Hepatites Virais: passado, presente e futuro
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Vigani AG et al • Hepatites virais: passado, presente e futuro ARTIGO DE REVISÃO / ARTÍCULO DE REVISIÓN Hepatites Virais: passado, presente e futuro Viral Hepatitis: past, present and future Aline Gonzalez Vigani Médica infectologista do Grupo de Estudos das Hepatites Virais da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Doutorado em Clínica Médica pela Unicamp Disciplina de Infectologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp, Campinas, SP, Brasil. Rev Panam Infectol 2014;16(1):46-56 Os autores declaram não haver conflito de interesses. Recebido em 20/1/2012 Aprovado em 3/7/2012 RESUMO A disseminação das hepatites virais é consequência de amplas e marcantes mudanças que ocorreram nas últimas três décadas do século XX, especialmente na sociedade ocidental. A emergência das hepatites virais resultou em significativa redução da qualidade de vida e sobrevida entre aqueles que contraíram a infecção. O impacto das hepatites virais varia de acordo com os diferentes níveis de desenvolvimento socioeconômico das populações e de fatores emergentes na sua transmissão. Por fim, importantes avanços científicos e sociais foram otbtidos, mas ainda insuficientes para o controle dessas infecções. A epidemiologia das hepatites virais no Século XXI reflete tanto o impacto positivo de medidas de prevenção como o impacto negativo de padrões de transmissão históricos e emergentes. As hepatites virais são doenças de dois mundos: um, no qual as novas infecções restringem-se a padrões emergentes de transmissão e o tratamento é acessível; outro, no qual tanto padrões históricos como emergentes de transmissão possibilitam novas infecções e o tratamento é pouco acessível. Palavras chaves: Hepatite; Epidemiologia; Transmissão ABSTRACT The spread of viral hepatitis is the result of extensive and remarkable social changes that occurred in the last three decades of the twentieth century, especially in Western society. The emergence of viral hepatitis resulted in a significant reduction in quality of life and survival among those who contracted the infection. The impact of viral hepatitis varies with the different levels of socioeconomic development of populations and emerging factors in its transmission. Finally, important scientific and social advances have been achieved, but still insufficient to control these infections. The epidemiology of viral hepatitis in the XXI century reflects both the positive impact of preventive measures and the negative impact of historical and transmission emerging patterns. Viral hepatitis is a disease of two worlds, one where new infections are restricted to emerging patterns of transmission and treatment is available, another where both historical patterns and emerging new infections allow transmission and access to treatment is restricted. Keywords: Hepatitis Virus; Epidemiology; Transmission 46 Rev Panam Infectol 2014;16(1):46-56 INTRODUÇÃO Durante o século XX ocorreram importantes avanços nas condições de higiene, alimentação e desenvolvimento de uma infinidade de vacinas e antibióticos, criando a perspectiva de controle da maioria das infecções. No entanto, infecções emergentes não corroboraram essas projeções otimistas. Mudanças sociais e tecnológicas determinaram condições para a disseminação de inúmeros agentes infecciosos e, paralelamente, imprescindíveis avanços científicos foram necessários para a identificação e controle, ao menos parcial, desses agentes infecciosos. A disseminação das hepatites virais é consequência de amplas e marcantes mudanças que ocorreram nas últimas três décadas do século XX, especialmente na sociedade ocidental. A emergência das hepatites virais resultou em significativa redução da qualidade de vida e sobrevida entre aqueles que contraíram a infecção. O impacto das hepatites virais varia de acordo com os diferentes níveis de desenvolvimento socioeconômico das populações e de fatores emergentes na sua transmissão. Por fim, importantes avanços científicos e sociais foram obtidos, mas ainda insuficientes para o controle dessas infecções. A era moderna das hepatites virais inicia-se em 1965, com a descoberta do “antígeno Austrália” por Blumberg e colaboradores, e pela subsequente associação desse antígeno com o vírus da hepatite B (VHB). A identificação do vírus da hepatite A (VHA) ocorreu quase oito anos depois, através da demonstração de partículas do VHA em material fecal humano. No final dos anos 1970, o vírus da hepatite delta (VHD) foi identificado. Quando por volta de 1970, foram desenvolvidas sorologias para diagnóstico das infecções pelos VHA e VHB, ficou evidente que a maioria dos casos de hepatite pós-transfusionais não tinham como causa nenhum desses vírus, essas hepatites passaram a ser chamadas de hepatite não-A não-B (HNANB)(1). O agente etiológico da maioria das HNANB, o vírus da hepatite C (VHC), somente seria identificado em 1989 por Michael Houghton e colaboradores. A clonagem molecular do vírus da hepatite E, em 1990, representou a identificação do último dos cinco vírus relacionados a hepatites virais. Ao lado de cada uma dessas descobertas, vieram novos testes sorológicos e novos estudos e descobertas que redefiniram a epidemiologia, o diagnóstico e o tratamento das hepatites virais. HEPATITES B E C NO CONTEXTO DAS MUDANÇAS SOCIAIS E TECNOLÓGICAS A década de 1970 foi o período em que ocorreu grande afluxo de pessoas da zona rural para as metrópoles, seguido pela liberação sexual e o início de novos movimentos comportamentais e culturais; todas essas mudanças se inter-relacionaram. Por um lado, o anonimato das metrópoles permitia maior liberdade sexual e, por outro, as relações sexuais pareciam mais seguras, com menor risco de gravidez indesejada, pela disponibilidade da pílula anticoncepcional. Drogas como cocaína e heroína, facilmente adquiridas nas metrópoles, começaram a ser utilizadas como modismo entre as classes mais abastadas. Em seguida, o uso de cocaína e heroína estendeu-se aos jovens de diversas classes sociais e, finalmente, chegou aos bairros pobres, onde o consumo e o tráfico de drogas ilícitas eram feitos quase que livremente, parte por causa da limitada cobertura policial. Muitos dependentes químicos viviam em condições de vida miseráveis, compartilhando equipamentos para injetar a droga e, ao compartilhá-los, compartilhavam também sangue. Além disso, muitas vezes recorriam à prostituição e à venda do próprio sangue para hospitais, com o objetivo de obter dinheiro para a compra de droga. Até o fim da década de 1970, a comercialização do próprio sangue era considerada uma prática legal; somente nos anos 1980 foi declarada ilegal na maioria dos países industrializados, mas em muitos países em desenvolvimento essa prática continuaria até o início da década de 1990. Paralelamente, o turismo em massa surge na década de 1970, o que facilitaria a transmissão de agentes infecciosos entre comunidades distantes. Entre 1950 e 1970, o número de norte-americanos que viajaram para a América Central cresceu de 300 mil para sete milhões por ano. Espanha e Itália, praticamente sem turismo até a década de 1950, passaram a receber mais de 40 milhões de turistas por ano, ao final da década de 1980. O cenário estava pronto para a emergência de germes com transmissão sexual e parenteral e foi o que ocorreu. Por um lado, a liberação sexual exerceu um papel fundamental na transmissão do VHB, vírus esse de transmissão predominantemente sexual. No entanto, em relação ao VHC, o impacto foi menor, uma vez que a sua transmissão por via sexual não é frequente e varia de acordo com a presença de outros fatores de risco. Por outro lado, transfusões de sangue contribuíram de forma determinante para a transmissão do VHC. Testes de triagem para detecção do VHC em doadores de sangue só estariam disponíveis em 1991, já testagem para infecção pelo VHB era disponível desde a década de 1970. O uso de drogas injetáveis contribuiu para a transmissão e disseminação de ambas infecções. 47 Vigani AG et al • Hepatites virais: passado, presente e futuro HEPATITE B No início da década de 1980, a incidência de hepatite B aguda aumentou progressivamente (Figura 1). Infecção pelo VHB disseminou-se entre usuários de droga injetável e entre aqueles sexualmente ativos. Em 1992, o VHB foi o responsável por 30% de todas as doenças sexualmente transmissíveis (DSTs) nos EUA(2). A incidência de novas infecções pelo VHB começa a declinar na metade nos anos 80, como resultado de práticas sexuais mais seguras, uso de drogas ilícitas com equipamento individual e uso de medicação parenteral com equipamento estéril (Figura 1). Práticas estas motivadas mais pela epidemia do HIV do que pelo VHB. No fim dos anos 1980, iniciou-se nos EUA a triagem de gestantes para infecção pelo VHB, e no início dos anos 1990, desenvolveu-se uma estratégia para redução da transmissão do VHB através da introdução de vacina, inicialmente contemplando somente crianças e depois estendendo-se a adolescentes (Figura 1). A vacina para hepatite B foi licenciada em 1982, nos EUA, primeiramente derivada de plasma e depois como vacina recombinante, segura e eficaz. O impacto da vacinação, ao lado de outras estratégias de prevenção, evidencia-se por um decréscimo da incidência de hepatite B aguda nos EUA, entre crianças e adolescentes, de 67% na última década do século XX(3). Atualmente, de um modo geral no mundo e especialmente nos países endêmicos, observa-se a mesma tendência de decréscimo da incidência de hepatite B entre crianças e adolescentes, assim como das complicações associadas a essa infecção, em decorrência das altas taxas de vacinação observada nessa população(4). Em Taiwan, após a introdução da vacinação de rotina em crianças em 1984, houve um decréscimo de 75% na incidência de carcinoma hepatocelular (CHC) entre crianças(5). No entanto, o decréscimo da incidência de hepatite B tem sido mais lento entre adultos, inclusive com tendência de aumento entre homens acima de 19 anos e mulheres acima de 40 anos, evidenciando oportunidades perdidas de vacinação entre adultos sexualmente ativos. Nos dias atuais, os principais fatores de risco associados com infecção pelo VHB são histórico de DSTs, uso de droga injetável, múltiplos parceiros e homens que fazem sexo com homens (HSH). A despeito da disponibilidade da vacina há três décadas, novas infecções pelo VHB continuam a ocorrer. Entre 350 e 400 milhões de pessoas, no mundo, estão cronicamente infectadas pelo VHB e entre 25% a 40% morrerão de complicações associadas à cirrose ou CHC(6). No ano de 2000, estima-se que tenham ocorrido globalmente 620.000 48 óbitos relacionados à infecção pelo VHB, 94% destes em decorrência de infecção crônica e 6% em decorrência de hepatite B aguda (Tabela 1)(7). Avaliando a coorte de nascidos no ano de 2000, sem vacinação, estima-se que ocorrerão mais de 64 milhões de infecções pelo VHB, quase 10 milhões com evolução para infecção crônica e 1,5 milhões de óbitos associados a complicações da hepatite B(7). No total, 1,1% da coorte global de nascidos em 2000 morrerão de forma prematura em decorrência de infecção pelo VHB. Sem vacina para hepatite B, 21%, 31% e 48% de todos os óbitos relacionados à hepatite B serão resultados, respectivamente de transmissão perinatal, na primeira infância e na idade adulta. Nesse cenário, além da vacina para prevenção de novas infecções, o tratamento medicamentoso é fundamental para o controle da progressão da doença hepática e do desenvolvimento de complicações como CHC, insuficiência hepática e hipertensão portal. Nas últimas duas décadas, dois grupos de antivirais foram desenvolvidos para o tratamento da hepatite B (Figura 2). O grupo baseado em interferon-alfa (IFN), que inclui IFN convencional e IFN peguilado e o grupo dos análogos nucleos(t) ídeos que inclui lamivudina, adefovir, telbivudina e tenofovir. Terapias baseadas em IFN possuem um efeito predominantemente imunomodulatório e efeito antiviral limitado. A utilização dos análogos nucleos(t)ídeos na terapia antiviral significou a expansão das opções terapêuticas e o início de uma era medicamentosa com ação predominante antiviral através da inibição da polimerase. O tratamento medicamentoso da hepatite B resultou, por um lado, na redução da morbidade e mortalidade entre pacientes com infecção pelo VHB e, por outro, no surgimento de resistência viral associada aos análogos nucleos(t)ídeos. O uso prolongado dos análogos lamivudina e adefovir, utilizados em larga escala até 2005, associa-se com altas taxas de resistência, respectivamente 70% e 30%(8). A resistência antiviral gerou preocupações como o desenvolvimento de VHB multidroga resistente e a menor eficácia da droga na vigência de resistência. Com o desenvolvimento de drogas com alta barreira genética, entecavir e tenofovir, essas preocupações diminuíram. Em relação ao entecavir, a taxa de resistência é aproximadamente 1% após cinco anos de uso e até o momento não se identificou resistência ao tenofovir(8). Através da análise de uma coorte espanhola, estimou-se redução da taxa de mortalidade de 19% entre indivíduos tratados com lamivudina quando comparados com pacientes sem tratamento(9). Na mesma coorte espanhola, Rev Panam Infectol 2014;16(1):46-56 Práticas sexuais e parenterais mais seguras 80 70 Imunização infantil Casos/100.000 60 50 40 Vacina licenciada 30 Imunização de adolescentes Triagem HBsAg em gestantes 20 10 0 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 Ano Figura 1. Incidência de hepatite B aguda nos Estados Unidos, 1978-1995 Antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) Fonte: adaptado de http://www.cdc.gov\ncidod\diseases\hepatitis\b\.(2006) Tabela 1. Estimativas global e regional da carga de doença da hepatite B sem vacinação Carga de doença atual (2000) Carga de doença em coorte de nascidos em 2000 Região Óbitos (n) Total de infecções (n) Infecção crônica (n) Óbitos (n) Aumento óbitos futuros (%) África 69.000 18.541.000 2.915.000 276.000 301 América 12.000 1.350.000 174.000 28.000 140 Mediterrâneo oriental 21.000 5.283.000 663.000 96.000 365 Europa 51.000 2.893.000 365.000 56.000 10 Sudeste Asiático 143.000 17.410.000 2.386.000 368.000 158 Pacífico Ocidental 325.000 18.289.000 3.230.000 581.000 79 Global 620.000 64.766.000 9.733.000 1.405.000 127 Fonte: Adaptado de Goldstein AT et al., 2005 [2] 1990 Interferon convencional 1998 Lamivudina 2002 Adefovir 2005 Entecavir e interferon peguilado 2006 Telbivudina 2008 Tenofovir Figura 2. Drogas disponíveis para o tratamento da hepatite B crônica, ano em que foi disponibilizada 49 Vigani AG et al • Hepatites virais: passado, presente e futuro Figura 3. Prevalência da infecção pelo vírus da hepatite B no mundo e imigração para os EUA, 2006 Fonte: adaptado de htt:\\www.who.int\mediacentre\factsheets\fs204\en\ a redução da taxa de mortalidade foi de 27% entre indivíduos tratados com droga com alta barreira genética. Embora atualmente estejam disponíveis drogas potentes e com baixa taxa de resistência, estima-se que menos de 15% dos indivíduos com hepatite B crônica e indicação de tratamento tenham acesso às medicações(10). Em relação à prevalência da infecção pelo VHB no mundo, as maiores taxas estão em regiões com menor desenvolvimento sócioeconômico, reflexo de políticas de prevenção mais tardias ou deficientes e, também, pela epidemiologia da infecção nessas regiões (Figura 3). Em áreas onde a infecção pelo VHB é endêmica, como Ásia e África sub-saariana, os indivíduos são geralmente expostos ao vírus no período perinatal ou na infância. Em indivíduos que se infectam nessas fases da vida, a taxa de evolução para cronicidade é alta, entre 50 e 90%, respectivamente. Essa taxa de evolução para cronicidade é elevada, o que perpetua a infecção crônica pelo VHB na população. Em áreas de baixa endemicidade do VHB, como América do Norte, as pessoas são normalmente expostas ao vírus na idade adulta por meio de contato sexual ou exposição percutânea e, nessa faixa etária, a evolução para cronicidade é aproximadamente 5%. A relação entre menor desenvolvimento sócioeconômico e infecção pelo VHB reflete-se também através da imigração entre as regiões do mundo. Como exemplo, a imigração exerce um importante papel na demografia da hepatite B crônica nos EUA. Embora a hepatite B não tenha alta prevalência nos EUA, indivíduos provenientes de regiões de 50 alta prevalência têm imigrado para os EUA, particularmente nos últimos 10-15 anos, resultando numa população de indivíduos infectados pelo VHB nos EUA a partir de várias origens e com diferentes perfis evolutivos (Figura 3). O cenário atual da infecção pelo VHB caracteriza-se pela disponibilidade de drogas potentes com alta barreira genética para o seu tratamento e pela redução da incidência em crianças e adolescentes, em virtude de políticas amplas de vacinação dessa população. Por outro lado, poucos têm acesso ao tratamento medicamentoso; imigrantes de regiões de alta prevalência para regiões de baixa prevalência representam fonte de infecção e, por fim, a incidência entre adultos sexualmente ativos tem caído lentamente, inclusive aumentado entre alguns grupos específicos. HEPATITE D Estima-se que entre 15 a 20 milhões de pessoas estejam cronicamente infectadas pelo VHD ([11). Alta prevalência ocorre na região do Mediterrâneo, Oriente Médio, África Central e norte da América do Sul. Em países da América do Norte e Europa, infecção pelo VHD é emergente entre usuários de droga ilícita injetável e entre imigrantes de áreas com alta endemicidade (12). Infecção pelo VHD pode ocorrer simultaneamente à infecção pelo VHB ou como super infecção em indivíduos previamente infectados com o VHB, pois o VHD é incapaz de replicar na ausência do VHB. Portadores do VHB que desenvolvem infecção pelo VHD evoluem com progressão mais acelerada da Rev Panam Infectol 2014;16(1):46-56 doença, com aumento do risco de óbito por cirrose ou CHC(13). Existem poucas evidências sugerindo um papel emergente do VHD. Vacina disponível para hepatite B é eficaz também na proteção da infecção pelo VHD. víduos com hepatite C aguda não relatavam nenhum outro fator de risco exceto exposição sexual, provavelmente resultado de sexo desprotegido, múltiplos parceiros e infecção recente do parceiro. Quando o VHC foi reconhecido em 1989, a partir de sangue de chimpanzé infectado experimentalmente, representou um triunfo da biologia molecular; foi a primeira vez que um novo vírus foi identificado utilizando exclusivamente técnicas de biologia molecular. Nos vinte anos que seguiram a identificação do VHC, os avanços nas áreas de diagnóstico, prevenção e tratamento da hepatite C foram rápidos e intensos. Na área de diágnóstico, o desenvolvimento do teste diagnóstico ELISA de primeira geração, seguido por testes imunoenzimáticos mais sensíveis e, posteriormente, detecção de RNA do VHC permitiram a identificação do VHC como o agente etiológico de 70-90% dos casos de HNANB. Na área de prevenção, medidas de controle da infecção já estavam presentes antes da identificação do VHC, mas foram aprimoradas com a disponibilização de testes de triagem. Por exemplo, de 1985 a 1990, os casos de HNANB pós transfusão de sangue foram reduzidos em mais de 50% em virtude de políticas de triagem que excluíam doadores com infecção pelo HIV ou VHB(17). Em 1990, o risco de infecção pelo VHC através de transfusão de sangue era aproximadamente 0,02% por unidade transfundida(17). A partir de 1990, com a dis- HEPATITE C A incidência anual estimada de hepatite C aguda nos EUA manteve-se baixa (18 por 100.000) até 1965 e, a partir daí, aumentou de forma constante até 1980 e manteve-se elevada (130 por 100.000) durante toda a década de 1980. Estima-se que tenham ocorrido em média 240.000 novas infecções por ano entre 1980 e 1990(14). Esse aumento da incidência de infecção pelo VHC coincide com o período de aumento do uso de drogas ilícitas injetáveis e, também, da utilização de terapias injetáveis, incluindo transfusão de sangue e produtos derivados de sangue (Figura 4). No fim dos anos 1980, após dois a três anos de uso de droga injetável, a taxa de infecção pelo VHC entre usuários de droga injetável era de 80% e entre pacientes submetidos à cirurgia cardíaca que receberam transfusão de sangue, de 20%(15). A transmissão sexual do VHC também foi um fator associado com a disseminação do vírus na década de 1980. Embora relação sexual não seja eficiente para a transmissão do VHC, deteminadas situações, como relações com múltiplos parceiros e com parceiro com infecção adquirida nos últimos seis meses, aumentam o risco de transmissão(16). Nos anos 1980, 15 a 20% dos indiTransfusão nos últimos 6 meses Número de casos agudos por 100.000 100 90 8 80 70 6 60 50 4 40 30 2 20 Número referindo fator de risco 10 Incidência por 100.000 Uso de droga injetável nos últimos 6 meses 10 0 0 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 Ano Figura 4. Incidência de hepatite C aguda relativa ao número de casos reportados de transfusão de sangue ou uso de droga injetável, Estados Unidos, 1982-2006 Fonte: adaptado de Alter, MJ; 2011[22] 51 Vigani AG et al • Hepatites virais: passado, presente e futuro ponibilidade de testes de triagem específico para hepatite C em doadores de sangue, a incidência da hepatite C aguda pós transfusão de sangue declinou acentuadamente. Em 1998, o risco estimado de infecção pelo VHC reduziu-se a 0,5 por um milhão de unidades transfundidas. Em relação ao uso de drogas injetáveis, observa-se, também, um declínio de infecção aguda nessa população. Em parte, em virtude de práticas mais seguras no uso das drogas injetáveis, porém, mais provavelmente, como resultado da saturação da infecção pelo VHC nessa população, com 80 a 90% dos usuários de drogas injetáveis infectados após cinco anos de seu primeiro uso. No campo da terapêutica da hepatite C o avanço foi significativo nas últimas duas décadas (Figura 5). Inicialmente, utilizou-se IFN convencional durante seis meses para tratamento da hepatite C. No entanto, apenas 6% dos pacientes eram capazes de alcançar uma resposta virológica sustentada (RVS), definida por VHC RNA indetectável 24 semanas após o fim da terapia, significando eliminação do vírus. Com a disponibilidade de novas drogas, como ribavirina (RBV), IFN peguilado e inibidores de protease, como telaprevir e boceprevir, a taxa de RVR atingiu 70-75% em 2011. No momento, mais de 100 moléculas estão em estudo para a composição de novas drogas para o tratamento da hepatite C. No entanto, alguns desafios permanecem, o tratamento antiviral associa-se com intensos eventos adversos, custos elevados e para muitos pacientes, em estágio avançado da doença, terapia medicamentosa já não é mais uma opção viável. Por fim, estima-se que menos de 25% dos pacientes com diagnóstico de hepatite C recebam tratamento antiviral. Nesse cenário, o tratamento medicamentoso para infecção pelo VHC tem um impacto limitado sobre a carga da doença. Hepatite C é a principal causa de doença hepática no mundo e aproximadamente 3% da população mundial, o que representa 170 milhões de pessoas, estão cronicamente infectadas pelo VHC(18). Entre 20 a 30% dos indivíduos com hepatite C crônica já desenvolveram cirrose e a projeção para 2030 é que esse número se eleve para 45%. Entre aqueles com hepatite C e cirrose, o risco anual de CHC é entre 3 e 5%, isso significa que aproximadamente um terço dos pacientes com hepatite C desenvolverão CHC. A prevalência de hepatite C crônica varia de 0,1% a 5% entre os diferentes países(18). Países com as mais altas taxas de prevalência estão localizados na África e Ásia, com prevalência estimada entre 2,0 e 3,0%. Na China, cujos cidadãos representam um quinto da população mundial, estima-se prevalência de 3,2%. No Egito, com uma população estimada de Figura 5. Drogas disponíveis para tratamento da hepatite C crônica, ano em que a droga foi disponibilizada e taxa de resposta virológica sustentada (RVS) 100 PegIFN/RBV+IP (6-12m) 70-75 80 PegIFN/RBV (6-12m) 50-60 RVS (%) 60 40 20 0 IFN monoterapia (6m) 8-12 1991 IFN monoterapia (12-18m) 15-20 1995 IFN/RBV (6-12m) 38-43 1998 PegIFN monoterapia (6-12m) 25-30 Interferon (IFN), ribavirina (RBV), Interferon peguilado (PegIFN), inibidor de protease (IP) 52 2001 2011 Rev Panam Infectol 2014;16(1):46-56 73 milhões, a prevalência estimada é 22%. As áreas com menor prevalência, entre 0,6% a 2,0, incluem países da América do Norte, oeste e norte da Europa. As diferentes taxas de prevalência de infecção pelo VHC são reflexos tanto de diferentes estratégias de prevenção como de transmissões emergentes do VHC. Esforços para implementar medidas de prevenção estão em andamento e, se por um lado existem histórias de sucesso, por outro, enfrentam barreiras culturais e sociais. O tratamento antiviral pode tanto melhorar a sobrevida daqueles com infecção crônica, como reduzir o número de pessoas que podem servir como fonte de transmissão. No entanto, o custo do tratamento é um obstáculo ao seu uso mais difundido. No Egito, por exemplo, o custo de 48 semanas de IFN peguilado e RBV é aproximadamente 12.000 dólares americanos e a média anual de despesas, per capita, em saúde é aproximadamente 192 dólares. Nesse contexto, existem muitas pessoas com hepatite C em países com poucos recursos, o que inviabiliza o tramento e por consequência a redução da fonte de infecção. Nos países desenvolvidos, a transmissão do VHC por transfusão de sangue foi praticamente eliminada em decorrência da implementação de testes de rotina para triagem dos doadores de sangue. No entanto, em alguns países em desenvolvimento, transfusão de sangue continua a ser uma fonte de infecção. Isso porque alguns continuam a utilizar doadores comerciais para completar seus suprimentos de sangue, não consideram a segurança da transfusão de sangue uma prioridade e, por fim, pela falta de recursos para implementação e manutenção da infraestrutura necessária para suportar e manter bancos de sangue. Uma forma emergente de transmissão do VHC é através de procedimentos associados com cuidado da saúde. Estima-se que dois milhões de novas infecções pelo VHC são adquiridas anualmente através de transmissões iatrogênicas(19). Em países em desenvolvimento, o alto custo envolvido na aquisição de seringas e outros dispositivos descartáveis são um obstáculo e, por isso, o fornecimento desses materiais pode ser inadequado ou inexistente. A reutilização de seringas de vidro durante a campanha para tratamento de esquistossomose, no Egito, foi responsável pela transmissão do VHC, um dos maiores surtos de transmissão iatrogênica de um patógeno de transmissão sanguínea(20). Transmissão do VHC por procedimentos associados ao cuidado da saúde não se limita apenas a países com recursos limitados, pois nos últimos 15 anos, mais de 600 publicações relataram transmis- são hospitalar ou iatrogênica do VHC e a maioria ocorreu em regiões desenvolvidas, como Europa Ocidental, Norte da Europa, Estados Unidos, Austrália e Japão[21). Algumas transmissões relatadas envolviam surtos de transmissão de paciente para paciente pela não utilização de técnica asséptica durante a preparação ou aplicação de medicações e reutilização de seringa(22). Uso de drogas injetáveis é, atualmente, o principal modo de transmissão do VHC tanto nos países desenvolvidos como nos em desenvolvimento. Usuários de drogas injetáveis têm a maior prevalência global da infecção pelo VHC em comparação com qualquer outro grupo de risco. Até a primeira década do século XXI, estudos não demonstraram aumento no risco de infecção pelo VHC entre HSH quando comparado com heterosexuais(16). No entanto, recentemente reconheceu-se a transmissão do VHC entre HSH com infecção pelo HIV como um padrão emergente na epidemiologia da infecção pelo VHC(23). Esse padrão de transmissão associa-se com a presença de trauma na mucosa e presença de úlceras genitais como do uso de drogas associado a práticas sexuais de risco. HEPATITE A A transmissão do VHA ocorre através do contato pessoa-pessoa ou ingestão de água e alimentos contaminados e, por isso, a prevalência da hepatite A varia de acordo com fatores sócioeconômicos. Elevadas taxas de prevalência ocorrem em regiões com piores condições sociais. Por outro lado, a idade em que ocorre a infecção varia de acordo com a prevalência da infecção pelo VHA. Em áreas com alta prevalência, 30 a 40% das crianças adquirem infecção antes dos cinco anos de idade e quase todos os adultos jovens já tiveram infecção pelo VHA. No entanto, nas últimas décadas, a proporção de pessoas com infecção pelo VHA está declinando na maioria dos países. Em 1975, mais de um terço das crianças em Singapura tiveram infecção pelo VHA; em 1995, em pessoas com idade inferior a 20 anos quase não se evidenciou infecção pelo VHA(24). Esse declínio associa-se com a melhora das condições socioeconômicas, acesso à água potável, condições sanitárias e, em alguns casos, uso de vacina. Em áreas com baixa endemicidade, característica dos países desenvolvidos, poucas crianças se infectam com o VHA e, dessa forma, muitos adultos permanecem suscetíveis e ocorrem epidemias. Da mesma forma, com o declínio da prevalência entre crianças nas regiões em desenvolvimento, um número maior de adultos estão suscetíveis e o ris- 53 Vigani AG et al • Hepatites virais: passado, presente e futuro co de epidemias passa a ser maior também nessas regiões, o que pode levar a um aumento da letalidade pelo VHA. Em crianças, infecção pelo VHA é frequentemente assintomática, em adultos, os sintomas estão, na maior parte das vezes, presentes e a infecção é mais grave quando comparado com crianças. A taxa de letalidade na faixa etária entre 5 e 14 anos é 1,6 por 1.000 infecções; na faixa etária entre 30 e 49 anos, 3,8 e, por fim, na faixa etária superior a 49 anos é 17,5(25). Hepatite A é atualmente uma infecção emergente entre HSH, usuários de droga ilícita, viajantes e em adultos não imunizados por vacina ou infecção prévia. Estudos anteriores não demonstravam aumento da prevalência de infecção pelo VHA entre HSH, no entanto, estudos mais recentes encontraram alta incidência de hepatite A nessa população e também tem sido observada a ocorrência de surtos entre HSH(26). Outra população na qual tem ocorrido surtos são os usuários de drogas ilícitas e contatos destes. Em relação a viajantes, pessoas de regiões de baixa endemicidade viajando para regiões de alta endemicidade têm risco elevado de infecção pelo VHA. Nos EUA, aproximadamente 10% das infecções ocorrem entre viajantes com essa característica(27). Por fim, epidemias em adultos, antes restritas a regiões com baixa prevalência, passaram a ocorrer em países em desenvolvimento em decorrência da redução da incidência entre crianças. Vacina para hepatite A é altamente efetiva e segura. No entanto, devido ao seu custo relativamente alto, o seu uso é limitado na população geral e, por isso, não tem tido impacto significativo sobre as taxas de hepatite A na maioria dos países em desenvolvimento. HEPATITE E A epidemiologia da infecção pelo VHE caracteriza-se por dois diferentes padrões de acordo com a endemicidade da infecção. Em regiões endêmicas, o VHE é responsável por surtos de hepatite E, já em regiões não endêmicas por casos esporádicos. Hepatite E é endêmica em regiões com condições sanitárias inadequadas como parte da Ásia, África e Mediterrâneo, México e parte da América do Sul(28). Nessas regiões ocorrem surtos de hepatite E com relativa frequência e com intervalo de alguns anos, os quais, muitas vezes, são de grandes proporções e afetam desde centenas até milhares de pessoas e a maioria relaciona-se com o consumo de água potável contaminada por fezes. O intercurso desses surtos varia desde poucas semanas de duração até anos. Aqueles com duração prolongada caracterizam-se por contínua contaminação da água potável. Normalmente, a ocorrência de surtos segue-se a intensas chuvas e enchente, 54 o que propicia condições para a mistura de fezes humanas com fontes de água potável. A taxa de ataque varia de 1% a 15%, mas em mulheres grávidas essa taxa é maior, aproximadamente 20%. A taxa de hepatite fulminante também é maior em mulheres grávidas. Diferentemente de outras infecções de transmissão entérica, a transmissão pessoa-a-pessoa do VHE é incomum. Durante os surtos, a taxa de ataque secundária entre contatos domiciliares é baixa, 0,7% a 2,2%, quando comparado com 50%-75% entre contatos domiciliares de casos de hepatite A(29). A transmissão do VHE através da ingesta de alimentos contaminados também é incomum e poucos surtos relacionam-se com essa forma de transmissão. Em áreas endêmicas, o VHE circula mesmo na ausência de surtos, o que se evidencia pelo fato do VHE ocasionar uma grande proporção de casos esporádicos de hepatite em todas as faixas etárias. Em regiões não endêmicas, onde não há relato de surtos de hepatite E, o VHE é responsável por uma minoria de casos de hepatite viral aguda. Até poucos anos atrás, a maioria dos casos relacionavam-se quase que exclusivamente a viajantes provenientes de regiões endêmicas. No entanto, na última década, casos isolados de transmissão autóctone do VHE foram reportados nos EUA, Europa, Japão e Austrália. Suspeitou-se de uma disseminação zoonótica do VHE, quando sequências genômicas do VHE isolados de dois casos autóctones nos Estados Unidos demonstraram serem mais proximamente relacionadas com o VHE suíno do que com aqueles isolados em humanos. Essa suspeita foi reforçada pela transmissão experimental do VHE espécie cruzada, de isolados humanos para porcos e de porcos para primatas. A hipótese zoonótica para transmissão do VHE baseia-se na alta prevalência de anticorpos anti-VHE em diversas espécies animais, no isolamento de sequências genotípicas de porcos e homologia da sequência genotípica entre isolados do VHE em humanos e animais. Sempre se considerou a hepatite E uma doença autolimitada e sem evolução para cronicidade. No entanto, um grupo francês descreveu uma série de 14 casos de receptores de transplante de órgãos sólidos em uso de drogas imunossupressoras que evoluíram com elevação de transaminases e evidência de infecção pelo VHE(29). Dos 14, 8 evoluíram com viremia persistente, elevação de transaminases e biópsia hepática demonstrando hepatite portal com infiltrado linfocítico denso e fibrose. Virema crônica pelo VHE também foi reportada em pacientes recebendo quimioterapia contra câncer, com infecção pelo HIV e com neoplasias hematológicas. Rev Panam Infectol 2014;16(1):46-56 Tabela 2. Achado emergentes da epidemiologia das hepatites virais Hepatite Hepatite Viral crônica e Cirrose A Não CHC* Vacina efetiva Não Sim Diminuir devido melhor saneamento Diminuir devido à programas efetivos de imunização Aumentos recentes pelo uso de droga ilícita Diminuir B Sim Sim Sim C Sim Sim Não D Sim Sim Sim** E Não (Sim) Não Não Tendência da prevalência Desconhecido Carga de doença Aumento da incidência da doença entre adultos em alguns países em desenvolvimento onde infecção passou a ocorrer em idades mais avançadas Potencial para diminuir devido a vacinas eficazes e terapia antiviral Aumento futuro na incidência de CHC e cirrose Acometimento de imunossuprimidos, transmissão zoonótica, ocorrência de surtos * carcinoma hepatocelular ** Infecção pelo VHD é prevenida através de imunização para o VHB Conclusões As características mais importantes relacionadas à emergência dos cinco agentes etiológicos das hepatites virais encontram-se resumidos na Tabela 2. A epidemiologia das hepatites virais no século XXI reflete tanto o impacto positivo de medidas de prevenção como o impacto negativo de padrões de transmissão históricos e emergentes. As hepatites virais são doenças de dois mundos, um onde as novas infecções restringem-se a padrões emergentes de transmissão e o tratamento é acessível, outro, onde tanto padrões históricos como emergentes de transmissão possibilitam novas infecções e o tratamento é pouco acessível. REFERÊNCIAS 1. Pérez V. Viral hepatitis: historical perspectives from the 20th to the 21st century. Arch Med Res 2007;38:593-605. 2. Goldstein ST, Alter MJ, Williams IT, Moyer LA, Judson FN, Mottram K, et al. Incidence and risk factors for acute hepatitis B in the United States, 1982-1998: implications for vaccination programs. J Infect Dis 2002;185(6):713-9. 3. Centers for Disease Control. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004;52:1252-1254. 4. Romano’ L, Paladini S, Van Damme P, Zanetti AR. 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