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J. Bras. Nefrol. 1996; 18(4): 369-374
M. Moysés Neto et al - Terapêutica de micoses profundas e transplante renal
Terapêutica das micoses profundas em pacientes
transplantados renais
Miguel Moysés Neto, José Fer nando de Castro Figueiredo
Apresentamos as drogas e os esquemas de tratamento atualmente utilizados nos pacientes
transplantados renais com infecções fúngicas na Unidade de Transplante Renal do Hospital das
Clínicas de Ribeirão Preto e na Divisão de Moléstias Infecciosas e Tropicais da Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto-USP. Os esquemas apresentados foram feitos de acordo com
nossa experiência, e da literatura consultada. A anfotericina B continua sendo a droga de
primeira escolha nos casos de infecções fúngicas graves e de infecções fúngicas em pacientes
leucopênicos, uma vez que a resistência a esse antibiótico é rara. A fluorocitosina tem espectro de ação limitado, com cepas resistentes de C. Albicans e de Criptococcus neoformans. Sua
principal indicação continua sendo como coadjuvante no tratamento da neurocriptococose,
em associação com a anfotericina B. O cetoconazol e o itraconazol têm metabolização hepática, amplo espectro de ação e interação com a ciclosporina. O fluconazol é eliminado pelos
rins, tem amplo espectro de ação e interação com a ciclosporina. É utilizado em infecções
fúngicas do trato urinário e neurocriptococose.
Divisão de Nefrologia e Moléstias Infecciosas e Tropicais, Departamento de
Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto-USP
Unidade de Transplante Renal do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto.SP.
Endereço para correspondência: Dr. Miguel Moysés Neto
Fazenda Monte Alegre
CEP 14100-000 - Ribeirão Preto-SP
Fone: (016) 6234083 Fax: (016) 6237943
Micoses / Tratamento / Transplante renal
Mycoses / Treatment / Kidney Transplantation
Introdução
A ocorrência de infecção fúngica no paciente transplantado renal é comum. 1,2,3 Embora freqüentemente
suspeitemos desse tipo de infecção nesses pacientes, sua
confirmação diagnóstica nem sempre é fácil, uma vez
que culturas e testes de detecção de anticorpos são de
interpretação dúbia. Essa dificuldade está relacionada ao
fato de que, com frequência, a recuperação do agente é
resultado de simples colonização e os quadros clínicos
decorrentes da invasão não são característicos. Assim, o
diagnóstico muitas vezes é tardio, o que determina a alta
letalidade desse tipo de complicação no paciente transplantado renal. 4 Como as infecções por fungos são
potencialmente curáveis, o diagnóstico precoce e a abordagem terapêutica adequada são fundamentais para o
controle desses processos.
Relacionamos, em seguida, as principais drogas
disponíveis no nosso meio que podem ser utilizadas no
tratamento de infecções fúngicas graves no paciente transplantado renal. 5, 6
Anfotericina B
7, 8, 9, 10, 11
É um antibiótico poliênico macrocíclico que se liga
ao esgosterol da membrana celular dos fungos, causando
perda da integridade das mesmas e extravasamento do
conteúdo celular, o que determina sua destruição.
A anfotericina B tem sido a droga de primeira
escolha para o tratamento das infecções fúngicas
graves, uma vez que a resistência a esse antibiótico é
rara. Atua numa grande variedade de agentes,
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incluindo:
Asper gillus,
Candida,
Blastomices,
Cryptococcus,
Histoplasma,
Paracoccidioides
e
Rhizopus, dentre outros menos comuns.
Existe disponível para uso endovenoso em duas
formulações. A fórmula convencional, sob a forma de
dispersão coloidal e a liposomal, encapsulada em
liposomos.
A forma convencional, quando administrada na dose
de 1 mg/kg, atinge concentrações séricas de 1-2 mg/l,
com meia-vida de cerca de 24 horas. A forma liposomal,
se administrada na dose de 3 mg/kg produz concentrações séricas de 20 mg/l com meia-vida de 0,4 a 0,8
horas. A anfotericina B atinge concentrações terapêuticas
adequadas no fígado, baço, pulmões e nos rins. A concentração nos fluidos pleural, peritoneal e sinovial representa cerca da metade do nível sérico observado, sendo
que somente 5% da concentração do soro consegue atingir o sistema nervoso central. A metabolização é hepática e a excreção renal bastante pequena, cerca de 2 a
5%. A modificação da dose em insuficiência renal não é,
portanto, necessária. Entretanto, a droga tem uma atividade nefrotóxica intrínseca e a redução das doses é importante para evitar a azotemia.
A administração endovenosa da fórmula convencional da anfotericina B exige alguns cuidados, com o
intuito de minimizar reações idiossincráticas como a
hipotensão arterial e reações do tipo anafilática. Em
adultos com função renal normal, inicia-se administrando 5 mg da droga no primeiro dia, diluídos em 500 ml
de soro glicosado a 5% em infusão venosa gota a gota,
durante 6 horas. É recomendável adicionar à prescrição
500 ml de soro glicosado a 5% contendo 1,0 ml de
dipirona e 1250 unidades de heparina, correndo em Y
com o soro anterior, em 8 horas. A partir do segundo
dia, a dose pode ser aumentada em 5 mg/dia até se
atingir a dose diária de 0,8 a 1,0 mg/kg/dia, até o final
do tratamento, quando se atingir uma dose cumulativa
de 2,0 g ou mais do medicamento. Em infusões individuais, o soro não deverá conter mais do que 50 mg de
anfotericina. As doses iniciais podem ser aumentadas
mais rapidamente, de acordo com a tolerância individual, muito embora os riscos de lesão renal sejam maiores. Regimes de infusão mais rápida podem também ser
utilizados. Entretanto, não se recomendam períodos
menores que 4 horas. Após 2 semanas de tratamento,
a concentração sangüínea se torna estável, possibilitando administrar a droga em intervalos de 48 a 72 horas,
se necessário.
A decisão de suspender o tratamento deve estar
baseada em critérios de cura clínica e micológica. Os
efeitos colaterais mais comuns são: náuseas, cefaléia,
vômitos, febre e tremores, que tendem a melhorar com
a continuação do tratamento. Essas reações podem ser
minimizadas diminuindo-se a velocidade de infusão do
soro. Quando forem muito intensas, podem ser abrandadas ou mesmo evitadas pela administração prévia de
clorfeniramina por via parenteral (12,5 a 25 mg) ou
pela adição de hidrocortisona 50 mg durante a infusão,
colocada no soro que corre em Y.
Tardiamente, podem aparecer sinais de toxicidade
renal, com elevação dos níveis de creatinina e
hipopotassemia (que pode exigir reposição). Recomenda-se, portanto, na vigência de tratamento, determinações freqüentes dos nitrogenados e de eletrólitos.
Em geral, a lesão renal pode ser reduzida ou prevenida com esse seguimento, interrompendo-se o tratamento quando os níveis séricos de creatinina ultrapassarem 3,0 a 4,0 mg%. A nefrotoxicidade geralmente
é reversível, porém, pode se agravar se a dose cumulativa ultrapassar 4 a 5 g. A hemodiálise e diálise
peritoneal praticamente não removem essa droga.
Outros efeitos colaterais menos freqüentes são:
toxicidade
cardiovascular,
arritmias,
fibrilação
ventricular, hipo ou hipertensão, defeitos da coagulação, trombocitopenia, leucopenia, neuropatia, anemia.
Quanto à formulação liposomal, inicialmente se
recomenda uma dose diária de 1 mg/kg que pode ser
aumentada subsequentemente até 3 mg/kg. Essa formulação deve ser infundida em um período de 30 a
60 minutos, e é mais bem tolerada que a apresentação
convencional.
Fluorocitosina
8, 9, 10, 11
É uma pirimidina fluorinada sintética que, uma
vez incorporada na célula fúngica, resulta em
anor malidades na síntese protéica e na inibição da
síntese de DNA do microorganismo. Seu espectro de
ação é limitado a espécies de: Candida, Cryptococcus,
Cladosporium, Fonsecae e Phialophora. Cepas resistentes de C. albicans e de C. neoformans são comuns,
razão pela qual é raramente utilizada isoladamente.
Sua principal indicação continua sendo como coadjuvante no tratamento da neurocriptococose, em associação com a anfotericina B.
É bem absorvida por via oral. Quando administrada
a adultos com função renal normal, doses de 25 mg/kg
a cada 6 horas resultam em níveis séricos máximos de
70-80 mg/l. Distribui-se amplamente pelos tecidos,
atingindo concentração no sistema nervoso central de
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cerca de 75% da observada simultaneamente no soro.
Cerca de 90% da dose administrada é excretada de
forma inalterada pelos rins, o que obriga o ajuste
posológico na vigência de insuficiência renal.
Em adultos com função renal normal é
administrada por via oral na dose de 50 a 150 mg/kg/
dia, dividida em intervalos de 6 horas. Os efeitos
colaterais mais comuns são: náuseas, vômitos e
diarréia e os mais graves, que implicam na suspensão
da droga, a leucopenia, trombocitopenia e a necrose
de hepatócitos. Por essa razão, recomenda-se a realização freqüente de hemograma e da dosagem de
enzimas hepáticas durante o tratamento.
a interação do cetoconazol com outras drogas merece ser destacada. Prolonga-se a vida média sérica da
ciclosporina, a partir de 2 a 4 dias de uso, efeito
que pode persistir até 3 semanas após a suspensão
do antifúngico. Por essa razão, a dose de
ciclosporina deve ser reduzida de 50% a 75% da
habitual enquanto perdurar o tratamento, além da
monitoração constante através da dosagem de
ciclosporina sanguínea. O cetoconazol pode também
aumentar o efeito anticoagulante da warfarina e
potencializar a ação hepatotóxica da isoniazida e da
rifampicina.
Itraconazol
Cetoconazol
8, 9, 10, 11, 12, 13
É um imidazólico sintético que interfere com a
biosíntese do erg osterol, causando alterações na estrutura e função da membrana celular do fungo que
o inviabiliza. Seu espectro de ação é amplo, incluindo
espécies
de
Candida,
Histoplasma
e
Paracoccidioides. É bem absorvido por via oral e
após dose de 400 mg concentrações séricas de 5-6
mg/l podem ser obtidas. Sua penetração no S.N.C. é
desprezível bem como a sua eliminação renal. O
cetoconazol é mais bem absorvido em pH ácido,
razão pela qual a administração concomitante com
anticolinérgicos, antiácidos e bloqueadores H2 deve
ser evitada. Quando administrado junto com as refeições ocorre retardo na absorção, que não interfere
com o nível sérico máximo obtido. O cetoconazol é
metabolizado pelo fígado e excretado de forma inativa pela bile. Não há necessidade de reajuste nas
doses em caso de insuficiência renal.
A dose usual para adultos varia de 200 a 400
mg/dia, administrada em dose única diária e a duração do tratamento depende da natureza do processo. Os efeitos colaterais mais comuns são náuseas e vômitos e são dose-dependentes. Elevações de
aminotransferases ocor rem em 5% a 10% dos casos
e a terapêutica deve ser suspensa se sinais de
disfunção hepática prog ressiva forem obser vados. A
toxicidade hepática é também mais freqüente quando o paciente faz uso concomitante de outras drogas hepatotóxicas.
Quando administrado em doses elevadas, pode
levar ao bloqueio da síntese de testosterona com o
aparecimento de ginecomastia, impotência sexual e
queda de cabelos.
Especificamente no paciente transplantado renal,
7, 9, 10, 12, 13, 14
É um composto triazólico sintético que interfere
na 14 alfa demetilação, dependente do citocromo P450, da síntese do ergosterol, alterando a estrutura e
função da membrana celular do fungo, inviabilizandoo. Tem amplo espectro de ação, incluindo espécies de
Candida,
Aspergillus,
Cr yptococcus,
Histoplasma,
Paracoccidioides.
Disponível para uso oral, atinge concentrações
séricas de 0,1 a 0,2 mg/l após a administração de
dose única de 100 mg. Concentrações mais elevadas
são obtidas com a repetição das doses, atingindo
concentrações elevadas nos pulmões, fígado e ossos. A penetração no sistema nervoso central é
mínima. Sua metabolização é hepática, sendo
excretado, principalmente sob a forma inativa, pela
bile. A excreção urinária é desprezível e cerca de
18% da droga é eliminada sem alterações pelas fezes. Não há necessidade de reajuste da dose na
insuficiência renal.
As doses recomendadas para o tratamento de
infecções fúngicas graves variam de 200 a 400 mg por
dia em adultos. Doses acima de 200 mg/dia devem ser
fracionadas em duas aplicações diárias.
O itraconazol é bem tolerado.Os efeitos colaterais
mais freqüentes são: náuseas, dor abdominal e
cefaléia. Ao contrário do cetoconazol, não afeta a
função adrenal e o metabolismo de esteróides. Elevações transitórias das aminotransferases são ocasionalmente observadas, o que recomenda cautela no seu
uso em pacientes hepatopatas.
O itraconazol interage com outras drogas. As
concentrações séricas da ciclosporina e da digoxina se
elevam quando administradas concomitantemente com
esse antifúngico, razão pela qual se recomenda reduzir a dose de ciclosporina em 50%. A interação do
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Tabela 1
Tratamento de candidíase e criptococose em transplantados renais
INFECÇÃO
DROGA DE ESCOLHA
ALTERNATIVAS
TEMPO DE TRATAMENTO
DOSE ACUMULADA DE
ANFOTERICINA B (1)
CANDIDÍASE (2)
Esofagite
Fluconazol
Itraconazol
Fluconazol ou
(50 a 100 mg/dia)
(200 mg/dia) ou cetoconazol
Itraconazol 2 semanas (3)
———————-
Fluconazol
0,5 a 1,0 g
(200 a 400 mg/dia)
Infecção do trato urinário
Fluconazol
Anfotericina B (4)
(100 a 200 mg/dia)
Sistêmica(disseminada
2 a 4 semanas
Anfotericina B
pulmonar,etc)
Fluconazol
Fluconazol
(200 a 400 mg/dia)
2 a 4 semanas
0,5 a 1,0 g
CRIPTOCOCOSE (5)
Meningite e/ou
Anfotericina B
Fluconazol
Fluconazol
(200 a 400 mg/dia)
6 semanas
Fluconazol
Fluconazol ou Itraconazol
(200 a 400 mg/dia) ou
4 a 6 semanas
disseminada
Pulmonar
Anfotericina B
2,0 a 3,0 g
2,0 a 3,0 g
Itraconazol
(100 a 200 mg/dia)
Cutânea
Anfotericina B
Fluconazol
Fluconazol
(200 a 400 mg/dia)
4 a 6 semanas
itraconazol com a terfenadina e astemizol pode levar
a arritmias cardíacas graves, e sua ação sobre o efeito
anticoagulante da warfarina exige ajuste posológico
dessa droga.
Fluconazol
7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16
É um composto bi-triazólico sintético, com mecanismo de ação semelhante ao itraconazol. Tem amplo
espectro de ação, incluindo espécies de Candida,
Cryptococcus, Histoplasma e Paracoccidioides. É ativo
contra Candida albicans, mas cepas de Candida
krusei e Candida glabrata são menos sensíveis. Não
tem ação boa contra Aspergillus e nos fungos causadores da mucormicose.
É disponível para uso oral e parenteral. A via oral
é reservada para os casos mais leves e para terapêutica de manutenção a longo prazo. Após a administração de 50 mg por via oral, níveis séricos de 1,0 mg/
l são obtidos após 2 horas. A administração com os
alimentos não prejudica a sua absorção. Uma característica importante do fluconazol é sua boa penetração
2,0 a 3,0 g
no sistema nervoso central. Níveis da droga no líquor
cefalorraquidiano representam 50 a 90% da concentração sérica concomitante. Cerca de 80% da dose administrada é eliminada de for ma ativa pelos rins e sua
vida média no soro é prolongada na vigência de insuficiência renal, o que obriga a ajustes posológicos
nestas circunstâncias. Ao contrário dos outros
antifúngicos do grupo, o fluconazol não é
metabolizado pelo organismo do homem, mas é
excretado sem alteração na urina.
A dose recomendada para o tratamento de infecções graves em adultos com função renal normal é de
200 a 400 mg/d. A duração do tratamento vai depender da natureza e da gravidade do processo. No tratamento da criptococose, cerca de 6 a 8 semanas são
necessárias para a cura da infecção.
Pacientes com insuficiência renal podem receber
a dose usual nas primeiras 48 horas. Transcorrido esse
período, administrações a cada 48 a 72 horas são
indicadas de acordo com a gravidade do acometimento da função renal. Pacientes em diálise requerem
suplementação da dose após o procedimento.
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Tabela 2
Tratamento das outras micoses
INFECÇÃO
DROGA DE ESCOLHA
ALTERNATIVAS
TEMPO DE TRATAMENTO
DOSE ACUMULADA DE
ANFOTERICINA B (1)
ASPERGILOSE (6)
Anfotericina B
Itraconazol
Itraconazol
(200 mg/dia)
4 a 6 semanas
Não há
———————
2,0 a 3,0 g
Variável (7)
—————
Cetoconazol
Cetoconazol ou Itraconazol
2,0 a 3,0 g
(200 a 400 mg/dia)
4 a 6 semanas
(invasiva)
MUCORMICOSE
Anfotericina B
PARACOCCIDIOI-
Sulfametoxazol-
Cetoconazol
DOMICOSE
Trimetroprim
(200 a 400 mg/dia)
(SMX-TMP)
2,0 a 3,0 g
ou Itraconazol
(100 a 200 mg/dia)
HISTOPLASMOSE
Anfotericina B
ou Itraconazol
(100 a 200 mg/dia)
Observações referentes às tabelas 1 e 2:
(l) Dose diária de 0,8 mg/kg. A dose total da Anfotericina B poderá ser maior do
que as preconizadas, de acordo com a gravidade do quadro.
(2) A droga de escolha se refere a casos de candidíase sem neutropenia. Se houver neutropenia associada, todos os tratamentos devem ser iniciados com
anfotericina B e, em seguida, dependendo da evolução do quadro clínico e da
leucopenia, continuar com outra droga.
(3) Se não houver melhora do quadro em duas semanas, mudar o tratamento
para anfotericina B e investigar outras causas de esofagite.
(4) A anfotericina B passa a ser primeira escolha se o quadro for sugestivo de
O fluconazol é bem tolerado. Os efeitos colaterais
mais frequentes são náuseas e vômitos. Elevações transitórias das aminotransferases são observadas em poucos pacientes e, ao contrário do cetoconazol, não interferem na síntese da testosterona e na função adrenal.
Interage também com outras drogas e recomendase redução da dose de ciclosporina em 50% na
vigência do tratamento. Prolonga a meia-vida da
clorpropamida, glibenclamida, glipizida e tolbutamida.
Os níveis séricos de fenitoína também se elevam, o
que recomenda o seu ajuste posológico.
Tr a t a m e n t o e m a l g u m a s m i c o s e s
específicas
Nas tabelas 1 e 2 apresentamos os esquemas de
tratamento atualmente utilizados em pacientes
transplantados renais na Unidade de Transplante Renal
do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto e na
Divisão de Moléstias Infecciosas e Tropicais da Facul-
pielonefrite por Candida. O fluconazol poderá substituí-la, complementando esse
tratamento, assim que o quadro clínico permitir.
(5) A necessidade de manutenção de esquema profilático após a cura clínica é
controversa. Caso indicado, utilizar o fluconazol na dose de 200 mg/dia.
(6) Dependendo da resposta, o tratamento poderá ser complementado com o
itraconazol, que será administrado pelo tempo necessário à regressão do quadro
clínico.
(7) Dose inicial de 1600 mg de SMX/ 320 mg de TMP de 8/8 horas, até a cura
clínica. Após, dose de manutenção de 800 mg de SMX e 160 mg de TMP de 12/
12 horas até a “cura” micológica (geralmente em um tempo médio de 3 anos).
dade de Medicina de Ribeirão Preto-USP, baseados na
experiência clínica dos Serviços e na bibliografia abaixo
relacionada.
Summary
We have reviewed drugs and methods used at
present for treatment in kidney transplanted patients
affected by fungal infections at the Unidade de Transplante Renal do Hospital das Clínicas de Ribeirão
Preto and Divisão de Moléstias Infecciosas e Tropicais
da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto-USP.
Those treatments were prescribed according to our
experience
and
by
reviewing
the
literature.
Amphotericin B remains the best drug for treating
severe mycotic infections and mycotic infections in
leukopenic patients since resistance against this
antibiotic is very rare. Fluorcytosine has a limited
action as C. albicans and C. neoformans may be
resistant to it. Its main use is in association with
J. Bras. Nefrol. 1996; 18(4): 369-374
374
M. Moysés Neto et al - Terapêutica de micoses profundas e transplante renal
amphotericin
B
in
the
treatment
of
neurocryptococosis. Ketoconozale and itraconazole
have hepatic metabolisation and large range of action.
They
interfere
with
cyclosporine
metabolism
enhancing its blood levels. Fluconazole is eliminated
by the kidney and also interfere with cyclosporine
metabolism. It may be used in fungal infection of
urinary tract and in neurocryptococosis.
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Artigo recebido em 4 de dezembro de 1995 e aceito para publicação em 19 de agosto de 1996.