimerização das moléculas de hemoglobina,
promovendo alterações (afoiçamento) da estrutura física dos eritrócitos e aumento da adesão das
células sanguíneas no vaso contribuindo para o aumento do processo vaso-oclusivo, principal
característica da doença. A doença promove um processo inflamatório crônico e há aumento de
diversas citocinas pró-inflamatórias, a exemplo do TNF-α, sendo este, portanto um importante alvo
para intervenção terapêutica. A hidroxiuréia (HU) é o único fármaco disponível para o tratamento e
seus efeitos benéficos estão associados à capacidade de biotransformação da mesma em óxido nítrico
(NO). Entretando, a mielotoxicidade e demais efeitos deletérios da HU, torna importante a introdução
de novos fármacos que agreguem os efeitos benéficos da mesma sem sua potencial toxicidade. O NO
desempenha efeitos benéficos tais como: vasodilatação, inibição da agregação plaquetária e produção
de hemoglobina fetal (HbF), esta última tem função de diminuir a polimerização da hemoglobina.
Nesse contexto, foram sintetizados dois compostos híbridos inéditos 4-(4-((2-(4-(1,3-dioxoisoindolin2-il)benzoil)hidrazono)metil)fenoxi)-3-(fenilsulfonil)-1,2,5-oxadiazol-2-óxido (I) e 4-(3-((2-(4-(1,3dioxoisoindolin-2-il)benzoil)hidrazono)metil)fenoxi)-3-(fenilsulfonil)-1,2,5-oxadiazol-2-óxido(II)
contendo a subunidade ftalimídica (inibidora de TNF-α) e o núcleo furoxânico (doador de NO)
espaçados pela subunidade N-acilidrazona. Objetivo: Síntese e avaliação farmacológica de dois
candidatos a fármacos inéditos para tratamento das complicações da anemia falciforme. Metodologia:
A síntese dos compostos foi realizada em duas etapas principais. Primeiramente a N-acilidrazona foi
formada pela reação entre as hidrazidas e o derivado furoxânico contendo a subunidade aldeídica.
Posteriormente os intermediários formados foram reagidos com o anidrido ftálico para a obtenção dos
compostos finais. Foram realizados os ensaio de doação de NO in vitro, ensaio de agregação
plaquetária induzida por adenosina difosfato (ADP), avaliação da atividade analgésica, avaliação da
viabilidade celular, doseamento de TNF-α e expressão gênica de gama globina. Resultados e
discussão: Duas substâncias inéditas (I-II) foram sintetizadas com rendimento entre (30-25%). Ambos
compostos apresentaram-se como doadores de NO, inibidores de TNF-α, além de inibirem
significativamente a agregação plaquetária. Ademais, a subunidade N-acilidrazona contribuiu para a
atividade inibidora de TNF-α e de agregação plaquetária. Além disso, o composto I após 72h foi capaz
de aumentar a expressão gênica de gama globina aproximadamente duas vezes mais que o controle, na
concentração de 5μM. Assim, estes compostos são promissores candidatos a fármacos para o
tratamento das complicações da anemia falciforme.
Palavras-chave: anemia falciforme, doadores de NO, inibidores de TNF-α.
Apoio financeiro: FAPESP.