Papilomatose oral em cães - Centro Científico Conhecer

PAPILOMATOSE ORAL EM CÃES
Fernanda Gosuen Gonçalves Dias1, Lucas de Freitas Pereira2, Cristiane Alves
Cintra3, Cristiane dos Santos Honsho4, Luis Gustavo Gosuen Gonçalves Dias5
1
Mestre em Medicina Veterinária de Pequenos Animais e Especialista em
Odontologia Veterinária, Universidade de Franca – UNIFRAN, Franca-SP, Brasil
2
Mestre em Medicina Veterinária de Pequenos Animais, Universidade de Franca –
UNIFRAN, Franca-SP, Brasil
3
Discente do Programa de Aprimoramento em Clínica Médica de Pequenos Animais,
Universidade de Franca – UNIFRAN, Franca, SP, Brasil
4
a
a
Prof . Dr . do Programa de Mestrado em Medicina Veterinária de Pequenos
Animais, Universidade de Franca – UNIFRAN, Franca-SP, Brasil
5
Prof. Dr. do Programa de Mestrado em Medicina Veterinária de Pequenos Animais,
Universidade de Franca – UNIFRAN, Franca-SP, Brasil
e-mail do autor: [email protected]
Recebido em: 30/09/2013 – Aprovado em: 08/11/2013 – Publicado em: 01/12/2013
RESUMO
A papilomatose é uma doença infectocontagiosa viral comumente encontrada na
espécie canina, sendo caracterizada pela formação de nódulos benignos na
cavidade oral, pele, genitálias e olhos. Pode acometer animais de qualquer idade,
porém os jovens são os mais afetados. O aspecto macroscópico dos papilomas orais
é variável e os animais acometidos podem apresentar disfagia, halitose e salivação.
O diagnóstico dessa enfermidade é baseado no exame clínico do paciente e
histopatológico das lesões. Diferentes protocolos terapêuticos são instituídos quando
as lesões não apresentam cura espontânea, entre eles cita-se a eletrocirurgia,
remoção cirúrgica, crioterapia, auto-hemoterapia, autovacinas e fármacos
homeopáticos, quimioterápicos e imunoestimulantes. Diante da ocorrência frequente
da papilomatose em cães, o objetivo do presente trabalho é discorrer sobre o fator
etiológico envolvido, os sinais clínicos, meios de diagnóstico, diferentes opções
terapêuticas e medidas de profilaxia dessa afecção oral.
PALAVRAS-CHAVE: cão, cavidade oral, doença viral, imunossupressão
PAPILLOMATOSIS ORAL IN DOGS
ABSTRACT
The papillomatosis is a viral infectious disease commonly found in dog’s species,
being characterized by the formation of benign tumors in the oral cavity, skin, genitals
and eyes. Can affect animals of any age, but young people are the most affected.
The macroscopic appearance of papilloma is variable and affected animals may have
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dysphagia, halitosis and salivation. The diagnosis of this disease is based on clinical
examination and histopathological lesions. Different therapeutic protocols are
instituted when the lesions show no spontaneous healing, among them is cited the
electrosurgery, surgical removal, cryotherapy, autohemotherapy, autovaccines and
homeopathic drugs, chemotherapy and immunostimulants. Given the frequent
occurrence of papillomatosis in dogs, the aim of this paper is to discuss the
etiological factor, clinical signs, diagnostic methods, treatment options, and different
measures of prophylaxis this oral disease.
KEYWORDS: dog, oral cavity, viral disease, immunosuppression
INTRODUÇÃO E REVISÃO DE LITERATURA
A papilomatose oral, frequentemente encontrada na espécie canina (SANTOS
et al., 2008; YHEE et al., 2010) é uma afecção infectocontagiosa (AZEVEDO et al.,
2008), causada por um agente etiológico viral, do gênero Papilomavírus e família
Papovaviridae (SILVA et al., 2011), sendo caracterizada pelo desenvolvimento de
massas proliferativas neoplásicas benignas (denominadas de papilomas)
(MONTEIRO et al., 2008; LANGE et al., 2013).
O agente etiológico é um vírus espécie-específico (SUNDBERG et al., 2000;
BOLFER, 2011), de tamanho pequeno, possuindo cadeia dupla de material genético
e genoma circular envolvido por capsídeo icosaédrico, o que o torna mais resistente
às condições variáveis do ambiente (FERNANDES et al., 2009).
A replicação viral ocorre nas células basais do estrato germinativo que estão
em divisão contínua (DOORBAR, 2005; VENUTI et al., 2011), causando
acantomatose, hiperqueratose e hiperproliferação espontânea de células tumorais
benignas nos locais acometidos (SCOPEL et al., 2010).
A ocorrência dessa doença infectocontagiosa é comum em todos os estados
do território brasileiro e demais países (SCOPEL et al., 2010), não havendo
descrições na literatura sobre a influência climática na incidência desta afecção viral
(FERNANDES et al., 2009. As formas de transmissão são o contato direto ou indireto
com secreções e sangue procedente dos papilomas ou de instalações e
equipamentos previamente contaminados (CARNEY et al., 1990; BOLFER, 2011).
A morbidade da papilomatose é consideravelmente alta em hospitais e
clínicas veterinárias, canis e ambientes fechados com grande quantidade e
rotatividade de animais (SANTOS et al., 2008). O período de incubação da doença
varia em torno de seis meses (SCOPEL et al., 2010).
Essa afecção pode acometer cães de qualquer idade (SHIMADA et al., 1993),
porém os jovens (com menos de um ano) e os imunodeprimidos são os mais
comumente acometidos (NET et al., 1997; BIRICIK et al., 2008; LANGE et al., 2013).
Os papilomas orais em cães caracterizam-se por presença de massas
salientes, únicas ou múltiplas, de tamanhos variados (MONTEIRO et al., 2008;
FERNANDES et al., 2009), que inicialmente apresentam-se com aspecto liso e
aderidos em regiões cutâneas e mucocutâneas, mas com a evolução rápida da
doença tornam-se com aparência rugosa (semelhante a “couve-flor” ou “verruga”) e
pedunculadas (Figura 1) (SCOPEL et al., 2010; BOLFER, 2011). Não há relatos
atuais na literatura sobre a predisposição racial, sexual e de sazonalidade da doença
na espécie canina (FERNANDES et al., 2009; SCOPEL et al., 2010).
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FIGURA 1: Imagem fotográfica de cavidade oral de cão, demonstrando a
presença de múltiplos papilomas salientes na região labial
superior e inferior direita, de tamanhos variados e não ulcerados.
Nota-se que alguns apresentam aspecto liso (setas azuis), ao
passo que outros, rugoso (seta amarela), todos com coloração
branca acinzentada.
Fonte: Arquivo pessoal, 2010.
As massas pedunculadas podem se desprenderem facilmente, o que ocasiona
sangramentos locais com consequente aparecimento de miíases no local, odor
desagradável e agravamento do quadro com contaminação bacteriana
(FERNANDES et al., 2009). A coloração dos papilomas normalmente é branca
acinzentada a negra e áreas de ulcerações podem ou não estar presentes
(SHIMADA et al., 1993).
Os papilomas podem ser encontrados na região genital (AZEVEDO et al.,
2008; SCOPEL et al., 2010), ocular e cutânea (Figura 2), porém, os locais mais
comumente afetados em cães são os lábios, mucosa labial, língua, palato (Figura 3),
esôfago, faringe (MEGID et al., 2001; BOLFER, 2011) e epiglote (SILVA et al., 2011).
De acordo com MONTEIRO et al. (2008), essas regiões são as mais acometidas
pela alta irrigação sanguínea que apresentam. Em um mesmo cão, pode ser
observados papilomas em todas essas localidades de forma concomitante (MEGID
et al., 2001; FERNANDES et al., 2009).
Dentre os sinais clínicos observados nos cães acometidos com papilomatose
oral destacam-se disfagia, sangramento oral, salivação excessiva (SILVA et al.,
2011), halitose, má-oclusão dentária em casos mais graves (AZEVEDO et al., 2008;
BIRICIK et al., 2008) e infecções bacterianas secundárias (SHIMADA et al., 1993;
BOLFER, 2011).
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O diagnóstico da papilomatose deve ser baseado na idade e no histórico do
animal, no aspecto macroscópico das massas orais (SILVA et al., 2011), no exame
histopatológico dessas nodulações (SANTOS et al., 2008; YHEE et al., 2010;
MARINS et al., 2012) seguido de microscopia eletrônica (LANGE et al., 2013),
análise da sequência de nucleotídeos (estudo citogenético) utilizando primers
degenerados, além de avaliação por reação em cadeia de polimerase (MARINS et
al., 2012).
FIGURA 2: Imagem fotográfica de cão,
demonstrando presença de
papiloma único em região
cutânea mentoniana (seta), com
aspecto rugoso, áreas de
ulceração e ausência de
aderência.
Fonte: Arquivo pessoal, 2012.
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FIGURA 3: Imagem fotográfica de cavidade oral de cão, demonstrando a
presença de múltiplos papilomas na mucosa labial inferior direita (seta
vermelha), na região ventral da língua (seta azul) e palato mole (seta
amarela).
Fonte: Arquivo pessoal, 2010.
Na histopatologia das massas orais é possível observar a presença de
hiperplasia do epitélio pavimentoso estratificado (TOBLER et al., 2007; BIRICIK et
al., 2008), com extenso crescimento do epitélio (SUNDBERG et al., 2000;
MONTEIRO et al., 2008; LANGE et al., 2013) que pode se estender até a derme
(FERNANDES et al., 2009). Observam-se também cristas epidérmicas extensas e
profundas e papilas dérmicas que se projetam no sentido contrário às cristas, com
tecido conjuntivo vascularizado, queratina tubular com conjuntivo, infiltrado
mononuclear linfocitário com fibroblastos ativos e figuras de mitose (FALLAVENA et
al., 1998). Exames hematológicos complementares também podem ser úteis para
revelar doenças concomitantes à papilomatose (AZEVEDO et al., 2008; BIRICIK et
al., 2008).
O diagnóstico diferencial da papilomatose oral inclui todas as neoplasias que
podem comprometer a cavidade oral (SHIMADA et al., 1993; SANTOS et al., 2008)
como os epúlides, tumor venéreo transmissível e carcinoma de células escamosas
(BOLFER, 2011; MARINS et al., 2012). Papilomas generalizados em outras regiões
do corpo devem ser diferenciados de dermatofitoses, lesões cutâneas secundárias a
fotossensibilização e alergias decorrentes da picada de ectoparasitas (HARTMANN
et al., 2002).
Por ser autolimitante (MAGLENNON & DOORBAR, 2012), na maioria das
vezes, os papilomas possuem regressão espontânea (BIRICIK et al., 2008) em
quatro a oito semanas após o aparecimento das massas, porém alguns casos
tornam-se crônicos, principalmente quando o sistema imunológico do paciente não
está reagindo corretamente (NICHOLLS et al., 1999; NICHOLLS et al., 2001;
MAGLENNON & DOORBAR, 2012).
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Nos casos que necessitam de tratamento, indica-se a identificação e correção
da causa primária de imunossupressão (SANTOS et al., 2008; SILVA et al., 2011)
associada a exérese cirúrgica dos papilomas, assim como eletrocirurgia, crioterapia
com nitrogênio líquido, administração de fármacos antivirais e homeopáticos,
realização de auto-hemoterapia, aplicação de vacina autógena, medicamentos
imunomoduladores (SANTOS et al., 2008) e sessões de quimioterapia sistêmica ou
intralesional (FERNANDES et al., 2009).
A remoção cirúrgica (NICHOLLS et al., 1999; SILVA et al., 2011) e a
eletrocirurgia são indicadas em cães com papilomas orais isolados ou persistentes
após os demais tratamentos não invasivos (MEGID et al., 2001; FERNANDES et al.,
2009).
O tratamento homeopático indicado em cães é com o fármaco Thuya 30CH
(0,5ml/animal, por via oral, a cada 12 horas, durante 15 dias seguidos ou mais) e,
em seguida, Nitric acid 30CH (na mesma dosagem, via oral, a cada 12 horas, por
três dias consecutivos) (FERNANDES et al., 2009). De acordo com MONTEIRO &
COELHO (2008), a ação da tintura alcoólica da Thuya parece estar relacionada à
presença de um óleo volátil em sua composição que é imunoestimulante e
purificador sanguíneo. MONTEIRO & COELHO (2008) também citaram que a tinturamãe da planta Thuya occidentalis pode ser utilizada de forma tópica nos papilomas.
A auto-hemoterapia consiste na retirada de sangue venoso do animal
acometido por papilomatose (aproximadamente 20 mililitros de sangue sem
anticoagulante) e aplicado nele mesmo imediatamente, por via intramuscular, com a
finalidade de estimular o sistema imunológico pela ativação do sistema mononuclear
fagocitário, o que pode aumentar o número de anticorpos circulantes, com custo
relativamente baixo (HARTMANN et al., 2002; SILVA et al., 2011).
Na autovacinação (ou vacina autógena), utilizam-se extratos provenientes dos
próprios papilomas do paciente (aproximadamente cinco gramas) que são triturados
e inativados com solução formalina a 0,04% e conservados em estufa durante 24
horas, para posterior aplicação por via intramuscular ou subcutânea, com intervalos
de cinco dias e normalmente é feito seis aplicações (HARTMANN et al., 2002). Esta
modalidade terapêutica, amplamente utilizada na espécie bovina (MEGID et al.,
2001), tem o intuito de estimular a imunidade celular e humoral, porém a ocorrência
de reações pós-vacinais locais não é rara (FERNANDES et al., 2009).
BIRICIK et al. (2008) ainda relataram a utilização do antimicrobiano taurolidina
em cães jovens com papilomatose oral, por via intravenosa, na dose de 45mg/kg
associado com solução Ringer, a cada três dias, com resultados promissores após a
quinta aplicação do produto e sem a ocorrência de efeitos adversos. Segundo esses
autores, a taurolidina possui propriedade imunomoduladora, minimizando o
crescimento e propagação dos papilomas e que até o presente momento, não há
outros relatos na literatura sobre o uso desse fármaco em tal afecção oral.
Oferecer alimentação de boa qualidade ao paciente e mantê-lo em ambiente
com poucos fatores estressantes também favorecem a eficácia do tratamento da
doença, além de evitar casos de recorrências (HARTMANN et al., 2002;
FERNANDES et al., 2009).
O prognóstico da papilomatose é favorável desde que removida a causa
primária de imunossupressão do paciente (NICHOLLS et al., 1999; SANTOS et al.,
2008) e institua os tratamentos preconizados, o que também evita recidivas
(BOLFER, 2011).
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DISCUSSÃO
O vírus da papilomatose já foi encontrado em mais de 20 espécies diferentes
de mamíferos, bem como em aves e répteis (DOORBAR, 2005). Entre os
mamíferos, os cães acometidos com infecções imunossupressoras ou debilitantes
como a erliquiose, cinomose e parvovirose são mais suscetíveis à papilomatose
(FERNANDES et al., 2009), pois as doenças concomitantes favorecem a replicação
e manifestação clínica do vírus envolvido, já que o sistema imunológico desses
animais não está totalmente maduro (BIRICIK et al., 2008; SANTOS et al., 2008;
SCOPEL et al., 2010).
Apesar de não ser uma doença comumente encontrada em felinos (CARNEY
et al., 1990; SUNDBERG et al., 2000), MUNDAY et al. (2007) relataram a presença
de papilomas na superfície dorsal do focinho de um gato de 12 anos de idade e
CARNEY et al. (1990) descreveram a ocorrência em dois Persas. SUNDBERG et al.
(2000) citaram que dos gatos acometidos com papilomatose, a maioria possuía o
vírus da imunodeficiência felina concomitante.
A patogenia da papilomatose na espécie canina não é tão severa quando
comparada aos bovinos de leite (NICHOLLS et al., 1999). Nesta última espécie, a
enfermidade também é conhecida como “figueira dos bovinos ou verruga do gado”,
gerando perdas econômicas significativas pelo acometimento no ganho de peso,
produção de leite ou carne (MONTEIRO & COELHO, 2008) e depreciação do couro
(MONTEIRO et al., 2008).
Ainda em relação à ocorrência da papilomatose em outras espécies animais,
FALLAVENA et al. (1998) afirmaram que essa doença é infrequente em suínos,
provavelmente pelo abate ser realizado precocemente, antes do aparecimento das
lesões.
Em humanos, já foram identificados mais de 100 tipos diferentes de vírus do
papiloma, baseado em distintos nucleotídeos (DOORBAR, 2005), porém as massas
proliferativas decorrentes dessa doença são semelhantes às encontradas em cães
(MAGLENNON & DOORBAR, 2012) e também contribuem para a progressão
tumoral, principalmente no cólon uterino que é um grande causador de milhões de
mortes em mulheres em todo o mundo (DOORBAR, 2005) e neoplasias orais como
o carcinoma de células escamosas e outras potencialmente malignas (VENUTI et al.,
2011). A frequência de casos de papilomatose em humanos também está
diretamente relacionada com a presença de doenças imunossupressoras como o
vírus da imunodeficiência adquirida (AIDS) e com o transplante de órgãos
(MAGLENNON & DOORBAR, 2012).
No diagnóstico da doença, o exame histopatológico dos papilomas é de
extrema importância por permitir a identificação de neoplasias intraepiteliais
associados a viroses com caráter oncogênico (TOBLER et al., 2007; MONTEIRO et
al., 2008).
A imuno-histoquímica, microscopia eletrônica (SUNDBERG et al., 2000;
VENUTI et al., 2011) ou técnicas moleculares também podem ser incluídas no
diagnóstico da papilomatose (MUNDAY et al., 2007; TOBLER et al., 2007; SANTOS
et al., 2008; MARINS et al., 2012), porém a realização de tais exames
complementares fica limitada à instituições de ensino e pesquisas, devido ao alto
custo (FERNANDES et al., 2009). De qualquer forma, na primeira técnica é possível
detectar antígenos do vírus por meio de anticorpos mono ou policlonais
(SUNDBERG et al., 2000; YHEE et al., 2010), como células CD41 e CD81, sendo o
primeiro tipo celular predominante (NICHOLLS et al., 2001); já na microscopia
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eletrônica visualiza-se a estrutura hexazonal do vírus no interior do núcleo das
células do estrato granuloso e as técnicas moleculares permitem a detecção do
material genético e sequenciamento do vírus pela realização de reação em cadeia
de polimerase (FERNANDES et al., 2009; MARINS et al., 2012).
Segundo MAGLENNON & DOORBAR (2012), a regressão espontânea dos
papilomas está tipicamente associada com infiltrado de células T e macrófagos no
epitélio e estroma subjacente ao tecido lesado, levando a eliminação rápida das
massas tumorais.
Apesar das diversas modalidades terapêuticas descritas (MEGID et al., 2001;
SANTOS et al., 2008; SILVA et al., 2011), o tratamento da papilomatose ainda é
contestado pois, não há protocolo altamente eficaz (pelo agente etiológico ser viral)
e, além disso, a regressão espontânea das lesões dificulta a análise fidedigna dos
produtos (FERNANDES et al., 2009). Neste contexto, a quimioterapia no local dos
papilomas ou de forma sistêmica utilizando vincristina, bleomicina, ciclofosfamida ou
doxorrubicina demonstraram resultados controversos e pouco eficientes em cães
(SCOPEL et al., 2010). Outro fator dentro da terapêutica que vale a pena salientar é
que, mesmo a autovacina sendo frequentemente indicada no tratamento da
papilomatose, houve relatos recentes de ocorrência de carcinoma de células
escamosas no local de aplicação da mesma (FERNANDES et al., 2009).
SILVA et al. (2011) utilizaram somente a auto-hemoterapia como protocolo
terapêutico em um cão com papilomatose oral, porém aplicaram o sangue na base
dos papilomas (quantidade variável com o tamanho dos mesmos), a cada quatro
dias. Após cinco aplicações, as massas regrediram totalmente e não foram
observados efeitos deletérios, assim como recidivas. Esses autores afirmaram que
apesar dos bons resultados obtidos e do baixo custo dessa terapia, é necessário
mais pesquisas sobre o assunto, abordando maior número de animais tratados.
Em bovinos, MEGID et al. (2001) relataram que a utilização oral e/ou
parenteral do imunoestimulante Propionibacterium acnes (Infervac®) demonstrou
bons resultados no tratamento da papilomatose cutânea. Esses autores acreditam
que com a fagocitose do medicamento por macrófagos, ocorra produção de
citocinas, estimulação de células natural Killer, além de incremento de anticorpos
timo dependente. De acordo com os mesmos pesquisadores, em cães, a
administração semanal deste fármaco (dose de 2 mg/animal, por via intramuscular
até o desaparecimento das lesões) também proporcionou resposta satisfatória
contra a papilomatose oral, com regressão total das nodulações após seis
aplicações e sem a ocorrência de efeitos colaterais. Além disso, o custo desse
produto é relativamente baixo.
Apesar de FERNANDES et al. (2009) indicarem a utilização da homeopatia
com Thuya na potência de 30CH para cães, em bovinos, MONTEIRO & COELHO
(2008) prescreveram na de 12 CH, também por via oral, porém a cada 24 horas,
durante 60 dias seguidos.
Por ser a papilomatose uma doença infectocontagiosa (AZEVEDO et al.,
2008) aconselha-se como forma de controle, a separação dos animais acometidos,
já que até o momento não há vacinas disponíveis no mercado contra tal afecção
(MONTEIRO et al., 2008; MARINS et al., 2012). Porém, modelos animais como os
cães, coelhos, macacos, bovinos e roedores estão sendo empregados em diversos
estudos com o intuito de tentar a produção de um produto vacinal eficaz contra a
papilomatose (DOORBAR, 2005; MAGLENNON; DOORBAR, 2012; MARINS et al.,
2012). Nesse sentido, VENUTI et al. (2011) referiram que o modelo bovino tem sido
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o mais útil (apesar dos custos elevados na manutenção desses animais durante a
experimentação e a complexidade no manejo) e rentável para a compreensão do
potencial oncogênico da papilomatose, devido ao papel central de uma proteína
(oncoproteína E5) na transformação celular. De acordo com esses autores, essa
proteína viral tem a capacidade de transformar células, favorecendo assim a
carcinogênese e a modulação imunológica dos pacientes acometidos.
De acordo com FERNANDES et al. (2009), cães que já apresentaram a
doença podem se tornam resistentes à reinfecção. Por outro lado, DOORBAR
(2005) e MAGLENNON & DOORBAR (2012) citaram que em humanos, a reativação
latente do vírus com ou sem o aparecimento da doença clínica, pode ser
desencadeada por supressão no sistema imunológico, fatores hereditários,
administração de fármacos imunodepressores, após transplantes de órgãos
(principalmente renal), irritação e traumatismos mecânicos crônicos no local já
acometido anteriormente, pela incidência contínua de radiações ultravioletas ou
quaisquer outras alterações que possam causar alterações no material genético das
células. Esses autores afirmaram também que os estudos referentes à latência da
papilomatose ainda são restritos, quando comparados com outras infecções virais.
Mesmo a papilomatose apresentando alta morbidade (FERNANDES et al., 2009), a
mortalidade é relativamente baixa, pois é uma doença autolimitante, na maioria das
vezes (MEGID et al., 2001; BOLFER, 2011).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A papilomatose é uma doença infectocontagiosa oportunista, frequentemente
encontrada na cavidade oral de animais da espécie canina, principalmente nos
acometidos por afecções imunossupressoras concomitantes e como o
desenvolvimento dessa afecção é progressivo, o diagnóstico associado a medidas
terapêuticas e profiláticas precoces podem proporcionar melhora na qualidade de
vida dos pacientes.
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