farmacocinética

Universidade Federal Fluminense
Depto. Fisiologia e Farmacologia
Disciplina de Farmacologia Básica
FARMACOCINÉTICA
Profa. Elisabeth Maróstica
I. INTRODUÇÃO
Farmacocinética
Farmacodinâmica
Corpo → Fármaco
Fármaco → Corpo
Terapêutica
e
Toxicologia
INTRODUÇÃO
Farmacocinética
Local de ação
Reservatórios
(receptores)
livre
ligado
(tecidos)
livre
ligado
Sg
Fármaco
livre
Absorção
ligado
Metabólitos
Biotransformação
Excreção
II. Transporte através de membranas
Difusão através
de lipídeos
Extracelular
Membrana
Intracelular
Difusão através
Canal aquoso
Transportador
Transporte através de membranas
 Difusão Passiva:
Transporte através de membranas
 Difusão facilitada:
• Mediada por transportador
• Sem gasto de ATP
•  seletivo para fármacos específicos
• Necessário para compostos endógenos
(difusão simples muito lento)
• Não ocorre contra o gradiente eletroquímico
Transporte através de membranas
 Transporte ativo:
• Caracterizado pela seletividade
• Inibição competitiva
• Gasto energético
• Saturável
• Contra o gradiente eletroquímico
• Alguns fármacos em membranas neurais, cel.
tubulares renais e hepatócitos
• Importantes na de ação de fármacos sujeitos a
esse processo
III. Etapas Farmacocinéticas
1. ABSORÇÃO
É a passagem do fármaco do local de
administração até o sangue, atravessando
barreiras biológicas
 BIODISPONIBILIDADE
BIODISPONIBILIDADE DA DROGA
Absorção
1.1. Fatores que influenciam na absorção:
 Variabilidade individual
 Concentração da droga
 Fluxo sanguíneo local
 Área de superfície de absorção
 Formas farmacêuticas
 Solubilidade da preparação
 Propriedades físico-químicas
 Vias de administração
(ác. ou base, pH, etc)
Fatores que alteram a absorção
 Formas farmacêuticas
Solução > suspensão > cápsula > comprimido > drágeas
 Solubilidade da preparação tb é importante
Fatores que alteram a absorção
 Grau de ionização e influência do pH
Equação de Henderson-Hasselbalsh:
pKa = pH + log [ BH+ ]
[ B ]
pKa = pH + log [ HA ]
[ A- ]
[1]
HA
[ 1000 ]
A-
+
H+
(ác. fraco)
Plasma pH 7,4
HA
[1]
A-
+
[ 0,001 ]
H+
Suco gástrico pH 1,4
Fatores que alteram a absorção - pH
Ácido fraco
HA
Ka
50%
H+
+
pH=4,0
90%
H+
+
A-
10%
HA
10%
Ka
H+ + A90%
BH+
50%
B + H+
50%
Ka
10%
(pH=5,0):
(pH=5,0):
(pKa 4,0)
Ka
(pH=3,0):
(pH=3,0):
HA
B + H+
A-
50%
Ka
Base fraca
(pKa 4,0)
B + H+
90%
BH+
90%
Ka
BH+
10%
Fatores que alteram a absorção - pH
Fatores que alteram a absorção
 Vias de administração:
a. Oral
g. Inalatória
b. Subcutânea
h. Tópica
c. Intramuscular
i. Intradérmica
d. Endovenosa
j. Intratecal
e. Retal
k. Intrarterial
f. Sublingual
l. Intraperitoneal
Fatores que alteram a absorção - vias
a. Via Oral:
 padrão de absorção variável
 efeito de 1a. passagem (fígado)
↓ biodisponibilidade
 mais conveniente e econômica
 via mais segura
 requer cooperação do paciente
Fatores que alteram a absorção - vias
b. Subcutânea
 absorção rápida de sol. aquosas
 absorção lenta e sustentada de preparaçóes
de ação prolongada
 viável para algumas suspensões insolúveis e
pellets sólidos
 inviável para grandes volumes e subst. irritantes
 inviável para sol. oleosas e subst. insolúveis
Fatores que alteram a absorção - vias
c. Intramuscular
 absorção rápida de sol. aquosas
 absorção lenta e sustentada de preparações
de ação prolongada
 sol. oleosas e algumas subst. irritantes
 volumes moderados
 interfere em teste diagnóstico (CK)
Fatores que alteram a absorção - vias
d. Endovenosa
 não há absorção; efeito imediato
 permite titulação de dosagem
 requerida para proteínas de ↑ PM e peptídeos
 para grandes volumes e subst. irritantes
 inviável para sol. oleosas e subst. insolúveis
 ↑ risco de efeito adverso
 administração lenta
Vias de
Administração
de fármacos
Efeito
1a. passagem
Etapas Farmacocinéticas
2. Distribuição
Sangue  Tecidos
 1a. Fase: (tec. + perfundidos/min.)
coração, fígado, rim, cérebro
 2a. Fase: (horas)
músculo e outras vísceras
 3ª. Fase: acúmulo e redistribuição
Distribuição
Plasma
(7,4)
Interstício
Drogas
lipossolúveis
(7,4)
Intracelular
Drogas
lipossolúveis
Drogas
hidrossolúveis
Drogas
lipossolúveis
Carreador
Drogas
hidrossolúveis
Drogas
hidrossolúveis
Endotélio
capilar
Drogas
hidrossolúveis
Membrana
celular
(7,0)
Distribuição
Reservatórios de drogas:
 Proteínas plasmáticas
 Reservatórios celulares
 Tecido adiposo
 Osso
 Reservatórios transcelulares
Distribuição
Ligação do
fármaco
à proteínas
plasmáticas
Etapas Farmacocinéticas
3. Biotransformação
Essencial para o término da ação e eliminação do fármaco
 Inativação
 Metabólito ativo da droga ativa
 Ativação da droga inativa
 Ausência de metabolismo
Biotransformação
3.1. Reações da fase I: (não sintéticas)
 introduzem ou expõem um grupo funcional do
composto original (prepara p/ fase II)
 em geral, perda da atividade farmacológica
(retenção; potencialização)
 raramente associada a alteração de atividade
farmacológica
Biotransformação
3.2. Reações da fase II:
 reações biossintéticas (conjugados ↑ polares)
 introduzem um grupo funcional do composto
original
 em geral, perda da atividade farmacológica
 raramente associada a alteração de atividade
farmacológica
Biotransformação
Reação de
fase I
Fármaco
Reação de
fase II
Derivado
Oxidação
Hidroxilação
Desalquilação
Desaminação
Conjugado
Conjugação
(ác. glicurônico, glutation)
* CYPs (sist. citocromo P450 - oxidação/redução)
Biotransformação
 Reações de fase I:
I
II
Biotransformação
Reação de
fase I
Reação de
fase II
≠s Metabólitos
Biotransformação
INIBIDORES E INDUTORES ENZIMÁTICOS
Biotransformação
Fatores que alteram o metabolismo
 Genéticos
 Fisiológicos
 Farmacológicos
espécie
idade
sexo
nutrição
pH urinário
Indução enzimática
inibição enzimática
Interação de drogas
Etapas Farmacocinéticas
4. Excreção
 A eliminação de drogas  excreção + metabolismo inativador
 Órgãos excretores:
Rim
 Fígado (bile e fezes)
 Pulmão

 Saliva
 Leite
 Lágrima
 Suor
 Eliminam compostos polares mais do que lipossolúveis
(exceto pulmão)
Excreção Renal de Fármacos
 O rim é o principal órgão excretor
Processos envolvidos :
 Filtração glomerular
CÁPSULA DE
BOWMAN
Filtração de todas
as substâncias
De  PM
TÚBULO PROXIMAL
Secreção ativa de
drogas eletrofílicas fracas
Reabsorção de água
ALÇA DE HENLE
Reabsorção de água
TÚBULO DISTAL
Excreção passiva e
Reabsorção de drogas
lipossolúveis
Reabsorção de água
 Secreção tubular
 Reabsorção passiva
TÚBULOS COLETORES
Reabsorção de água
URINA
Fármacos ativamente secretados no túbulo renal
Excreção Renal de Fármacos
Fatores que influenciam:
 Fluxo sanguíneo renal
 Ligação à proteínas
Digoxina
Aminoglicosídeo
 Tamanho da molécula
 Lipossolubilidade
 Grau de ionização
 pH urinário (4,5 - 8,0)
Diuréticos
Penicilina
Probenicida
Ác. úrico
Efeito do pH da urina sobre a excreção de fármacos
HA
(pH alcalino)
H+ + A-
“Clearence” (Depuração)
 Clearence indica a remoção completa de determinado
soluto ou substância de um volume específico de sangue na
unidade de tempo. (clearence de creatinina  120mL/min)
 A a excreção renal, a biotransformação hepática,
eliminação pulmonar e a excreção fecal são processos de
eliminação que determinam o clearence total de um fármaco
 Um fármaco pode ser excretado na forma inalterada ou
parcialmente metabolizada (metabólitos).
Fármacos excretados inalterados na urina
Clearence renal = velocidade de excreção urinária (mg/min)
concentração plasmática
Via hepática na eliminação de fármacos

A via hepática não é a via habitual de excreção, mas a
capacidade de metabolismo é grande e é estratégica para
distribuição e destino das drogas
Insuficiência hepática altera o clearence total das drogas
 Doença hepática
 Indução ou inibição enzimática
 Estase biliar
 Taxa de fluxo sanguíneo hepático (ICC -  débito cardíaco)
Parâmetros farmacocinéticos
 Adequam a posologia, a fim de se obter um
efeito desejado.
•
Meia vida biológica - tempo necessário para a concentração
plasmática ser reduzida à 50%
•
Depuração (Clearence) – é a medida da capacidade do
organismo de eliminar uma determinada droga
- É extremamente relevante para estabelecer a dose da
droga em tratamento de longo prazo.
•
Volume de distribuição – medida do espaço aparente do
organismo disponível para conter o fármaco
•
Biodisponibilidade – percentual do fármaco absorvido
inalterado para a circulação sistêmica.
Adequação da posologia
Manutenção
da
concentração
plasmática
efetiva
constante