as a PDF - Faculdade de Medicina

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
FACULDADE DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA
ASPERGILOSE E CANDIDÍASE PULMONAR EM PACIENTES
IMUNOCOMPROMETIDOS – ESTUDO COMPARATIVO DOS ACHADOS
DE TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE ALTA RESOLUÇÃO
Carolina Althoff Souza
Dissertação submetida ao Corpo Docente da Faculdade de
Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como
parte dos requisitos básicos para obtenção do Grau de
Doutor em Medicina. Área de Concentração: Radiologia.
Linha de Pesquisa: Tomografia Computadorizada do Tórax.
Orientadores: Prof. Dr. Edson Marchiori
Prof. Dr. Nestor L. Müller
Prof. Dr. Dante L. Escuissatto
Rio de Janeiro
2006
ii
Ficha Catalográfica
Althoff Souza, Carolina
Aspergilose e Candidíase Pulmonar em pacientes imunocomprometidos:
estudo comparativo dos achados de Tomografia Computadorizada de Alta
Resolução / Carolina Althoff Souza. - - Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de
Medicina, 2006.
ix, 92 f. : il. ; 31 cm.
Orientadores: Edson Marchiori, Nestor L. Müller e Dante L. Escuissato
Tese (doutorado) – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de
Medicina, Departamento de Radiologia, 2006.
Referências bibliográficas: f. 75 - 87
1.Tomografia Computadorizada por Raios X. 2. Diagnóstico por imagem. 3.
Pneumonia – Diagnóstico – Tese. I. Marchiori, Edson; Müller, Nestor L; Escuissato,
Dante L; II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina,
Radiologia.
III.
Aspergilose
e
Candidíase
Pulmonar
em
pacientes
imunocomprometidos:
estudo comparativo dos achados de Tomografia
Computadorizada de Alta Resolução
iii
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
FACULDADE DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA
ASPERGILOSE E CANDIDÍASE PULMONAR EM PACIENTES
IMUNOCOMPROMETIDOS – ESTUDO COMPARATIVO DOS
ACHADOS DE TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE ALTA
RESOLUÇÃO
Carolina Althoff Souza
Orientadores: Prof. Dr. Edson Marchiori
Prof. Dr. Nestor L. Müller
Prof. Dr. Dante L. Escuissatto
Banca Examinadora: Dr. Hilton Augusto Koch (Presidente)
Dra. Bianca Gutfillen
Dr. Alberto Domingues Vianna
Dra. Maria Lúcia de Oliveira Santos
Dr. Miguel Abdon Aidê
Rio de Janeiro
2006
iv
DEDICATÓRIA
À minha mãe, por seu amor e dedicação incondicionais.
Quem primeiro me ensinou que educação e aprendizado
são os valores mais importantes.
Ao meu pai, por sua simplicidade e alegria.
Quem primeiro me ensinou que sorrindo a vida é melhor.
Às minhas irmãs, minhas eternas companheiras.
À Lúcia e Heloísa, exemplos de força, determinação e sucesso.
À Clarissa, irmã especial, por sua pureza e ingenuidade.
v
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Ao Prof. Nestor Müller, meu mestre, amigo e maior incentivador, pela
confiança depositada e por todas as oportunidades oferecidas. Pelo seu
bom senso e simplicidade. Exemplo maior de profissionalismo, dedicação
e sucesso. Minha mais sincera gratidão.
vi
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Edson Marchiori, meu orientador, pelo seu estímulo e paciência.
Para sempre grata pela confiança e pela oportunidade de realizar este
trabalho.
Ao Dr. Tomaz Franquet, por ter cedido parte dos casos usados neste
trabalho.
Aos meus colegas de Fellowship Clínico em Radiologia do Tórax no
Vancouver General Hospital, em Vancouver, Canadá, Dra. Elsie Nguyen,
Dra. Ana-Maria Bilawich e Dr. Jeffrey Kanne, pela compreensão e ajuda
nos momentos de conclusão deste trabalho.
Aos amigos do Vancouver General Hospital, especialmente Dr. Jonathan
Dodd, Dr. Sheik Adnan, Dr. Paul O’Sullivan e Dra. Helena O’Dywer, pela
companhia e estímulo. Pessoas que mesmo a distância não nos vai afastar.
Ao Dr. John Mayo, médico radiologista do Vancouver General Hospital,
pelo estímulo e confiança como orientador do meu Fellowship Clínico em
Radiologia do Toráx.
À Jenny Silver, secretária do Departamento de Radiologia do Vancouver
General Hospital, pela ajuda na formatação deste trabalho e especialmente
pela sua amizade, boas conversas e conselhos.
À Wendy Westman, secretária do Departamento de Radiologia do
Vancouver General Hospital, pela amizade e carinho. Sempre pronta a
ajudar.
À Cristina Romero, secretária do Departamento de Radiologia do
Vancouver General Hospital, pelas sugestões na formatação deste trabalho
e ajuda nos assuntos administrativos. Pela sua alegria e bom humor.
vii
Aos meus orientadores durante o programa de Residência Médica no
Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, em especial ao
Dr. Arnolfo de Carvalho Neto, Dr. Ênio Rogacheski e Dr. Sérgio Mazer,
que me fizeram aprender a amar a Radiologia. Ao Dr. Dante L.
Escuissato, quem me ensinou os primeiros passos na Radiologia do Tórax
e ajudou a despertar em mim a paixão por esta especialidade.
Ao Dr. Emerson Leandro Gasparetto, colega de Residência Médica, por
sua amizade e estímulo nos primeiros passos deste trabalho.
À Dra. Isabela Silva, pelos bons conselhos durante a conclusão deste
trabalho.
Aos novos e bons amigos de Vancouver, minha família lá, pela
companhia
e
amizade.
Brasileiros, mexicanos,
indianos, iranianos,
irlandeses e canadenses que me mostraram a beleza da diversidade
cultural e o valor da amizade.
Aos amigos de turma da Faculdade de Medicina da Universidade
Federal do Paraná, sempre presentes, ainda que distantes, pela amizade
sincera nos momentos de dificuldade, pelos momentos de alegria e
descontração.
Em especial ao Dr. Alexandre Nakao Odashiro e Dr.
Lisandro Sakata, doutorandos no mesmo período que eu, pela troca de
estímulo e experiência durante a elaboração de nossas dissertações.
Às minhas amigas de escola no Brasil, Desirée, Patricia, Juliana e
Raquel, que nem o tempo e a distância são capazes de afastar.
À minha fé em Deus, que me faz forte e capaz de seguir o meu caminho.
viii
RESUMO
O objetivo deste estudo foi comparar os achados de tomografia
computadorizada de alta resolução (TCAR) na aspergilose e candidíase
pulmonar em pacientes imunocomprometidos. O estudo incluiu 54 pacientes
imunocomprometidos (32 homens, 22 mulheres; 10 a 68 anos, média 40
anos) com diagnóstico de aspergilose (n = 32) ou candidíase (n = 22)
pulmonar. Diagnóstico foi obtido por cultura de escarro, cultura de lavado
broncoalveolar, biópsia transbrônquica, biópsia cirúrgica ou autópsia.
Imagens de TCAR foram avaliadas quanto a presença e distribuição de
nódulos, consolidação e opacidades em vidro fosco. Presença de sinal do
halo e escavação foram registradas separadamente. Comparação entre os
achados nas duas doenças foi realizada usando o teste exato de Fisher e
valores de p menores que 0,01 foram considerados estatisticamente
significantes. Nódulos foram o achado mais comum, sendo visto em 84%
(27/32) dos pacientes com aspergilose e em 95% (21/22) dos pacientes com
candidíase (p > 0,3, teste exato de Fisher). Nódulos centrolobulares foram
mais comuns na aspergilose (26/27, 96%) do que na candidíase (11/21,
52%) (p < 0,001) e nódulos randômicos mais comuns na candidíase (10/21,
48%) do que na aspergilose (1/27, 4%) (p < 0,001). Presença do sinal do
halo, escavação e opacidades em vidro fosco foi similar nos dois grupos de
doença. Aspergilose e candidíase pulmonar em imunocomprometidos se
apresentam com achados de TCAR semelhantes. Nódulos centrolobulares e
consolidação são mais comuns na aspergilose e nódulos randômicos na
candidíase. Presença de sinal do halo e escavação não são úteis no
diagnóstico diferencial.
ix
ABSTRACT
The purpose of this study was to compare the high resolution computed
tomography (HRCT) findings of pulmonary aspergillosis and candidiasis in
immunocompromised patients. The study included 54 immunocompromised
patients (32 men, 22 women; 10 to 68 years, median 40 years) with diagnosis
of Aspergillus (n=32) or Candida (n= 22) pulmonary infection obtained by
sputum culture, bronchoalveolar lavage culture, transbronchial biopsy,
surgical biopsy or autopsy. HRCT images were assessed for the presence
and distribution of nodules, consolidation and ground-glass opacities.
Presence of the CT halo sign and cavitation were also recorded and the
overall distribution of abnormalities was assessed. Comparison was
performed using the Fisher exact test. Nodules were the most common
finding, being seen in 84% (27 of 32) of patients with aspergillosis and 95%
(21 of 22) of patients with candidiasis (p > 0.3, Fisher exact test).
Centrilobular nodules were more common in patients with aspergillosis (26 of
27, 96%) than in those with candidiasis (11 of 21, 52%) (p < 0.001) and
random nodules more common in candidiasis (10 of 21, 48%) than in
aspergillosis (1 of 27, 4%) (p < 0.001).
Presence of the CT halo sign,
cavitation and ground-glass opacities was similar in both groups. Pulmonary
aspergillosis and candidiasis in immunocompromised patients manifest with
similar HRCT findings. Centrilobular nodules and consolidation are more
common in aspergillosis. The presence of halo sign or cavitation is not helpful
in the differential diagnosis.
x
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS
ABPA: aspergilose broncopulmonar alérgica
CMV: citomegalovírus
DECH: doença do enxerto-contra-hospedeiro
DNA: deoxyribonucleic acid
DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica
ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay
GM: galactomannan
HEPA: high-efficiency particulate air
LBA: lavado broncoalveolar
LLA: leucemia linfocítica aguda
LLC: leucemia linfocítica crônica
LMA: leucemia mielóide aguda
LMC: leucemia mielóide crônica
LH: linfoma de Hodgkin
MIP: maximum intensity projection
PACS: picture archiving and communication system
PCR: polymerase chain reaction
SIDA: síndrome da imunodeficiência adquirida
TC: tomografia computadorizada
TCAR: tomografia computadorizada de alta resolução
TMO: transplante de medula óssea
Tx: transplante
UH: unidades Hounsfield
xi
SUMÁRIO
Ficha Catalográfica .............................................................................................
ii
Folha de Aprovação ............................................................................................
iii
Dedicatória...........................................................................................................
iv
Agradecimento Especial......................................................................................
v
Agradecimentos ..................................................................................................
vi
Resumo ............................................................................................................... viii
Abstract ...............................................................................................................
ix
Lista de Abreviaturas, Siglas e Símbolos ...........................................................
x
Sumário ...............................................................................................................
xi
1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS .......................................................................
1
2. REVISÃO DA LITERATURA ..........................................................................
3
2.1. Aspergillus sp e Candida sp - Considerações Gerais ............................
3
2.2. Aspergilose e candidíase pulmonar no paciente imunocomprometido
4
2.2.1. Histórico.....................................................................................................
4
2.2.2. Patogênese................................................................................................
6
2.2.3. Epidemiologia............................................................................................
8
2.2.4. Fatores de Risco........................................................................................
9
2.2.5. Quadro Clínico...........................................................................................
12
2.2.6. Aspectos Diagnósticos..............................................................................
14
2.2.7. Aspectos de Imagem.................................................................................
22
2.2.8. Achados Anatomopatológicos...................................................................
27
2.2.9. Diagnóstico Diferencial da Aspergilose e Candidíase Pulmonar..............
29
2.2.10. Profilaxia .................................................................................................
30
2.2.11. Tratamento...............................................................................................
32
2.2.12. Prognóstico..............................................................................................
36
3. PACIENTES, MATERIAL E MÉTODO............................................................
38
4. RESULTADOS...............................................................................................
41
5. DISCUSSÃO ..................................................................................................
66
6. CONCLUSÕES...............................................................................................
74
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...............................................................
75
Anexos.....………………………………………………………................................
88
1
1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS
A incidência de infecções fúngicas oportunistas em pacientes
imunocomprometidos aumentou significativamente nas últimas décadas. A
incidência crescente está diretamente relacionada ao avanço no tratamento
de diversas doenças, destacando-se o uso de agentes anti-neoplásicos,
drogas imunossupressoras e antibióticos de amplo espectro, e realização
cada vez mais freqüente de transplante de medula óssea (TMO) e de órgãos
sólidos. Defeitos no sistema imune permitem que fungos causem infecções
invasivas graves, agravando o prognóstico destes pacientes. A despeito do
desenvolvimento de novas drogas anti-fúngicas e medidas de controle
ambiental, a mortalidade associada à infecção fúngica invasiva permanece
alta.
O pulmão é um dos órgãos mais comumente afetados e infecção
fúngica pulmonar uma das principais causas de morbidade e mortalidade em
pacientes
imunocomprometidos.
O
grande
desafio
no
manejo
das
pneumonias por fungos envolve a dificuldade de obtenção de diagnóstico
definitivo contraposto à necessidade de instituição precoce da terapia. A
tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) do tórax tem se
mostrado eficaz neste contexto, sendo utilizada na avaliação de pacientes
imunocomprometidos com suspeita de doença fúngica pulmonar e se
tornando cada vez mais parte integral na tomada de decisões terapêuticas.
A grande maioria das infecções fúngicas pulmonares em pacientes
imunocomprometidos são causadas por Aspergillus sp e Candida sp. Apesar
de vários estudos recentes abordarem os aspectos clínicos e de imagem da
aspergilose pulmonar, pouca atenção tem sido voltada ao estudo dos
achados tomográficos da candidíase pulmonar. Estudo comparativo entre os
achados de TCAR do tórax nas duas formas de infecção não está descrito na
literatura até o presente momento.
O objetivo deste estudo foi caracterizar os achados de TCAR do tórax
nas infecções pulmonares por Aspergillus sp e Candida sp em pacientes
imunocomprometidos e comparar as anormalidades encontradas, a fim de
2
determinar se diferenciação destas duas doenças é possível com base em
achados tomográficos.
3
2. REVISÃO DA LITERATURA
2.1.
Aspergillus sp e Candida sp – Considerações Gerais
Aspergillus são fungos filamentosos de distribuição universal,
normalmente presentes no solo. Podem ser encontrados em algumas plantas
e alimentos18 e estudos recentes apontam água como fonte adicional destes
fungos2. Construção civil e demolições aumentam consideravelmente a
quantidade de Aspergillus sp no ar, e várias epidemias de aspergilose
pulmonar em hospitais têm sido descritas em períodos de construção94. O
gênero Aspergillus inclui aproximadamente 200 espécies das quais cerca de
20 são potencialmente patogênicas. Apenas espécies capazes de crescer a
temperaturas de 35 a 37ºC causam doença invasiva em humanos.
Aspergillus fumigatus, um fungo termotolerante que cresce em temperatura
de até 50ºC, é o mais comum, seguido pelas espécies A. flavus, A. niger, A.
nidulans e A. terreus24. Durante a reprodução, Aspergillus liberam no meio
ambiente inúmeros esporos ou conídias, que medem cerca de 3 a 5µm.
Seres humanos constantemente inalam estes esporos, diretamente do ar ou
de colonização da nasofaringe. Aspergillus sp são saprófitas comuns do trato
respiratório alto18, mas uma vez presentes nas vias aéreas inferiores são
fagocitados e destruídos por macrófagos alveolares67.
Espécies
de
Candida,
principalmente
Candida
são
albicans,
comensais comuns da orofaringe, trato gastrointestinal, vagina e pele de
indivíduos saudáveis. Existem mais de 80 espécies de Candida, mas apenas
um pequeno número pode causar doença em humanos. A mais comum é a
C. albicans; outras espécies com potencial patogênico incluem C. tropicalis,
C.
pseudotropicalis,
stellatoidea
90,104
C.
parapsilosis,
C.
krusei,
C.
lusitanie
e
C.
.
Aspergillus sp e Candida sp têm baixa patogenicidade em seres
humanos
e
raramente
são
causa
de
infecção
em
hospedeiros
4
imunologicamente
competentes86,104.
Doença
ocorre
quando
há
um
desequilíbrio na interação hospedeiro-patógeno, com os mecanismos de
proteção do hospedeiro sendo vencidos pela virulência do patógeno.
Vários são os mecanismos de defesa contra infecções fúngicas
invasivas. As barreiras cutâneo-mucosas são a primeira linha de defesa, e
quando íntegras garantem que fungos normalmente presentes na superfície
corporal permaneçam fora do organismo. Acidez e hiperplasia celular são
fatores de proteção importantes nestes locais. Neutrófilos agem como
segunda linha de defesa, fagocitando organismos que por ventura tenham
ultrapassado a barreira cutâneo-mucosa e impedindo a invasão de tecidos
profundos. Uma vez ultrapassada a barreira cutâneo-mucosa, e a ação dos
neutrófilos, a principal linha de defesa contra infecção invasiva é mediada por
células, dependendo da ativação de macrófagos e linfócitos T48.
Muita atenção tem sido voltada para anormalidades na defesa do
hospedeiro, mas igualmente importante são fatores que aumentam a
virulência
do
patógeno.
Vários
trabalhos
recentes,
baseados
em
experimentos in vitro e em animais, demonstram a importância de móleculas
de adesão e de várias proteínas e enzimas produzidas pelos fungos que
facilitam a colonização da superfície corporal e permitem ruptura de barreiras
epiteliais e invasão tecidual24,48,67,90.
2.2.
Aspergilose
e
Candidíase
Pulmonar
no
Paciente
Imunocomprometido
2.2.1. Histórico
A importância clínica das infecções fúngicas passou a ser reconhecida
no início da década de 70, quando os primeiros casos de doenca fúngica
disseminada grave começaram a ser diagnosticados. Em um estudo de
30,447 pacientes realizado entre 1980 e 1990, foi observado um aumento de
5
90% para 175% na incidência de infecção fúngica nosocomial8. No mesmo
período, Banerjee e cols.6 documentaram um aumento nos casos de
candidemia de 219% para 487% em hospitais-escola e de 75% para 370%
em outros hospitais. Fraser e cols.36 descreveram um aumento de 20 vezes
na incidência de candidemia quando compararam o período compreendido
entre 1976 - 1979 com 1988 - 1989. O risco de infecção invasiva aumentou
para todos os sítios anatômicos, sendo o pulmão um dos mais afetados, e
responsável pelas mais sérias repercussões clínicas.
Investigações epidemiológicas em populações de risco demonstram
considerável
mudança
no
espectro
microbiológico
nestas
últimas
décadas36,48. Entre os anos 80 e 90, o aumento no número de infecções
fúngicas deveu-se principalmente a espécies de Candida, isoladas em até
86% dos casos8,36,48. A partir do início da década de 90, observou-se
aumento no número de infecções invasivas por espécies de Aspergillus97.
Em um estudo realizado entre 1988 e 1997 com 140 pacientes com
pneumonia fúngica, Aspergillus sp foi encontrado em 67% dos pacientes e
Candida sp em 14%18. Outro estudo demonstrou aumento na incidência de
aspergilose pulmonar invasiva em pacientes submetidos a transplante de
medula óssea de 7% em 1992 para 17% em 199881. Atualmente, Aspergillus
sp é a principal causa de doença invasiva grave em pacientes
imunossuprimidos18,81,104,110.
O desafio atual e para os próximos anos está relacionado ao aumento
na prevalência de novas espécies patogênicas de Aspergillus e Candida, o
que traz repercussões terapêuticas importantes pois muitas destas espécies
apresentam susceptibilidade variável ou resistência intrínseca a anti-fúngicos
tradicionais.
6
2.2.2. Patogênese
2.2.2.1. Patogênese da Aspergilose Pulmonar
Aspergillus podem causar diferentes formas de doença pulmonar
dependendo da resposta imunológica do hospedeiro. Infecção ocorre quase
sempre associada a uma anormalidade pulmonar prévia ou a defeitos no
sistema imunológico34,104. Aspergiloma, também conhecido como bola
fúngica ou aspergilose saprofítica, é resultado da colonização de cavidades
pré-existentes em indivíduos imunocompetentes, tipicamente cavidades
secundárias à tuberculose34. Aspergilose broncopulmonar alérgica consiste
em uma reação de hipersensibilidade à presença de Aspergillus nas vias
aéreas, ocorrendo principalmente em pacientes com asma. Aspergilose
crônica necrotizante ou aspergilose semi-invasiva é um tipo incomum de
infecção que afeta pacientes com imunossupressão leve, como aqueles com
diabetes mellitus, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), idade
avançada,
desnutrição,
alcoolismo,
corticoterapia
e
antibioticoterapia
prolongada31,33,34,73. Traqueobronquite por Aspergillus consiste em uma
forma incomum de aspergilose invasiva restrita à traquéia e aos brônquios,
encontrada principalmente em pacientes com síndrome da imunodeficiência
adquirida (SIDA) e transplantados pulmonares. As manifestações de imagem
quando presentes são sutis e o diagnóstico requer broncoscopia com
biópsia24,47,88. Aspergilose pulmonar invasiva é caracterizada por invasão
tecidual limitada às pequenas vias aéreas ou associada à invasão vascular,
sendo esta última a forma mais grave de doença pulmonar por
Aspergillus34,93,104,125. Doença invasiva de vias áereas é responsável por
cerca de 15% dos casos de aspergilose pulmonar invasiva73.
Quando a função dos macrófagos alveolares é inadequada, conídias
inaladas não eliminadas dos alvéolos se proliferam e dão origem a hifas.
Hifas podem causar invasão tecidual, especialmente se a ação de neutrófilos
também estiver comprometida67. A partir da luz, Aspergillus invadem a
7
parede das vias aéreas e podem invadir arteríolas pulmonares adjacentes,
causando trombose, necrose tecidual e disseminação. Mais de 90% dos
casos de aspergilose invasiva se iniciam ou são limitados aos pulmões104. O
período de incubação entre a exposição ao Aspergillus e o desenvolvimento
de aspergilose invasiva não é conhecido.
2.2.2.2. Patogênese da Candidíase Pulmonar
Na maioria dos indivíduos saudáveis colonizados por Candida, a flora
polimicrobiana normal da pele, trato gastrointestinal e trato genital feminino
limita a proliferação fúngica, auxiliando na prevenção de infecções. Quando
presente, infecção geralmente se manifesta como processo superficial e
localizado, como dermatite, vaginite ou úlcera oral leve91. Mudança no
comportamento de Candida sp de comensal para fungo oportunista com
capacidade de invasão ocorre como resultado de um desequilíbrio na relação
hospedeiro-patógeno.
A maioria dos casos de candidemia se origina da flora endógena do
paciente. A densidade da colonização por Candida, ou seja, o número de
organismos presentes em um determinado local, é um importante fator de
risco para invasão tecidual e disseminação hematogênica48,91. Na presença
de candidemia, doença invasiva pode ocorrer em virtualmente qualquer
órgão. Rim é o órgão mais freqüentemente afetado, seguido pelo fígado e
baço.
Candidíase pulmonar pode ser adquirida de duas formas: por
disseminação hematogênica ou por aspiração de fungos presentes nas vias
aéreas11,111. Apesar de presença de Candida na orofaringe e trato
respiratório ser bastante comum, pneumonia primária por aspiração de
material contaminado raramente se desenvolve121. Em um estudo realizado
em dois grandes centros com casos comprovados por autópsia, a freqüência
de pneumonia primária foi de 0,2 e 0,4%46. Nestes pacientes, candidíase
8
laríngea ou traqueal são comuns, mas raramente há envolvimento de outros
órgãos28.
Disseminação hematogênica é a origem mais comum da pneumonia
por Candida. Nestes casos, candidíase de vias aéreas é menos freqüente,
mas quase sempre há envolvimento de múltiplos órgãos, geralmente fígado,
baço e rins28,111. Em um estudo de 20 casos de candidíase pulmonar
diagnosticadas por autópsia, somente três pacientes tinham doença limitada
aos pulmões11.
2.2.3. Epidemiologia
Fungos raramente causam doença pulmonar invasiva na população
geral. Em certos grupos de risco, no entanto, a incidência de infecção
pulmonar fúngica grave está aumentando20,22,86,97,104,113. Apesar de mais
comumente adquiridas no ambiente hospitalar, podem ser adquiridas na
comunidade em pacientes de alto risco18,97.
Aspergillus
é
atualmente
o
agente
etiológico
mais
comum,
responsável por cerca de 60% das pneumonias fúngicas18,110. A incidência
de aspergilose pulmonar invasiva varia de 3% a 56% de acordo com a
população de risco estudada20,22,97,113,126. Entre os pacientes de maior risco
estão aqueles com leucemia aguda, com incidência entre 5 e 24%24,26,70 e
receptores de TMO alogênico, com incidência entre 4 e 13%24,70,80,92.
Aspergillus fumigatus é a espécie que mais freqüentemente causa
doença invasiva. No entanto, estudos recentes demonstram um aumento na
incidência de outras espécies, principalmente A. terreus, A. versicolor e A.
ustus54,84,100,101. Em uma série, Aspergillus não-fumigatus foram isolados em
25% dos casos de aspergilose pulmonar invasiva101. Esta mudança no
espectro microbiológico tem importante repercussão clínica pela resposta
limitada que Aspergillus não-fumigatus podem apresentar a anti-fúngicos
tradicionais.
9
Apesar de Candida ser responsável pela maioria das infecções
fúngicas em humanos e causa comum de infecção disseminada em
pacientes graves, candidíase pulmonar é relativamente rara109. Em um
estudo de 1,295 autópsias de pacientes com neoplasia, a incidência de
candidíase pulmonar foi de 2,1%46. C.albicans é a espécie mais comum,
isolada em cerca de 50 a 60% dos casos8,75. Porém, a partir da introdução
dos anti-fúngicos triazóis na década de 90, tem se observado uma redução
na proporção de C. albicans e aumento na prevalência de espécies nãoalbicans. Entre estas destacam-se a C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis e C.
parapsilosis75. Em um estudo recente, dos 349 episódios de infecção por
Candida, C. albicans foi isolada em 67,3%, e C. glabrata (45,6%), C.
tropicalis (18,4%), C. parapsilosis (16,6%) e C. krusei (9,6%) foram
responsáveis pelo restante dos casos111. Considerável variação geográfica
existe na distribuição e na prevalência de resistência entre as diferentes
espécies de Candida103,111. C. tropicalis apresenta maior virulência em
pacientes neutropênicos e quando presente na superfície mucosa está mais
comumente associada à infecção invasiva do que C. albicans48.
2.2.4. Fatores de Risco
Doença pulmonar fúngica invasiva ocorre quase exclusivamente
associada
à
imunossupressão.
Para
cada
grupo
de
pacientes
imunossuprimidos fatores de risco específicos são reconhecidos.
Neutropenia e imunossupressão prolongada são os maiores fatores de
risco
para
aspergilose
pulmonar
invasiva27,70,97,108.
Pacientes
com
neutropenia prolongada, definida como menos de 100 neutrófilos/L por mais
de 10 dias, são os de maior risco. Tanto quanto o número de células, a
duração da neutropenia é determinante, com doença invasiva raramente
presente em pacientes neutropênicos por menos de 10 dias41. Entre estes,
pacientes com neoplasias hematológicas, principalmente leucemia aguda e
receptores de TMO, são particularmente susceptíveis, e grande parte da
10
experiência com aspergilose pulmonar invasiva vem de estudos realizados
nesta população22,80,81,87,102,126.
No TMO, os pacientes permanecem neutropênicos por períodos
longos, desde a fase pré-transplante quando são submetidos a quimioterapia
agressiva para ablação da medula, até algum tempo após o procedimento,
quando há pega do enxerto e aumento no número de células. Recuperação
completa da função imune pode levar até um ano, mesmo após transplante
bem sucedido. Durante todo o período de neutropenia o risco de aspergilose
pulmonar invasiva está aumentado. Presença de doença do enxerto-contrahospedeiro (DECH) é um fator de risco adicional, em que se somam danos
diretos da doença, como quebra de barreira mucosa, e necessidade de
terapia imunossupressora. Pacientes pós-TMO com DECH e em tratamento
com altas doses de corticoesteróides são um dos principais grupos de risco
para
aspergilose
pulmonar
invasiva80,81,104.
Na
DECH
crônica,
a
susceptibilidade à infecção fúngica permanece alta durante todo o período de
tratamento imunossupressor80,104. Outros fatores de risco específicos para
aspergilose pulmonar invasiva em pacientes pós-TMO incluem infecção por
citomegalovírus (CMV), idade avançada e história prévia de aspergilose
invasiva21,24,70,80,92,97.
Pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos, principalmente
receptores de transplante de pulmão, também apresentam risco aumentado
de aspergilose pulmonar invasiva97,99. Em uma série de 85 pacientes
submetidos a transplante de órgãos sólidos, incidência significativamente
maior de aspergilose pulmonar invasiva foi observada em receptores de
pulmão, quando comparado a receptores de coração, rim e fígado (p <
0,05)97. Exposição direta ao meio-ambiente e colonização das vias aéreas
por Aspergillus sp pode explicar a maior incidência de aspergilose pulmonar
invasiva em transplantados pulmonares. Nesta população são considerados
como riscos adicionais transplante de pulmão único, rejeição crônica tardia,
colonização
de
vias
aéreas
por
Aspergillus
sp
e
infecção
por
CMV84,86,97,104,113. Em receptores de transplante cardíaco, infecção por CMV
também tem sido apontada como risco adicional para aspergilose pulmonar
11
invasiva104. No transplante hepático, o risco de infecção fúngica invasiva,
mais comumente por Aspergillus, está relacionado principalmente a terapia
imunossupressora pós-transplante. Fatores de risco adicionais incluem
tempo de cirurgia, necessidade de re-transplante e infecção por CMV19,115.
Terapia imunossupressora prolongada com corticoesteróides causa
inibição da função dos neutrófilos e disfunção de linfócitos T, aumentando
significantemente o risco de pneumonia fúngica oportunista. Os pacientes
mais susceptíveis são aqueles em tratamento imunossupressor póstransplante e para doenças auto-imunes1,27,38,104,108. Corticoterapia de longa
data para tratamento de DPOC e asma também aumenta o risco de
aspergilose pulmonar invasiva108. Outras drogas imunossupressoras têm sido
apenas
ocasionalmente
associadas
à
pneumonia
fúngica
oportunista1,17,68,75,104,114.
Apesar de imunossupressão ser considerada praticamente mandatória
para ocorrência de pneumonia fúngica invasiva, alguns raros casos de
aspergilose
pulmonar
invasiva
foram
descritos
em
pacientes
imunocompetentes57,98.
Em pacientes com câncer de órgãos sólidos, além da redução no
número e atividade dos neutrófilos secundária ao tratamento quimioterápico,
presença de catéteres intravasculares permanentes e necessidade de
internações prolongadas aumentam o risco de infecções por fungos.
Apesar de Pneumocystis e Cryptococcus serem os principais
causadores de infecção fúngica na SIDA, tais pacientes também apresentam
relativo aumento no risco de pneumonia por Aspergillus e Candida. Pacientes
nos estágios terminais da doença, neutropênicos ou recebendo corticoterapia
são os mais susceptíveis24,75,104.
Candidíase
pulmonar
está
invariavelmente
associada
à
imunossupressão grave em pacientes criticamente doentes. Entre os
principais fatores de risco destacam-se neutropenia, presença de catéter
venoso central, nutrição parenteral total, ulceração mucosa grave e
tratamento com antibióticos de amplo espectro. Catéter urinário e dreno
12
torácico são fatores de risco adicionais8,36,48. Como colonização por Candida
precede a maioria dos casos de infecção disseminada, colonização de
múltiplos sítios é considerado fator de risco independente111,120,124.
Doentes internados por longos períodos em unidades de terapia
intensiva, como politraumatizados, queimados graves ou submetidos a
cirurgias de grande porte, pacientes com neoplasias hematológicas,
neutropenia induzida por quimioterapia, TMO e SIDA estão entre os mais
susceptíveis. Usuários de drogas endovenosas também devem ser
considerados grupo de risco para candidíase pulmonar6,8,11,27,36,48,58,121,122.
Em pacientes submetidos a TMO, candidíase pulmonar está
fortemente relacionada à presença de Candida no trato gastrointestinal e em
catéteres
endovasculares.
Hiperproliferação
no
trato
gastrointestinal,
associada por exemplo ao uso de antibióticos de amplo espectro, é causa
importante de candidemia secundária à translocação de fungos para a
corrente sangüínea. Presença de DECH, idade avançada, transplante
alogênico e neutropenia prolongada, da mesma forma que para aspergilose
pulmonar invasiva, são fatores de risco adicionais para candidíase pulmonar
nestes pacientes69,121.
Pacientes diabéticos constituem outro grupo de risco para infecção
fúngica oportunista, especialmente por espécies de Candida. Hiperglicemia
altera a função dos neutrófilos além de causar alterações na superfície do
fungo que dificultam sua opsonização e fagocitose48.
2.2.5. Quadro Clínico
As manifestações clínicas das infecções fúngicas pulmonares
invasivas são inespecíficas, com sinais e sintomas comuns a outras doenças
pulmonares infecciosas. Por causa da resposta inflamatória alterada,
pacientes imunocomprometidos podem apresentar manifestações sutis ou
atípicas. Além disso, infecção concomitante por outros patógenos e
13
complicações pulmonares não-infecciosas freqüentemente são vistas no
mesmo paciente e podem confundir o diagnóstico clínico.
Febre persistente a despeito do uso de antibióticos de amplo espectro
está presente na maioria dos pacientes, sendo geralmente o primeiro sinal
clínico. Apesar de presente em até 80% dos casos, febre pode estar ausente,
especialmente em pacientes recebendo corticoesteróides. Leucocitose é
observada em cerca de 50% dos casos; associação de febre e leucocitose,
no entanto, está presente em menos de 25% dos pacientes48.
Aspergilose angioinvasiva pode se manifestar de forma insidiosa ou
agudamente. Dor pleurítica associada ao surgimento de infiltrações
pulmonares periféricas na radiografia de tórax é uma forma comum de
apresentação. Sinais e sintomas respiratórios como tosse, muitas vezes com
escarro, hemoptise, dispnéia e dor torácica, apesar de inespecíficos, devem
levantar suspeita em pacientes de alto risco e indicam investigação adicional
imediata. Em uma série de pacientes neutropênicos com aspergilose
angioinvasiva, tosse foi observada em 92%, dor torácica em 76% e
hemoptise em 54% dos casos15. Aspergilose invasiva de vias aéreas
tipicamente se apresenta com dispnéia, tosse não-produtiva e chiado de
peito.
Pacientes com candidíase pulmonar tipicamente apresentam início
súbito de sintomas respiratórios, com tosse produtiva, dor torácica e
taquipnéia46. Em pacientes criticamente doentes, presença de endoftalmite
sugere fortemente o diagnóstico de candidíase disseminada85. No entanto,
está presente em apenas 37% dos pacientes e raramente ocorre em
neutropênicos graves devido à resposta inflamatória inadequada. Lesões
cutâneas avermelhadas menores de 1cm, localizadas ou disseminadas,
também são consideradas características de candidíase disseminada,
estando presentes mesmo em pacientes neutropênicos48.
14
2.2.6. Aspectos Diagnósticos
2.2.6.1. Hemocultura
O valor da hemocultura no diagnóstico da aspergilose pulmonar
invasiva é limitado. Apesar de presente na corrente sangüínea de pacientes
com doença invasiva, crescimento de espécies de Aspergillus em
hemoculturas é infreqüente e quando presente pode ser confundido com
outros
hialohifomicetos,
principalmente
espécies
de
Fusarium42,61,104.
Resultados falso-positivos são comuns devido à contaminação de amostras.
Em um estudo realizado por Kontoyiannis e cols.61, mesmo em pacientes
com neoplasias hematológicas e alto risco de aspergilose pulmonar invasiva,
hemoculturas positivas quase sempre representaram contaminação. Além
disso, aspergilemia não ocorre apenas na doença invasiva. Em um estudo
recente, hemoculturas foram positivas em pacientes com aspergilose semiinvasiva, aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) e mesmo em casos
de aspergiloma104.
Candida sp é a quarta causa de infecção sangüínea nosocomial em
pacientes graves, com mortalidade que supera a relacionada à sepsis
bacteriana111. Na presença de uma única hemocultura positiva para Candida,
a chance de infecção invasiva é de cerca de 60 a 70%, enquanto presença
de repetidas hemoculturas positivas é virtualmente diagnóstica de candidíase
disseminada. Deve ser enfatizado, no entanto, que aproximadamente metade
dos
pacientes
com
candidíase
invasiva
comprovada
apresentam
hemoculturas negativas48. Apesar de válida no diagnóstico de candidíase
disseminada, hemoculturas auxiliam pouco no diagnóstico de doença
pulmonar por Candida, pois refletem invasão de múltiplos órgãos, com ou
sem envolvimento dos pulmões.
15
2.2.6.2. Microscopia Direta e Cultura
2.2.6.2.1. Aspergillus sp
Microscopia direta e cultura são formas eficazes de demonstrar a
presença de Aspergillus em infecções do trato respiratório. A sensibilidade e
a especificidade destes testes variam de acordo com a forma e o sítio de
obtenção da amostra estudada.
Ao exame microscópico direto, espécies de Aspergillus tipicamente
são vistas como hifas septadas, ramificadas em ângulo agudo de
aproximadamente 45º. Esta morfologia característica permite diferenciação
com Mucorales, agente responsável pela mucormicose, mas não distingue
Aspergillus sp de Fusarium sp ou Penicillinum sp. Detecção de Aspergillus sp
ao exame micológico direto é facilitada pelo uso de calcofluor branco. Ao
microscópio fluorescente, elementos do fungo corados com esta substância
são bem individualizados do meio circundante e facilmente detectáveis. A
simplicidade, rapidez e confiabilidade deste método torna-o apropriado para
uso rotineiro3.
Espécies patogênicas de Aspergillus crescem facilmente em meios de
cultura. Esporos se desenvolvem em cerca de 36 a 48 horas de incubação e,
após este período, torna-se possível identificação da maioria das espécies
patogênicas24. Identificação da espécie tem importância terapêutica devido
às diferenças de susceptibilidade aos anti-fúngicos.
Para amostras de escarro e lavado broncoalveolar (LBA) a
sensibilidade do estudo micológico é de cerca de 30% e 50%,
respectivamente10,12,96. Em pacientes com broncopneumonia por Aspergillus
a sensibilidade do LBA é maior do que em pacientes com a forma
angioinvasiva da doença. Brown e cols.10 encontraram LBA positivo em 8 dos
10 pacientes com TCAR compatível com aspergilose invasiva de vias aéreas,
mas apenas em 2 dos 11 casos de aspergilose angioinvasiva. No entanto,
16
amostras
positivas
para
Aspergillus
nem
sempre
indicam
infecção18,29,101,122,123. Estudo micológico de material obtido por biópsia
apresenta maior sensibilidade e especificidade. A sensibilidade da biópsia
pulmonar guiada por tomografia computadorizada se aproxima dos 70%,
sendo ainda maior para biópsia cirúrgica, cerca de 90%12,96,122,123.
2.2.6.2.2. Candida sp
Ao exame micológico direto, espécies de Candida têm forma de
micélia, com pseudohifas e ocasionalmente hifas verdadeiras. Pseudohifas
são células alongadas, medindo de 3 a 5µ de largura e alinhadas formando
pequenas cadeias de células, com aspecto de contas. Pseudohifas se afilam
na junção destas células, o que as difere das hifas verdadeiras, que têm
formato tubular e bordos paralelos. Estes organismos são bem demonstrados
com colorações apropriadas, incluindo ácido periódico de Shiff, Gram e
impregnação pela prata Gomori-Grocott. Imunohistoquímica pode ser
utilizada para detectar Candida em tecidos obtidos por biópsia. Espécies de
Candida quase sempre podem ser facilmente diferenciadas de outros fungos,
como Aspergillus, pela presença de hifas e pseudohifas. No entanto,
diferenciação entre as várias espécies de Candida não é possível com base
em características morfológicas. Espécies de Candida crescem em meios de
cultura após 3 dias de incubação a 25ºC formando colônias esbranquiçadas
características. Este aspecto é comum a todas as espécies, não permitindo
diferenciação entre elas90,91,104,120.
Estudo micológico do escarro ou de material obtido por LBA tem baixa
especificidade na diferenciação de infecção por Candida, colonização ou
contaminação da amostra. No entanto, quando um grande número de
organismos é identificado ao exame direto, a probabilidade de infecção é
maior. Linder e cols.71 demonstraram que presença de mais de 10
organismos por campo em secreção obtida por LBA esteve quase sempre
17
associada à cultura positiva, enquanto em casos de menos de 10 organismos
por campo, raramente a cultura foi positiva.
Em um estudo de 36 pacientes com candidíase pulmonar confirmada
por autópsia, a sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor
preditivo negativo de cultura de escarro foi de 85%, 60%, 42% e 93%,
respectivamente, e para cultura de LBA estes valores foram de 71%, 57%,
29% e 89%, respectivamente62.
2.2.6.3. Diagnóstico Sorológico
2.2.6.3.1. Aspergilose
Diagnóstico sorológico de infecção por Aspergillus se baseia na
detecção de galactomannan (GM), um polissacarídeo presente na parede
celular do fungo e liberado nos fluidos biológicos na vigência de infecção. O
método ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) apresenta alta
sensibilidade e especificidade, permitindo detecção de níveis muito baixos de
GM circulante. ELISA é mais sensível que o teste de aglutinação no látex,
que requer níveis até 10 vezes maiores de GM no soro. Testes sorológicos
para detecção de GM normalmente são positivos dias antes dos resultados
de cultura, permitindo confirmação do diagnóstico mais precocemente. Além
disso, exames seriados são úteis na avaliação da resposta ao tratamento77.
Apesar de promissores, testes para detecção de GM circulante têm
algumas limitações importantes. Até agora, sua eficácia diagnóstica só foi
avaliada em pacientes com câncer e no TMO, sendo desconhecida sua
validade em pacientes com outras formas de imunocomprometimento.
Resultados falso-positivos ocorrem, principalmente em prematuros e crianças
pequenas, tornando seu uso inapropriado na população pediátrica. Em um
estudo com adultos neutropênicos graves, o índice de falso-positivos chegou
a 14%76. Falso-positivos podem ser resultado da detecção de GM
18
normalmente presente em alguns alimentos e antibióticos de uso parenteral.
Além disso, testes atualmente disponíveis são específicos para determinadas
espécies de Aspergillus, podendo não identificar algumas das espécies
emergentes76.
Detecção de GM em outros fluidos corporais, como LBA, líquido
pleural ou líquido céfalo-raquidiano, é tecnicamente possível, mas seu uso
não foi ainda validado. Em um estudo recente, Becker e cols.9,
demonstraram alta sensibilidade e especificidade na detecção de GM em
LBA de pacientes hematológicos com aspergilose pulmonar invasiva.
Estudos adicionais são necessários para confirmar estes achados.
Apesar da alta sensibilidade e especificidade, testes sorológicos
freqüentemente são positivos em fases mais avançadas da doença, não
sendo úteis no diagnóstico precoce. Kami e cols.55, relataram uma média de
25,8 dias e 25,6 dias para obtenção de resultados positivos em pacientes
neutropênicos com aspergilose pulmonar invasiva. Neste estudo, a TCAR do
tórax estabeleceu o diagnóstico cerca de 10,3 ± 11,3 dias antes dos
resultados laboratoriais.
Detecção de anticorpos anti-Aspergillus no soro tem pouca utilidade
no diagnóstico de aspergilose pulmonar invasiva pois, quando presentes,
podem significar infecção atual ou exposição prévia a saprófitas das vias
aéreas. A despeito da resposta imune inadequada, anticorpos antiAspergillus podem ser detectados em até um terço dos pacientes
imunossuprimidos com câncer26,42,61.
Mais recentemente, atenção tem sido voltada para métodos de
diagnóstico molecular baseados na detecção de DNA do antígeno. Estes
testes utilizam técnica de PCR (polymerase chain reaction) que apresenta
alta sensibilidade para detecção de Aspergillus no soro ou no LBA. De
acordo com vários estudos, a sensibilidade pode chegar a 100%56,106. A
especificidade, no entanto, pode ser bem menor, já que a técnica não
permite diferenciação entre colonização e infecção. Críticas ao uso de PCR
incluem o risco de resultados falso-positivos por contaminação de amostras
por fungos presentes no meio ambiente. Os exame deve ser realizado
19
idealmente antes do início da terapia anti-fúngica. Estudos recentes propõem
o uso de PCR em tempo real (real-time PCR), com a vantagem de reduzir o
número de falso-positivos secundários à colonização e contaminação, e por
fornecer informação quantitativa56. Além disso, PCR poderia ser usado no
controle do tratamento demonstrando desaparecimento do DNA do fungo
após terapia bem sucedida. No entanto, estudos são necessários para
validar este achado. Apesar de promissoras, técnicas de PCR têm alto custo
e ainda pouca disponibilidade, não sendo exame rotineiro na prática clínica.
2.2.6.3.2. Candidíase
Uma variedade de testes para detecção de anticorpos, antígenos e
componentes
da
membrana
celular
na
corrente
sangüínea
foram
desenvolvidos para auxiliar no diagnóstico de infecção disseminada por
Candida. Mannan, um componente da parede celular do fungo, liberado no
sangue de pacientes com candidíase invasiva, pode ser detectado por uma
série de métodos48. Em um estudo retrospectivo baseado em resultados de
autópsia, o método ELISA para detecção de mannan apresentou
especificidade de 100%, com sensibilidade de 65%23. Apesar da alta
especificidade, a baixa sensibilidade limita o uso rotineiro deste método.
Técnica de PCR também pode ser utilizada para a detecção de DNA
de espécies de Candida, com as mesmas vantagens e desvantagens que as
descritas para o diagnóstico de aspergilose48.
2.2.6.4. Diagnóstico na Prática Clínica
O maior desafio no diagnóstico das infecções fúngicas pulmonares é
diferenciar colonização de infecção. A dificuldade em se estabelecer
diagnóstico
definitivo,
que
requer
estudo
histopatológico,
deve
contrabalanceada com a necessidade de instituição precoce da terapia.
ser
20
2.2.6.4.1. Diagnóstico da Aspergilose Pulmonar Invasiva
A despeito dos diferentes métodos diagnósticos disponíveis, o
diagnóstico precoce da aspergilose pulmonar invasiva continua sendo um
desafio. Diagnóstico definitivo só pode ser obtido por exame micológico
direto, cultura ou estudo anatomopatológico de espécime de biópsia
pulmonar ou de material obtido de sítios estéreis, como líquido pleural4,104,117.
A impossibilidade de realizar procedimento invasivo em todos os pacientes,
muitos deles criticamente doentes e com distúrbios hematológicos graves, e
a demora na obtenção de resultados de cultura ressalta a importância de
critérios que indiquem tratamento na ausência de diagnóstico definitivo.
Neste contexto, análise dos fatores de risco é fundamental, e quando
associada a dados clínicos, permite a categorização do diagnóstico de
aspergilose pulmonar invasiva em provável e possível4,104.
Identificação de Aspergillus sp por exame direto ou cultura de material
obtido das vias aéreas, como escarro ou LBA, indica provável aspergilose
pulmonar invasiva. Detecção de GM no LBA, apesar de não utilizado de
rotina, também pode ser considerado como diagnóstico provável4. No
entanto, uma vez que espécies de Aspergillus nas vias aéreas podem
representar apenas saprófitas, culturas positivas devem ser interpretadas
com cautela, na dependência da doença de base e do contexto clínico. Em
pacientes de alto risco, como submetidos a TMO com imunossupressão
grave ou com evidência de aspergilose invasiva em outro local, cultura
positiva é fortemente sugestiva de aspergilose pulmonar invasiva e indica
tratamento. Já em pacientes com fibrose cística, doença vascular do
colágeno ou com doença pulmonar crônica, cultura de material das vias
aéreas positiva indica mais provavelmente colonização, achado freqüente
nestas populações101,104. Em receptores de transplante de pulmão,
colonização do trato respiratório é vista em mais da metade dos pacientes,
fazendo com que isolamento de Aspergillus das vias aéreas nestes casos
seja menos relevante13. Em receptores de órgãos sólidos, pacientes com
SIDA e naqueles recebendo corticoesteróides, todos considerados grupos de
21
risco intermediário para aspergilose pulmonar invasiva , culturas positivas de
sítios não-estéreis devem ser analisadas em conjunto com dados clínicos
adicionais101.
Possível aspergilose pulmonar invasiva se baseia na presença de
critérios clínicos, como sintomas e exames radiológicos suspeitos, e
impossibilidade de fazer um diagnóstico definitivo101,104.
No entanto, apesar de apropriados para o uso em pesquisa, há
controvérsia sobre a utilização destes critérios na prática clínica e na decisão
de tratamento. Em um estudo recente de 22 pacientes com aspergilose
pulmonar invasiva comprovada por autópsia, apenas 2 tiveram diagnóstico
definitivo antes da morte, enquanto 6 tiveram diagnóstico provável e 13
possível. Com base nestes dados, os autores concluíram que tal
categorização do diagnóstico não deveria ser usada isoladamente na tomada
de decisões117.
Em termos práticos, terapia anti-fúngica deve ser iniciada sempre que
houver suspeita de aspergilose pulmonar invasiva. Atraso na instituição do
tratamento não se justifica mesmo na ausência de critérios que estabeleçam
diagnóstico definitivo ou provável.
2.2.6.4.2. Diagnóstico da Candidíase Pulmonar
O grande desafio no diagnóstico da candidíase pulmonar é diferenciar
colonização de infecção invasiva. Por ser um comensal comum das vias
aéreas, cultura de material obtido deste local freqüentemente demonstra
espécies de Candida, especialmente em pacientes hospitalizados e
imunossuprimidos. Colonização e contaminação de secreções respiratórias
são, na verdade, muito mais comuns que qualquer uma das duas formas de
candidíase pulmonar. A baixa especificidade e o baixo valor preditivo positivo
de culturas de escarro e de LBA impedem que tais exames sejam usados no
diagnóstico definitivo. No entanto, dado o alto valor preditivo negativo, pode-
22
se dizer que na ausência de culturas de escarro e LBA positivas, a
possibilidade de pneumonia por Candida é baixa62,122.
Hemoculturas seriadas positivas indicam candidíase disseminada,
com invasão de múltiplos órgãos e possivelmente dos pulmões. Em
pacientes com sinais de doença pulmonar não-responsiva a antibióticos e
candidemia, Candida pode ser o patógeno envolvido, mas diagnóstico
definitivo não pode ser estabelecido. No entanto, se não há evidência de
envolvimento de outros órgãos, candidemia indica com maior probabilidade
pneumonia por Candida18.
Diagnóstico
confirmação
definitivo
de
anatomopatológica
candidíase
com
pulmonar
demonstração
de
invasiva
Candida
exige
em
espécimes de biópsia de tecido pulmonar ou evidência histológica de
invasão111.
2.2.7. Aspectos de Imagem
2.2.7.1. Radiografia Simples de Tórax
O estudo radiográfico convencional do tórax tem utilidade limitada no
diagnóstico das infecções fúngicas pulmonares. A incidência de exames
iniciais normais no momento do aparecimento dos sintomas é alta, chegando
a 25%63. Quando presentes, achados radiográficos são inespecíficos. Além
disso, sobreposição de outros processos patológicos comuns, como
infecções de outra etiologia, edema pulmonar ou reação a drogas, pode
obscurecer ou confundir os achados radiográficos28.
Na aspergilose pulmonar invasiva, os achados radiográficos iniciais
mais comuns são nódulos únicos ou múltiplos, e áreas de consolidação com
distribuição
periférica.
Derrame
pleural
é
relativamente
freqüente.
Radiografias seriadas na grande maioria dos casos demonstram progressão
das lesões com aumento no número e tamanho dos nódulos e
23
desenvolvimento de extensas áreas de consolidação. Escavação pode ser
vista, geralmente cerca de 2 a 3 semanas após os achados iniciais. Lesão
escavada com ar em forma de crescente, similar à encontrada no
aspergiloma, pode ser vista nas fases mais tardias da doença24,69.
Buff e cols.11, descreveram os achados radiográficos de 20 casos de
candidíase pulmonar comprovados por autópsia. Em todos, foi encontrada
doença de espaço aéreo, associada a padrão intersticial em 11 casos. Em 8
dos 20 pacientes, observou-se doença parenquimatosa bilateral sem
distribuição segmentar ou lobar específica; em oito, as lesões tiveram
distribuição lobar e bilateral. Derrame pleural foi observado em 5 pacientes.
Consolidações subpleurais extensas, escavação e linfonodopatia mediastinal
não foram encontradas. Em uma outra série de 15 casos comprovados por
autópsia, todos demonstraram doença de espaço aéreo, com distribuição
variável. Escavação foi observada em 2 pacientes58. Padrão miliar ou nodular
não foi encontrado em nenhum dos dois estudos anteriores, mas foi descrito
por Pagani e Libshitz95.
Dubois e cols.28, avaliaram a correlação dos achados radiográficos e
anatomopatológicos de 25 pacientes com candidíase pulmonar e não
encontraram padrão de imagem característico que permitisse distinção entre
pneumonia de origem primária e hematogênica ou diferenciação de
candidíase com outras infecções oportunistas. Ainda, os autores concluíram
que muitas das anormalidades encontradas no estudo anatomopatológico
eram muito pequenas para serem vistas em radiografias. Nestes pacientes,
grande parte das anormalidades observadas resultaram de doenças
associadas.
24
2.2.7.2. Tomografia Computadorizada de Alta Resolução do Tórax
TCAR do tórax é a melhor modalidade de imagem no estudo das
infecções oportunistas em pacientes imunocomprometidos. Vários são os
estudos que demonstram a superioridade da TCAR sobre a radiografia
convencional
na
detecção
e
caracterização
das
anormalidades
do
parênquima pulmonar35,51,52,63-65,74,126.
TCAR tem maior sensibilidade na detecção de anormalidades iniciais,
muitas não aparentes em radiografias convencionais28. Com freqüência,
achados de TCAR são suficientemente característicos para permitirem
diagnóstico
presumptivo
precoce
e
imediata
instituição
da
terapia,
melhorando a sobrevida63-65. Em um estudo realizado entre 112 pacientes
neutropênicos febris com pneumonia, o uso da TCAR reduziu o tempo do
diagnóstico em 5 dias quando comparado ao uso isolado de radiografia
convencional52. A TCAR tem ainda maior sensibilidade na avaliação da
extensão
do
envolvimento
pulmonar,
e
tem
papel
importante
no
acompanhamento da atividade da doença e na resposta ao tratamento.
Nos casos em que estudo histopatológico está indicado, a TCAR
determina com precisão os sítios mais apropriados para obtenção de
amostras cirúrgicas ou pode servir para guiar procedimentos de biópsia por
agulha63,74.
2.2.7.2.1. TCAR na Aspergilose Pulmonar Invasiva
As manifestações de imagem da aspergilose invasiva diferem de
acordo com o tipo de invasão visto à histologia. Aspergilose angioinvasiva e
aspergilose invasiva de vias aéreas apresentam algumas manifestações
tomográficas características, embora possa haver sobreposição de achados
em um mesmo paciente.
25
Aspergilose invasiva de vias aéreas se manifesta à TCAR com um
padrão de bronquiolite e broncopneumonia, com nódulos centrolobulares,
muitas vezes associados a opacidades em árvore em brotamento.
Consolidação com distribuição peribrônquica é outro achado característico.
Raramente, consolidação com distribuição lobar é observada31,34,73. Em uma
série de 9 pacientes, consolidação peribrônquica multifocal e bilateral foi
observada em 3 casos, nódulos centrolobulares menores de 5mm em 2
casos, consolidação lobar em 1 caso e opacidades em vidro fosco em 1
caso73.
Tipicamente, aspergilose angioinvasiva se manifesta com nódulos
únicos ou múltiplos dispersos pelo pulmão e áreas de consolidação
subpleural, refletindo disseminação hematogênica e infarto pulmonar. Greene
e cols.45, em uma série de 235 casos de aspergilose pulmonar angioinvasiva,
encontraram pelo menos uma lesão nodular em 94% dos pacientes. Em um
segundo estudo entre pacientes neutropênicos febris, nódulos foram
observados em 20 dos 21 casos analisados87.
O
sinal
do
halo,
considerado
característico
da
aspergilose
angioinvasiva, é definido como um halo de opacidade em vidro fosco
circundando a totalidade ou quase totalidade de um nódulo. Este é um
achado precoce e transitório, tipicamente presente nas primeiras duas
semanas da doença e que tende a desaparecer após instituição da
terapia45,64,65,79,126. Por ser considerado virtualmente diagnóstico no contexto
clínico apropriado4, o sinal do halo deve ser claramente definido. Margens
mal definidas podem ser confundidas com halo de atenuação em vidro fosco,
erro comum especialmente em exames sem colimação fina. A TCAR permite
identificação precisa do halo de menor atenuação, evitando erros na
detecção deste sinal.
Durante a fase de resolução da doença, nódulos ou áreas de
consolidação podem sofrer escavação, dando origem ao sinal do crescente
de ar. Este achado é menos comum que o sinal do halo. Em um estudo, o
sinal do crescente de ar foi encontrado em 8% dos pacientes com
aspergilose angioinvasiva, enquanto o sinal do halo foi visto em 35% deles52.
26
Em exames de imagem, a aparência do sinal do crescente de ar se
assemelha àquela do aspergiloma ou bola fúngica; no entanto, a patogênese
é totalmente distinta. Na aspergilose angioinvasiva, fragmentos de pulmão
infartado (seqüestro pulmonar) se separam do parênquima adjacente
resultando em uma cavidade contendo ar em forma de crescente. Escavação
geralmente é vista de 2 a 3 semanas após o início da terapia anti-fúngica,
geralmente coincidindo com a fase de resolução da neutropenia em
pacientes hematológicos34,39,40,64,65. Portanto, apesar de característico, o sinal
do crescente de ar não auxilia no diagnóstico precoce da aspergilose
angioinvasiva. Nos casos de resposta satisfatória ao tratamento, a resolução
destas lesões segue o padrão de cicatrização do infarto pulmonar,
desaparecendo a partir da periferia e dando origem a cistos de parede fina
ou escaras lineares em proximidade com a pleura65.
Quando a retomada da quimioterapia é necessária por doença de
base recidivante, a TCAR auxilia no diagnóstico de recidiva da aspergilose
pulmonar invasiva, ocorrência relativamente comum nestes casos82.
Em um estudo prospectivo publicado recentemente, Sonnet e cols.116
avaliaram a utilidade da angiografia por TCAR multislice (16 canais) no
diagnóstico da aspergilose angioinvasiva. Imagens axiais e reconstruções
MIP (maximum intensity projection) foram utilizadas para avaliar a presença
de oclusão vascular associada a lesões parenquimatosas focais em 10
pacientes imunossuprimidos. Um total de 14 lesões focais foram detectadas;
em 4 das 5 lesões com diagnóstico histológico de angioinvasão, oclusão
vascular foi observada na angiografia por TC, enquanto que vasos patentes
foram observados em todas as 9 lesões em que aspergilose foi excluída. Os
autores concluíram que a angiografia por TC multislice pode ser um método
não-invasivo eficaz no diagnóstico precoce da aspergilose angioinvasiva mas
que estudos com maior número de pacientes são necessários para confirmar
estes achados.
27
2.2.7.2.2. TCAR na Candidíase Pulmonar
Poucos são os dados na literatura referentes aos achados de TCAR
na candidíase pulmonar. De forma geral, dois padrões de doença podem ser
vistos, dependendo da origem da infecção. Nos casos de invasão a partir das
vias aéreas (chamada pneumonia primária) observa-se um padrão de
broncopneumonia, com áreas de consolidação peribrônquica, geralmente
bilateral e assimétrica, ou múltiplos nódulos com margens irregulares.
Doença de origem hematogênica resulta em um padrão miliar ou múltiplos
nódulos maiores com distribuição randômica, representando colônias de
fungos ao redor de vasos sangüíneos62,121,126. Nódulos com halo de
atenuação em vidro fosco podem ser observados em alguns casos. A
variedade de achados de TCAR na infecção pulmonar por Candida reflete a
diversidade de padrões histológicos, bem como o estágio da doença.
Franquet e cols.32, avaliaram os achados de TCAR do tórax em uma
série de 17 pacientes pós-TMO com diagnóstico confirmado de candidíase
pulmonar. Nódulos foram a anormalidade mais comum, presentes em 88%
dos pacientes, sendo múltiplos e com tamanho entre 3 e 30mm. Dos 15
pacientes com nódulo, sinal do halo foi observado em 5 (33%). Outras
anormalidades incluíram consolidação multifocal, áreas de atenuação em
vidro fosco e nódulos com padrão de árvore em brotamento, este último
refletindo a presença de bronquiolite.
2.2.8. Achados Anatomopatológicos
2.2.8.1. Aspergilose Pulmonar Invasiva
Na aspergilose invasiva de vias aéreas, estudo anatomopatológico
demonstra presença de Aspergillus além da membrana basal das vias
aéreas, imediatamente adjacente ao parênquima pulmonar33,34,73. Estes
28
achados correspondem à bronquiolite necrotizante, tipicamente com
infiltração neutrofílica e hemorragia peribronquiolar, compatíveis com
broncopneumonia, e graus variáveis de pneumonia em organização73.
Evidência de angioinvasão pode estar presente, mas de forma muito menos
extensa do que a observada na aspergilose angioinvasiva51,73.
Achados anatomopatológicos na aspergilose angioinvasiva incluem
nódulos com necrose central, medindo de 1 a 3 cm e circundados por halo de
hemorragia, e áreas de infarto pulmonar hemorrágico com distribuição
subpleural. O sinal do halo visto em exames de TCAR reflete a presença de
necrose de coagulação ou hemorragia circundando um nódulo de necrose79.
Com freqüência, uma artéria trombosada pode ser observada na periferia
das lesões. Ao estudo histológico, há invasão e oclusão de artérias
pulmonares de pequeno e médio calibre por hifas, levando à formação de
nódulos necróticos e áreas de infarto hemorrágico34,83.
2.2.8.2. Candidíase Pulmonar
Pneumonia primária por Candida resulta em um padrão histológico de
broncopneumonia, freqüentemente associado à necrose e hemorragia intraalveolar46. Macroscopicamente, as lesões têm distribuição bilateral e
assimétrica, tipicamente predominando nos lobos inferiores28. Na série de
Franquet e cols.32, estudo histopatológico de áreas de opacidades em vidro
fosco e consolidação vistas à TCAR demonstrou necrose alveolar com
exsudato inflamatório, com ou sem sinal de organização; nódulos
centrolobulares
mal-definidos
refletiram
acúmulo
bronquiolar
e
peribronquiolar de macrófagos, hemácias e fibrina. O sinal do halo nestes
casos, correspondeu a exsudato inflamatório e hemorragia ao redor dos
nódulos.
Nos casos de disseminação hematogênica para os pulmões,
observam-se
randômica,
nódulos
tipicamente
bem
circunscritos,
simétrica.
bilaterais,
Histologicamente,
com
distribuição
estes
nódulos
29
representam focos de pulmão necrótico e colônias de organismos ao redor
de vasos sangüíneos28. Na série de Franquet e cols.32, em alguns pacientes,
a parte central do nódulo correspondeu a necrose coagulativa secundária ao
crescimento de pseudohifas no lúmen de vasos trombosados. O halo de
vidro fosco observado à TCAR correspondeu a uma mistura de hemorragia e
edema ao redor da área de infarto. Em outros casos, nódulos representaram
granulomas bem definidos ou presença de organismos com reação
inflamatória local.
Êmbolos micóticos ocorrem tipicamente em crianças com catéter
endovenoso, resultando em extensas áreas de infarto hemorrágico que
podem sofrer escavação58.
2.2.9. Diagnóstico Diferencial da Aspergilose e Candidíase Pulmonar
A
maioria
das
infecções
fúngicas
pulmonares
resultam
em
manifestações semelhantes àquelas descritas na aspergilose pulmonar
invasiva e na candidíase pulmonar, e diferenciação não é possível com base
em achados de imagem20. Em um estudo de pacientes com criptococose
pulmonar comprovada, achados de TCAR incluíram nódulos únicos, nódulos
múltiplos que progrediram para confluência e escavação, broncopneumonia
bilateral, áreas de consolidação segmentar ou uma associação dos achados
acima59. Mucormicose ou zigomicose, uma forma grave de infecção fúngica,
causa invasão vascular com trombose e infartos hemorrágicos, levando a
manifestações clínicas, patológicas e radiológicas indistingüíveis daquelas da
aspergilose angioinvasiva. Fungos da classe dos Zygomycetes, dos quais
Rhyzopus e Mucor são os mais comuns, são os agentes responsáveis e
afetam principalmente pacientes hematológicos com neutropenia e pacientes
diabéticos20,83.
Apesar de considerado característico da aspergilose angioinvasiva e
de ser usado como critério diagnóstico em pacientes de alto risco, o sinal do
halo pode estar associado a nódulos hemorrágicos de outras etiologias, bem
30
como com nódulos não-hemorrágicos. Este achado tem sido descrito em
infecções por outras espécies de fungos, como candidíase, mucormicose e
actinomicose, em infecções bacterianas, principalmente por Pseudomonas
aeruginosa e Legionella, em infecções virais por herpes simplex vírus e CMV
e em condições não-infecciosas, como embolia séptica, granulomatose de
Wegener,
sarcoma
de
Kaposi,
carcinoma
bronquioloalveolar30,66
e
metástases hemorrágicas, como as de angiosarcoma34,37,60,66,105. Em
pacientes submetidos a transplante, sinal do halo foi descrito associado à
doença linfoproliferativa pós-transplante16.
Como na bronquiolite por Aspergillus, nódulos centrolobulares e
opacidades em árvore em brotamento são vistos em diversas condições
associadas
disseminação
à
inflamação
endobrônquica,
bronquiolar,
infecções
incluindo
por
tuberculose
Mycobacterium
com
avium-
intracellulare e Mycoplasma e em pneumonias virais34,51,69,126. Consolidação
peribrônquica (broncopneumonia por Aspergillus) não pode ser distinguida
por exames de imagem da broncopneumonia causada por outros
patógenos30,31,34,73.
Da mesma forma, diversos estudos demonstram que candidíase
pulmonar apresenta manifestações tomográficas indistingüíveis das de
outras doenças fúngicas oportunistas, pneumonias virais e bacterianas53.
2.2.10. Profilaxia
2.2.10.1. Profilaxia da Aspergilose Pulmonar Invasiva
A incidência crescente de infecções graves por Aspergillus aumentou
a preocupação com medidas profiláticas em populações de alto risco.
Medidas de controle ambiental, como lavagem das mãos e eliminação de
plantas ornamentais, reduzem a exposição a Aspergillus presentes no
ambiente hospitalar. Técnicas de filtração do ar, como a HEPA (high-
31
efficiency particulate air), e ventilação com fluxo laminar são altamente
eficazes na eliminação de esporos, e estão sendo amplamente utilizadas em
unidades de transplante, principalmente em unidades de TMO21,97. Porém,
tais filtros têm mostrado pouca eficácia no controle de contaminação do ar e
na prevenção de epidemias relacionadas à construção civil, reformas ou
demolições21.
Considerável
controvérsia
existe
em
relação
à
profilaxia
medicamentosa para aspergilose pulmonar invasiva. Fluconazol está
definitivamente contra-indicado por não ter ação contra espécies de
Aspergillus. Estudos utilizando itraconazol, um triazol com ação contra
fungos filamentosos, incluindo algumas espécies de Aspergillus, apresentam
resultados conflitantes43,49,89. Estas variações na ação do itraconazol se deve
à sua baixa biodisponibilidade quando administrado por via oral97. A alta
toxicidade renal contra-indica o uso profilático de anfotericina-B endovenosa.
Anfotericina-B lipossomal, que apresenta menos efeitos colaterais, não
apresentou eficácia na profilaxia da aspergilose pulmonar invasiva, assim
como sua formulação inalatória7,49.
Novos agentes anti-fúngicos, como voriconazol e caspofugin, devido
ao amplo espectro de ação e perfil farmacocinético satisfatório, podem vir a
ter um papel importante na prevenção de infecções fúngicas invasivas. No
entanto, até o momento, estudos só comprovam eficácia terapêutica, não
havendo dados disponíveis sobre o uso profilático destes agentes25,50,78.
Pacientes com história de aspergilose pulmonar invasiva prévia e com
indicação de quimioterapia adicional ou TMO apresentam alto risco de
recidiva da infecção. Uso de anti-fúngico profilático (profilaxia secundária)
reduz o número de recidivas nestes pacientes. No entanto, não há consenso
quanto a droga mais eficaz nestes casos82,92.
32
2.2.10.2. Profilaxia da Candidíase Pulmonar
Como na maioria dos casos colonização precede candidíase
disseminada e doença invasiva, controle da colonização é uma medida
profilática importante. Neste contexto, retirada de cáteter venoso central
contaminado está indicada sempre que possível. Espécies de Candida, pela
habilidade de se aderirem a corpos estranhos e fibrina, facilmente
contaminam pontas de catéter, se incorporando a trombos organizados e
tornando sua erradicação praticamente impossível90,91,120,124.
Profilaxia medicamentosa para candidíase pulmonar se baseia na
profilaxia
da
candidíase
disseminada.
Alguns
grupos
de
pacientes
apresentam risco suficiente para que profilaxia com anti-fúngicos seja
instituída e, nestes casos, redução da mortalidade é observada. Por outro
lado, uso inapropriado de anti-fúngicos profiláticos em populações de baixo
risco causa seleção de organismos resistentes, sendo terminantemente
contra-indicados. Entre os grupos de alto risco estão pacientes recebendo
quimioterapia para leucemia aguda, pacientes pós-TMO, e alguns pacientes
submetidos a transplante de fígado e de pâncreas19,111. Nos pacientes
hematológicos, fluconazol está indicado durante todo o período de
neutropenia. Nos transplantados hepáticos e de pâncreas, fluconazol97 ou
anfotericina-B devem ser administrados no período pós-operatório precoce.
O risco de candidíase disseminada em transplantes de outros órgãos sólidos
não é suficientemente alto para que profilaxia seja indicada111.
2.2.11. Tratamento
2.2.11.1. Tratamento da Aspergilose Pulmonar Invasiva
Anfotericina-B
endovenosa
é
o
tratamento
de
escolha
para
aspergilose pulmonar invasiva e sua eficácia no aumento da sobrevida já foi
33
comprovada em vários estudos7,49,119. A dose recomendada é de 1 a
1,5mg/kg/dia. A maior desvantagem deste anti-fúngico está em seus efeitos
colaterais freqüentes e muitas vezes graves. Febre, náuseas e, mais
raramente, espasmo brônquico, ocorrem na maioria dos pacientes durante a
infusão da droga119. O principal fator limitante no tratamento com
anfotericina-B é a toxicidade renal, que ocorre em metade dos pacientes;
destes, cerca de 10% precisam de hemodiálise. Formulações lipídicas da
anfotericina-B, dentre as quais se destaca a anfotericina-B lipossomal,
apresentam o mesmo efeito terapêutico mas com menos efeitos colaterais.
Anfotericina-B tem ação limitada no tratamento de aspergilose pulmonar
invasiva causada por A. terreus7.
Voriconazol, um triazol de amplo espectro lançado recentemente,
apresenta uma série de vantagens sobre a anfotericina-B. Em um grande
estudo clínico randomizado comparando as duas drogas, pacientes
recebendo voriconazol apresentaram maior índice de resposta ao tratamento
(53%, comparado com 32% para anfotericina-B) e maior taxa de sobrevida
(71%, comparado com 58%)50. Além disso, voriconazol é muito mais bem
tolerado que a anfotericina-B, mesmo em suas formulações lipídicas.
Alterações visuais, como borramento da visão, fotofobia e alteração na
percepção das cores, são os efeitos adversos mais comuns, ocorrendo em
cerca de 30% dos pacientes. No entanto, estes efeitos são transitórios e não
indicam parada do tratamento. Outros efeitos colaterais incluem reações
cutâneas, alteração nos testes de função hepática, confusão mental e
alucinações. Voriconazol está disponível em formulações oral (com
biodisponibilidade > 90%) e endovenosa. A dose por via oral é de 100 a
200mg/dia. A dose recomendada para uso endovenoso é de 6mg/kg no
primeiro dia, seguido de 4mg/Kg/dia; seu uso está contra-indicado na
presença de disfunção renal grave por causa do veículo utilizado na infusão
(ciclodextrina)25,50,78.
A eficácia do itraconazol oral ou endovenoso, este ainda não
amplamente disponível, no tratamento da aspergilose pulmonar invasiva
varia entre 39 e 71%. Para as formulações orais, a principal limitação é a
34
biodisponibilidade variável que exige monitorização dos níveis séricos.
Apesar da solução oral ter melhor biodisponibilidade quando comparada à
cápsula, não apresenta boa tolerância gástrica26.
Caspofugin, um anti-fúngico de amplo espectro recém lançado no
mercado, tem uso aprovado como terapia de salvamento em pacientes nãoresponsivos à anfotericina-B ou itraconazol, mas seu uso como droga de
primeira linha ainda não foi avaliado78.
Tratamento
cirúrgico
na
aspergilose
pulmonar
invasiva,
ou
embolização quando possível, está indicado nos casos de hemoptise maciça.
Pacientes que apresentam alto risco de hemoptise, como aqueles com
lesões próximas a vasos de grande calibre, também são candidatos a
tratamento cirúrgico. Alguns autores justificam intervenção de emergênica
nestes casos, mesmo na presença de neutropenia15,112. Excisão cirúrgica de
lesão pulmonar única tem sido proposta como alternativa à profilaxia
secundária com anti-fúngicos em pacientes com indicação de retomada da
quimioterapia ou TMO. No entanto, estudos comparativos não foram
realizados neste contexto clínico e a decisão deve ser feita individualmente
para cada caso.
2.2.11.2. Tratamento da Candidíase Pulmonar
O tratamento da pneumonia por Candida depende do tipo de
envolvimento pulmonar. Na forma primária ou broncopneumônica, está
indicado o uso de anfotericina-B endovenosa. O tratamento da candidíase
pulmonar secundária, ou hematogênica, é direcionado ao tratamento da
candidíase disseminada109.
Durante anos, anfotericina-B foi o anti-fúngico de primeira linha no
tratamento da candidíase disseminada. Fluconazol, um derivado triazólico,
surgiu como resultado de intensa pesquisa de agentes anti-fúngicos com a
mesma eficácia mas menos efeitos tóxicos que a anfotericina-B. Os primeiros
35
resultados de estudos comparativos entre as duas drogas apareceram na
década de 90. Estudos randomizados mais recentes demonstraram
resultados semelhantes em vários grupos de pacientes, incluindo aqueles
com neutropenia109.
Flucitosina, um derivado pirimidínico com ação anti-metabólica,
apresenta atividade contra Candida, tendo boa absorção gastrointestinal e
poucos efeitos colaterais. Sua maior desvantagem é o desenvolvimento de
resistência durante o curso do tratamento e a necessidade de monitorização
de susceptibilidade fúngica e dos níveis séricos. Atualmente, flucitosina não é
utilizada como terapia de primeira escolha, podendo ser indicada em
associação ao fluconazol ou anfotericina-B em infecções graves109.
Anfotericina-B e fluconazol são atualmente os anti-fúngicos de escolha
no tratamento da candidíase disseminada. A decisão da melhor droga deve
ser ponderada para cada caso, de acordo com as condições clínicas do
paciente, espécie isolada e susceptibilidade terapêutica. Triazóis apresentam
menos efeitos adversos e administração mais conveniente, porém podem ter
ação reduzida contra certas espécies. Anfotericina-B, apesar da maior
toxicidade, apresenta maior eficácia em alguns casos7,46,49,103.
O índice de resistência de C. albicans ao fluconazol é de
aproximadamente 5% na maioria das séries. O aumento na prevalência de C.
albicans resistente ao fluconazol observado nos últimos anos parece estar
fortemente relacionado ao uso prévio de anti-fúngicos azóis8,111. Em um
estudo prospectivo realizado entre pacientes com câncer e candidíase
invasiva, 95% das C. albicans apresentaram susceptibilidade a triazóis; a
resistência ao fluconazol foi de 3,4% e ao itraconazol de 4%. No mesmo
estudo, espécies não-albicans foram isoladas em mais da metade dos
pacientes e apresentaram susceptibilidade reduzida aos triazóis, com índice
de resistência de 9,4% ao fluconazol e de 10,8% ao itraconazol111. C.
glabrata, atualmente a espécie não-albicans mais comum, facilmente
desenvolve resistência a triazóis e C. krusei tem resistência intrínsica a
ambas as drogas. Estes dados, somados aos de outros estudos, aumentam
36
a preocupação com a eficácia do tratamento empírico com fluconazol e
enfatizam a importância dos estudos de susceptibilidade in vitro104,111.
Formulações lipídicas da anfotericina-B também foram aprovadas para
o tratamento da candidíase invasiva comprovada, sendo indicadas como
alternativa aos casos de refratariedade ou intolerância às formulações nãolipídicas. O alto custo e o pequeno número de estudos randomizados em
pacientes com candidíase invasiva impedem seu uso como terapia de
primeira linha109. Testes de susceptibilidade de espécies de Candida ao
fluconazol, itraconazol e flucitosina são eficazes, mas testes efetivos para
anfotericina-B ainda não estão disponíveis. No entanto, de forma geral, a
maioria das espécies de Candida não apresentam resistência a esta droga.
Dentre as medidas não-medicamentosas no tratamento da candidíase
invasiva está a retirada de catéteres endovenosos, indicada sempre que
possível, principalmente em pacientes não-neutropênicos111.
Redução da imunossupressão é um adjuvante importante no
tratamento das infecções fúngicas invasivas. Em pacientes neutropênicos,
especialmente
em
receptores
de
TMO,
fatores
de
crescimento
hematopoiéticos são amplamente utilizados, pois promovem a recuperação
no número de neutrófilos e melhoram o prognóstico. Em pacientes em
terapia imunossupressora, principalmente com corticoesteróides, a dose
deve ser reduzida sempre que possível.
2.2.12. Prognóstico
O desenvolvimento de anti-fúngicos de maior espectro contra
espécies de Aspergillus melhorou significantemente o prognóstico de
pacientes com aspergilose pulmonar invasiva50. No entanto, a mortalidade
permanece alta, com valores que variam de 40 a 100%13,24,26,44,49,70,84,97. O
risco de morte depende da doença de base e da extensão da aspergilose. Os
grupos com maiores índices de mortalidade são receptores de TMO
37
alogênico, transplantados hepáticos e pacientes com SIDA. Resultados de
um estudo recente demonstraram mortalidade geral por aspergilose
pulmonar invasiva de 58%, enquanto em pacientes pós-TMO a mortalidade
chegou a 86,7%70. Aspergilose angioinvasiva é atualmente a causa mais
comum de morte por doença infecciosa em pacientes com neoplasias
hematológicas70,80.
Vários outros fatores têm sido associados ao aumento da mortalidade
por aspergilose invasiva em determinados grupos de risco: presença de
DECH e corticoterapia em altas doses no TMO alogênico, doença
hematológica recidivante, não recuperação da neutropenia, doença de base
terminal, e aumento dos títulos de GM na primeira semana do diagnóstico.
Presença de aspergilose disseminada e infecção do sistema nervoso central
pioram muito o prognóstico, com mortalidade próxima a 80%. Aumento no
tamanho das lesões pulmonares detectado por TCAR durante os primeiros
dias não parece se correlacionar com pior prognóstico. Avaliação da
progressão da doença só deve ser considerada após 7 a 10 dias do início da
terapia14,118.
Apesar de ser menos comum que bacteremia, candidemia é a
principal causa de morte por infecção hematogênica em pacientes graves.
Os índices de mortalidade variam entre 29% e 88%, dependendo da doença
de base e da extensão do envolvimento sistêmico48. Pacientes com
alterações do sistema imunológico estão entre os com maior risco de morte.
Como o envolvimento pulmonar está geralmente associado à doença
disseminada, o prognóstico da pneumonia por Candida está relacionado aos
fatores prognósticos da candidíase disseminada. Em uma estudo entre 140
pacientes com câncer e pneumonia fúngica, a mortalidade por candidíase
pulmonar foi de 70%, sendo maior que a observada nas pneumonias por
outras espécies de fungos18.
38
3. PACIENTES, MATERIAL E MÉTODO
Foi realizado estudo observacional descritivo através da análise
retrospectiva de exames de TCAR do tórax de 54 pacientes, 32 com
diagnóstico de aspergilose, e 22 com candidíase pulmonar.
A população do estudo foi selecionada através da revisão de arquivos
de Radiologia, Patologia e Microbiologia do Vancouver General Hospital,
Universidade de British Columbia, Vancouver, Canadá e do Hospital de Sant
Pau, Universidade Autônoma de Barcelona, Barcelona, Espanha. Todos os
exames de TCAR de pacientes com diagnóstico radiológico de infecçcão
fúngica pulmonar realizados no período de janeiro de 1997 a julho de 2002
foram acessados. Através da revisão de arquivos médicos eletrônicos, casos
com diagnóstico confirmado foram considerados para o estudo, sendo
incluídos apenas pacientes com confirmação diagnóstica dentro de no
máximo 10 dias da data do exame tomográfico (n=54). Foi considerado
diagnóstico confirmado a presença de um ou mais dos seguintes achados:
cultura de escarro ou de material de LBA positiva para Aspergillus sp em
paciente com fatores de risco maiores101,104; cultura de escarro ou de material
de LBA positiva para Candida sp na presença de hemocultura positiva4,117;
cultura ou vizualização direta do fungo ou evidência histológica de infecção
invasiva em espécimes de biópsia transbrônquica, biópsia cirúrgica ou
autópsia.
Informações adicionais obtidas a partir da revisão de prontuários
médicos incluíram: sexo, idade e data de nascimento, doença de base,
história de transplante de medula óssea ou de órgãos sólidos, uso de
medicação imunossupressora no momento do diagnóstico, intervalo entre a
data da TCAR e o exame microbiológico e evidências clínicas e/ou
laboratoriais de complicações pulmonares associadas. Pacientes com
evidência de infecção bacteriana ou viral concomitante, diagnosticadas por
hemocultura, cultura de escarro, de LBA ou de catéteres, foram excluídos do
39
estudo, assim como aqueles com evidência clínica de doenças pulmonares
não-infecciosas.
Aprovação da Comissão de Ética foi obtida nas duas instituições
envolvidas no estudo; em nenhuma das duas instituições informação
consentida dos pacientes incluídos foi exigida por se tratar de um estudo
observacional retrospectivo.
Exames de TCAR foram obtidos com diferentes tipos de aparelhos
tomográficos (Somaton Plus 4 CT, Siemens, Alemanha; Toshiba 900 CT ou
Toshiba Asteion CT, Toshiba Medical Systems, Tóquio, Japão ou HiLight,
General Electric Medical Systems, Wisconsin, EUA). Em todos os casos os
protocolos de exame foram semelhantes, com imagens obtidas em posição
supina, em inspiração máxima, usando colimação de 1 ou 2mm a intervalos
de 10mm, incluindo toda a extensão dos pulmões. Em 2 casos, exames
foram obtidos em aparelhos com multidetectores (16 canais) com cortes
contínuos reconstruídos com 1mm de espessura. As imagens foram
fotografadas com janelas para demonstração do parênquima pulmonar
(largura, 1000 a 1500UH; nível -600 a -700UH) e para partes moles do
mediastino (largura, 400UH; nível 20 a 40UH). Os exames estavam
disponíveis em filmes em 52 pacientes e em workstations através do
programa PACS (picture archiving and communication system) em 2
pacientes.
Dois radiologistas com treinamento em radiologia do tórax analisaram
os exames de todos os pacientes baseados em critérios pré-estabelecidos e
os resultados foram registrados em um protocolo padrão (Anexo 1). Nos
casos de discordância, os achados foram estabelecidos por consenso.
Em cada um dos exames foi estudada a presença de nódulos,
consolidação e opacidades em vidro fosco. A definição de cada um destes
achados se baseou no glossário de termos da Sociedade Fleishner5.
Nódulos,
definidos
como
opacidades
focais
arredondadas,
foram
classificados como segue: quanto ao tamanho, em menores que 10mm ou
iguais ou maiores que 10mm em diâmetro; quanto ao número, em menos de
40
5, de 5 a 10 ou mais de 10; quanto à distribuição, em centrolobulares
(quando localizados no centro do lóbulo pulmonar secundário) ou randômicos
(quando de localização difusa, incluindo localização perivascular e
subpleural); quanto à distribuição no eixo craniocaudal, como predominando
nas regiões superiores ou inferiores dos pulmões (em relação à carina) ou
como randômicos, quando difusamente distribuídos e ainda se unilaterais ou
bilaterais.
Pequenas
opacidades
centrolobulares
ramificadas
foram
classificadas como opacidades em árvore em brotamento e registradas
separadamente. Consolidação, cuja definição é aumento homogêneo da
atenuação pulmonar com obscurecimento dos vasos e paredes brônquicas
subjacentes, foi classificada como unilateral, bilateral, de distribuição
peribroncovascular (localizada ao redor de brônquios e vasos pulmonares),
subsegmentar (envolvendo menos de um segmento pulmonar) ou nãosegmentar (envolvendo dois ou mais segmentos pulmonares) e quanto à
distribuição craniocaudal, como envolvendo predominantemente as regiões
superiores ou inferiores dos pulmões (em relação à carina) ou de distribuição
randômica. Presença de opacidade em vidro fosco, definida como aumento
da atenuação pulmonar sem obscurecimento dos vasos ou brônquios
subjacentes5, foi classificada em focal ou multifocal, unilateral ou bilateral e
quanto à distribuição craniocaudal, como predominantemente envolvendo as
regiões superiores ou inferiores dos pulmões (em relacão à carina) ou ambos
(randômica). Foi ainda registrada a presença de opacidades em vidro fosco
circundando um nódulo, formando o sinal do halo tomográfico e escavação
em nódulos ou áreas de consolidação.
Os dados clínicos e de imagem foram compilados em um banco de
dados (Microsoft Office Word e Excel 2003®), separadamente para os casos
de aspergilose e candidíase pulmonar (Anexos 2 a 5). Análise estatística dos
dados de imagem foi realizada usando teste exato de Fisher. Foram
considerados estatisticamente significantes valores de p < 0,01.
41
4. RESULTADOS
4.1. Dados Clínicos e Epidemiológicos
Dos pacientes incluídos no estudo, 32 (59,3%) eram do sexo
masculino e 22 (40,7%) do sexo feminino, com idades variando entre 10 e 68
anos (média = 40 anos). A distribuição quanto ao sexo e idade para os
pacientes com aspergilose e candidíase pulmonar é demonstrada nos
Gráficos 1 e 2.
Gráfico 1. Sexo dos pacientes com aspergilose e candidíase pulmonar
ASPERGILOSE
CANDIDÍASE
34%
50%
50%
66%
sexo masculino
sexo feminino
Gráfico 2. Idade dos pacientes com aspergilose e candidíase pulmonar
7
6
5
4
3
2
1
0
10 a 20
21 a 30
31 a 40
ASPERGILOSE
41 a 50
51 a 60
61 a 71
CANDIDÍASE
42
Todos os pacientes tinham alguma forma de imunossupressão,
incluindo 25 receptores de TMO (por leucemia mielóide aguda [LMA] = 10;
leucemia linfocítica aguda [LLA] = 4; leucemia mielóide crônica [LMC] = 2;
leucemia linfocítica crônica [LLC] = 1, linfoma = 3; aplasia de medula = 2,
mieloma múltiplo = 2; mielodisplasia = 1), 18 com leucemia (LMA = 11; LLA =
3; LMC = 2; LLC = 2), quatro com linfoma (não-Hodgkin = 3; doença de
Hodgkin = 1), três receptores de transplante de órgãos sólidos (transplante
pulmonar = 2; transplante renal = 1), dois pacientes recebendo drogas
imunossupressoras e/ou corticoesteróides (asma grave = 1; granulomatose
leptomeníngea = 1), um paciente com tumor de Wilms em quimioterapia e um
paciente com anemia de Fanconi (Gráfico 3).
Gráfico 3. Doença de base dos pacientes com aspergilose e candidíase
pulmonar
TMO
12
leucemia
12
linfoma
2
Tx
13
6
2
3
imunosspressores
2
anemia de Fanconi 1
tumor de Wilms 1
0
5
10
ASPERGILOSE
15
20
25
CANDIDÍASE
Dos 54 pacientes, 32 (59,2%) tiveram diagnóstico de infecção
pulmonar por Aspergillus e 22 (40,7%) de infecção por Candida. Diagnóstico
foi obtido por cultura de escarro em 2 pacientes com candidíase, cultura de
LBA em 18 pacientes, biópsia transbrônquica em 10, biópsia cirúrgica em 14
e através de achados de autópsia em 10 (Tabela 1).
43
Os exames de TCAR do tórax foram realizados tanto antes como
depois do diagnóstico microbiológico, com intervalo entre a data da TCAR e
a data do diagnóstico variando de 0 a 10 dias (média = 4dias) (Anexos 2 e 3).
Tabela 1. Método diagnóstico na aspergilose e candidíase pulmonar
MÉTODO DIAGNÓSTICO
ASPERGILOSE
CANDIDÍASE
TOTAL
CULTURA de ESCARRO
-
2
2
CULTURA de LBA
11
7
18
BIÓPSIA TRANSBRÔNQUICA
7
3
10
BIÓPSIA CIRÚRGICA
8
6
14
AUTÓPSIA
6
4
10
4.2. Achados de Tomografia Computadorizada de Alta Resolução
4.2.1. Achados de TCAR na Aspergilose Pulmonar (Anexo 4)
Todos os 32 pacientes com diagnóstico de aspergilose pulmonar
apresentaram anormalidades ao estudo das TCAR. Nódulos foram
identificados em 27 pacientes (84,3%), consolidação em 27 pacientes
(84,3%) e opacidades em vidro fosco em 14 pacientes (43,7%) (Tabela 2,
Gráfico 4).
Nódulos apresentaram distribuição centrolobular em 26 dos 27 (96%)
pacientes; apenas 1 paciente apresentou nódulos randômicos (4%) (Gráfico
5). Em 4 casos opacidades em árvore em brotamento estavam presentes,
sempre associadas a nódulos centrolobulares (12,5%) (Figura 1).
44
Figura 1. Broncopneumonia por Aspergillus
Reconstrução coronal de TCAR do tórax demonstra múltiplos nódulos pequenos centrolobulares (setas
finas) e opacidades em árvore em brotamento (cabeças de seta) envolvendo ambos os pulmões.
Consolidação peribrônquica é vista no lobo superior esquerdo (seta espessa). O paciente era um
homem de 68 anos com linfoma não-Hodgkin e diagnóstico de infecção por Aspergillus foi obtido por
cultura de LBA.
45
Quanto ao tamanho, nódulos menores que 10mm em diâmetro foram
vistos em 24 dos 27 pacientes (88,8%). Nódulos iguais ou maiores que
10mm foram vistos em 11 pacientes (40,7%), estando associados a nódulos
menores em 8 casos (Figura 2 e 3). Nos 3 pacientes em que todos os
nódulos eram maiores que 10mm, pelo menos um apresentava o sinal do
halo. Quanto ao número, em 23 dos 27 pacientes (85,2%) mais de 10
nódulos foram identificados. Na maioria dos pacientes, nódulos foram vistos
em ambos os pulmões (24 de 27, 88,8%). Em 10 pacientes nódulos
envolveram predominantemente os lobos superiores e em 1 paciente
predominantemente os lobos inferiores (Gráficos 6 e 7).
Figura 2. Broncopneumonia por Aspergillus
TCAR do tórax em um paciente masculino de 10 anos, neutropênico febril após TMO por LMA
demonstra inúmeros nódulos centrolobulares pequenos (setas finas) e opacidades em árvore em
brotamento (cabeça de seta). Dois nódulos maiores que 10 mm são vistos no lobo superior direito
(setas espessas). Outros cinco nódulos maiores que 10mm e opacidades em vidro-fosco como a
demonstrada no segmento anterior do lobo superior direito foram vistos no restante do exame.
Diagnóstico de aspergilose pulmonar foi obtido por autópsia realizada 10 dias após este exame.
46
Figura 3. Broncopneumonia por Aspergillus
TCAR do tórax em dois níveis em um paciente masculino de 41 anos, neutropênico após TMO por
LMA demonstra um padrão de broncopneumonia, com múltiplos nódulos centrolobulares (setas finas),
opacidades em árvore em brotamento (seta curva) e consolidação peribrônquica (cabeça de seta).
Alguns nódulos apresentam discreta escavação central (seta espessa). O diagnóstico de aspergilose
pulmonar foi obtido por cultura de LBA.
47
Consolidação foi vista em 27 dos 32 pacientes com aspergilose
(84,3%), sendo multifocal em 15 (55,5%) e com distribuição peribrônquica em
22 casos (81,5%), não-segmentar em 6 (22,2%) e subsegmentar em 2
(7,4%); em dois pacientes, tanto consolidação peribrônquica quanto
subsegmentar foram identificadas e em um, consolidação peribrônquica e
não-segmentar estavam presentes (Figuras 2 a 5, Gráfico 5).
Figura 4. Broncopneumonia por Aspergillus
TCAR do tórax em um paciente de 35 anos, receptor de TMO por aplasia de medula óssea, demonstra
consolidação peribrônquica no lobo inferior direito e na língula. Opacidade em vidro fosco multifocal
também foi obervada (seta). Os achados são compatíveis com broncopneumonia e o diagnóstico de
infecção por Aspergillus foi obtido por cultura de LBA.
48
Figura 5. Consolidação subsegmentar na aspergilose pulmonar
TCAR do tórax em um paciente masculino com LMC em quimioterapia demonstra consolidação focal
subsegmentar e opacidade em vidro fosco no segmento posterior do lobo superior direito.
Consolidação peribrônquica foi o único achado adicional no restante dos pulmões. O diagnóstico de
aspergilose pulmonar foi confirmado por biópsia cirúrgica.
Consolidação envolveu menos de 25% do parênquima pulmonar em
22 pacientes (81,5%), 25% a 50% em 3 pacientes (11,1%) e mais de 50%
em 2 pacientes (7,4%), sendo bilateral em 16 casos (59,2%) (Gráfico 8). Em
17 dos 27 pacientes (63%), consolidação predominou nos lobos superiores e
em 2 pacientes (7,4%) nos lobos inferiores. No restante dos 8 pacientes
(29,6%) não houve predominância craniocaudal.
Opacidade em vidro fosco foi vista em 14 dos 32 pacientes (43,7%),
sendo bilateral em 13 deles e multifocal em todos os casos (Figuras 2 a 6,
Gráfico 5).
Doze dos 32 pacientes com aspergilose (37,5%) apresentaram o sinal
do halo (Figuras 6 e 7). Escavação foi identificada em 5 pacientes (15,6%).
Em 2 casos, escavação foi vista em tomografias de controle dias após o
primeiro exame, sendo que um destes casos apresentou o sinal do crescente
de ar (Figuras 7 a 9).
49
Figura 6. Aspergilose pulmonar
TCAR do tórax em um paciente feminino de 27 anos com LMA mostra nódulo único no ápice pulmonar
direito associado ao sinal do halo e opacidade em vidro fosco mutifocal (setas). Nódulos pequenos são
vistos bilateralmente (setas finas) O diagnóstico de infecção por Aspergillus foi confirmado por biópsia
cirúrgica.
50
Gráfico 4. Freqüência dos achados de TCAR na aspergilose e
candidíase pulmonar
84,3%
95,4%
nódulo
84,3%
consolidação
50,0%
43,7%
vidro fosco
63,6%
37,5%
31,8%
sinal do halo
escavação
15,6%
4,5%
0%
10%
20%
30%
CANDIDÍASE
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
ASPERGILOSE
Figura 7. Aspergilose angioinvasiva
TCAR do tórax em um paciente masculino de 64 anos com LMA em quimioterapia (A) demonstra
opacidade nodular com o sinal do halo e consolidação subsegmentar em cunha no lobo inferior direito.
O diagnóstico de aspergilose angioinvasiva foi confirmado por biópsia cirúrgica. TCAR de controle
realizada 12 dias após o primeiro exame (B), demonstra escavação da lesão nodular e opacidade
linear no local da área de consolidação prévia.
51
Figura 8. Aspergilose pulmonar
TCAR do tórax em um paciente masculino de 71 anos com LMC em quimioterapia demonstra múltiplos
nódulos pequenos centrolobulares (cabeças de seta) em ambos os pulmões, opacidade em vidro fosco
(seta fina) e consolidação não-segmentar com escavação central (seta espessa). O diagnóstico de
aspergilose pulmonar foi obtido por cultura de LBA.
Figura 9. Aspergilose angioinvasiva com sinal do crescente de ar
TCAR do tórax em um homem de 22 anos com LLA (A) mostra extensa consolidação envolvendo a
quase totalidade do lobo superior esquerdo e circundada por um halo de opacidade em vidro fosco.
Exame de controle realizado dias após (B) demonstra escavação em formato de crescente, formando o
sinal do crescente de ar. O diagnóstico de aspergilose angioinvasiva foi confirmado por autópsia.
52
4.2.2. Achados de TCAR na Candidíase Pulmonar (Anexo 5)
Todos os 22 pacientes com diagnóstico de candidíase pulmonar
apresentaram anormalidades ao estudo das TCAR. Nódulos foram vistos em
21 pacientes (95,4%), consolidação em 11 pacientes (50%) e opacidades em
vidro fosco em 14 pacientes (63,6%) (Tabela 2, Gráfico 4).
Em 11 dos 21 (52,3%) pacientes, nódulos apresentaram localização
centrolobular e em 10 (47,6%), distribuição randômica (Figura 10). Apenas
um paciente (4,7%) apresentou opacidades em árvore em brotamento,
curiosamente associadas a nódulos randômicos (Figura 11). Nódulos
menores que 10mm em diâmetro foram vistos em 19 dos 21 pacientes
(90,4%). Destes, 11 apresentaram exclusivamente nódulos pequenos,
enquanto em 8 pacientes, nódulos maiores que 10mm também estavam
presentes. Nos outros 2 casos todos os nódulos (quatro em cada) eram
maiores que 10mm (Figuras 12 e 13). Em 1 paciente, um nódulo de 8mm foi
a única anormalidade identificada. Quanto ao número, menos de 10 nódulos
foram vistos em 52,3% (11 de 21) dos casos. Distribuição bilateral foi vista
em 17 dos 22 pacientes (77,2%), geralmente sem predominância
craniocaudal. Em apenas 3 casos nódulos envolveram predominantemente
os lobos inferiores e em um, os lobos superiores (Tabela 2; Gráficos 5 a 7).
Dos 11 casos de candidíase com consolidação, em 10 (90,9%) esta foi
multifocal, com distribuição peribrônquica em 9 (81,8%) (Figura 14). Os
outros dois pacientes apresentaram consolidação não-segmentar, em um
caso como o único achado e no outro, associada a nódulos randômicos
(Figura 15). A porcentagem de envolvimento do parênquima pulmonar foi de
menos de 25% em 6 (54,5%), de 25 a 50% em 4 (36,4%) e mais de 50% em
1 (9,1%) paciente. Consolidação bilateral foi vista em 8 (72,7%) casos, sem
predominância craniocaudal na maioria (7/11, 63,6%) (Tabela 2, Gráfico 8).
Opacidade em vidro fosco foi encontrada em 14 dos 22 pacientes
(63,6%), sendo multifocal em 12 e bilateral em 7 e sempre associada a
outros achados. O sinal do halo foi identificado em 7 dos 22 (31,8%)
53
pacientes com candidíase. Escavação foi vista em apenas 1 paciente,
associada à consolidação peribrônquica (Tabela 2, Gráfico 5, Figuras 15 a
18).
Figura 10. Candidíase pulmonar com nódulos randômicos
TCAR do tórax em um paciente de 28 anos com LMA em quimioterapia demonstra inúmeros pequenos
nódulos com distribuição randômica (setas), em um padrão sugestivo de candidíase por disseminação
hematogênica. O diagnóstico de candidíase pulmonar foi confirmado por biópsia cirúrgica.
Figura 11. Candidíase pulmonar com opacidades em árvore em brotamento
TCAR do tórax em um paciente masculino de 52 anos, receptor de TMO por LMA demonstra inúmeros
nódulos randômicos no lobo inferior direito (cabeças de seta) e opacidades em árvore em brotamento
no lobo inferior esquerdo (setas). O diagnóstico de candidíase pulmonar foi obtido por biópsia cirúrgica.
54
Figura 12. Candidíase pulmonar com nódulos randômicos e sinal do halo
TCAR do tórax em dois diferentes níveis em um paciente masculino de 34 anos com LMA em
quimioterapia demonstra inúmeros nódulos randômicos menores que 10mm (setas). Em alguns deles,
um tênue halo de vidro fosco pode ser observado, formando o sinal do halo (cabeças de seta). O
diagnóstico de candidíase pulmonar foi confirmado por biópsia transbrônquica.
55
Figura 13. Candidíase pulmonar com nódulos grandes
TCAR do tórax em dois diferentes níveis em um paciente feminino de 64 anos com LMC em
quimioterapia mostra duas opacidades nodulares maiores que 10mm nos lobos superior esquerdo e
inferior direito (setas). Os únicos achados de imagem neste caso foram quatro opacidades nodulares
maiores que 10mm. O diagnóstico de candidíase pulmonar foi obtido por cultura de LBA e hemocultura.
56
Figura 14. Candidíase pulmonar com consolidação peribrônquica
TCAR do tórax em um paciente masculino de 26 anos com doença de Hodgkin em quimioterapia
mostra consolidação peribrônquica, em um padrão sugestivo de broncopneumonia. Diagnóstico de
infecção por Candida sp foi confirmado por cultura de LBA e hemocultura.
Figura 15. Candidíase pulmonar com o sinal do halo e vidro fosco multifocal
TCAR do tórax em um paciente de 28 anos receptor de TMO por LMA mostra opacidade em vidro
fosco multifocal (cabeças de seta) e um nódulo de 5,5cm no segmento superior do lobo inferior direito
com o sinal do halo (seta curva). Consolidação é vista na periferia do lobo superior direito (seta). O
diagnóstico de candidíase pulmonar foi obtido por biópsia cirúrgica.
57
Figura 16. Candidíase pulmonar com nódulos centrolobulares e vidro fosco
TCAR do tórax em um paciente masculino de 28 anos receptor de TMO por LMA demonstra inúmeros
nódulos centrolobulares em ambos os pulmões (cabeças de seta) e opacidade em vidro fosco
multifocal e bilateral (setas). O diagnóstico de candidíase pulmonar foi obtido por biópsia cirúrgica.
Figura 17. Candidíase pulmonar com o sinal do halo
TCAR do tórax em dois diferentes níveis em um paciente feminino de 34 anos, receptor de TMO por
LMC, demonstra múltiplos nódulos com o sinal do halo (setas). Opacidade em vidro fosco é vista no
segmento apical do lobo superior direito (cabeça de seta). O diagnóstico de candidíase pulmonar foi
obtido em autópsia realizada dois dias após este exame.
58
Figura 18. Candidíase pulmonar com escavação
TCAR do tórax em um paciente masculino de 23 anos, receptor de TMO por LMA, demonstra
consolidação peribrônquica multifocal à direita (setas finas), a maior delas com escavação central
(asterisco). Pequenos nódulos centrolobulares são identificados no segmento superior do lobo inferior
direito (seta espessa). O diagnóstico de broncopneumonia por Candida albicans foi obtido por biópsia
transbrônquica.
4.3. Comparação dos Achados de TCAR na Aspergilose e
Candidíase Pulmonar
Nódulo foi o achado tomográfico mais comum, ocorrendo com
freqüência semelhante na aspergilose e na candidíase pulmonar (84,3% e
95,4% respectivamente, p > 0,3). No entanto, nódulos centrolobulares foram
significantemente mais comuns em pacientes com aspergilose (p < 0,001)
enquanto nódulos com distribuição randômica ocorreram com maior
freqüência em pacientes com candidíase (p < 0,001) (Tabela 2, Gráfico 5,
Figuras 19 e 20). Nas duas formas de infecção nódulos foram, em sua
maioria, menores que 10mm em diâmetro, sem diferença estatística entre os
dois grupos: 88,8% e 90,4%, respectivamente (p = 1,0). A porcentagem de
pacientes com nódulos exclusivamente menores que 10mm, exclusivamente
59
maiores que 10mm ou com associação de ambos os tamanhos é
demonstrada no Gráfico 6.
O número de nódulos foi significantemente maior na aspergilose
pulmonar, com mais de 10 nódulos identificados em 85,2% dos casos em
contraste com 47,6% dos casos de candidíase (p = 0,01) (Tabela 2, Gráfico
7). Apesar de mais comum em pacientes com aspergilose (14,8%) do que
em pacientes com candidíase (4,7%), presença de opacidades em árvore em
brotamento não diferiu estatisticamente nos dois grupos (p = 0,3) (Tabela 2,
Figura 21).
Gráfico 5. Distribuição dos achados de TCAR na aspergilose e
NÓDULOS
peribrônquica
VIDRO FOSCO
centrolobular
CONSOLIDAÇÃO
candidíase pulmonar
randômico
96%
52,3%
4%
47,6%
81,5%
81,8%
22,2%
18,2%
nãosegmentar
subsegmentar
7,4%
0%
0%
14,3%
focal
100%
85,7%
multifocal
0%
20%
CANDIDÍASE
40%
60%
80%
ASPERGILOSE
100%
60
Tabela 2. Comparação entre os achados de TCAR na
aspergilose e candidíase pulmonar
NÓDULOS
Centrolobular
AB
Randômico
< 10mm
> 10mm
Menos de 5
5 a 10
Mais de 10
CONSOLIDAÇÃO
Peribrônquica
Não-segmentar
Subsegmentar
Extensão <25%
25-50%
>50%
VIDRO FOSCO
Focal
Multifocal
SINAL DO HALO
ESCAVAÇÃO
ASPERGILOSE
(n = 32)
27 (84,3%)
26
04
01
24
11
02
02
23
27 (84,3%)
22
06
02
22
03
02
14 (43,7%)
14
12 (37,5%)
05 (15,6%)
ABREVIATURA: AB árvore em brotamento;
p * = valor estatisticamente significante
CANDIDÍASE
(n = 22)
21 (95,4%)
11
01
10
19
10
04
07
10
11 (50%)
09
02
06
04
01
14 (63,6%)
02
12
07 (31,8%)
01 (4,5%)
p
0,3
0,0004*
0,3
0,0004*
1,0
0,7
0,3
0,03*
0,01*
0,01*
1,0
1,0
1,0
0,1
0,1
1,0
0,1
0,4
0,4
0,7
0,3
61
Figura 19. Aspergilose pulmonar com nódulos centrolobulares
TCAR do tórax em um paciente masculino de 48 anos pós-transplante pulmonar direito por deficiência
de alfa-1 antitripsina. Inúmeros nódulos centrolobulares (setas) e opacidades em árvore em brotamento
(cabeças de seta) são vistos no pulmão transplantado em um padrão característico de bronquiolite
infecciosa. O pulmão esquerdo nativo demonstra achados de enfisema panlobular grave. O diagnóstico
de aspergilose pulmonar foi obtido por repetidas culturas de LBA.
Figura 20. Candidíase pulmonar com nódulos randômicos
TCAR do tórax em um paciente masculino de 42 anos, receptor de TMO por LLA mostra múltiplos
nódulos bem definidos com distribuição randômica (setas). Estes achados são compatíveis com
doença de origem hematogênica e o diagnóstico de candidíase pulmonar foi confirmado em autópsia
realizada 4 dias após este exame.
62
Figura 21. Broncopneumonia por Aspergillus
TCAR do tórax em um paciente de 68 anos com linfoma não-Hodgkin demonstra consolidação
peribrônquica multifocal (setas sinuosas), nódulos centrolobulares (setas retas) e opacidades em
árvore em brotamento (cabeças de seta). O diagnóstico de broncopneumonia por Aspergillus foi
confirmado por cultura de LBA.
Gráfico 6. Tamanho dos nódulos na aspergilose e candidíase pulmonar
70%
60%
59,2%
52,3%
50%
38,2%
40%
30%
29,6%
20%
11,2%
9,5%
ASPERGILOSE
CANDIDÍASE
10%
0%
< 10mm
> 10mm
ambos
63
Gráfico 7. Número de nódulos na aspergilose e candidíase pulmonar
CANDIDÍASE
ASPERGILOSE
7,4% 7,4%
19,1%
47,6%
33,3%
85,2%
menos 5
5 a 10
mais de 10
Consolidação foi estatisticamente mais comum em pacientes com
aspergilose pulmonar (84,3%) do que em pacientes com candidíase (50%, p
= 0,01) (Tabela 2, Gráfico 5). Nas duas formas de infecção, no entanto, a
distribuição da consolidação foi semelhante, com consolidação peribrônquica
sendo vista na maioria dos pacientes (81,5% na aspergilose e 81,8% na
candidíase, p = 1,0). Nenhum dos pacientes com candidíase apresentou
consolidação subsegmentar (Figuras 22 e 23). A porcentagem de
envolvimento do parênquima pulmonar por consolidação não diferiu nos dois
grupos, envolvendo na maioria dos casos menos de 25% dos pulmões
(Tabela 2, Gráfico 8).
Gráfico
8.
Porcentagem
de
envolvimento
do
parênquima
por
consolidação na aspergilose e candidíase pulmonar
ASPERGILOSE
11,1%
CANDIDÍASE
7,4%
9,1%
36,4%
81,5%
<25%
25-50%
>50%
54,5%
64
Figura 22. Consolidação peribrônquica em infecção por Aspergillus e Candida
Exames de TCAR to tórax em um paciente masculino de 42 anos, receptor de TMO por mieloma
múltiplo (A) e em um paciente masculino de 32 anos em quimioterapia para LMA (B), demonstram
consolidação peribrônquica (setas) em um padrão de broncopneumonia. Diagnóstico de infecção por
Aspergillus foi obtido no primeiro caso por cultura de LBA, enquanto no segundo caso,
broncopneumonia por Candida foi diagnosticada em espécime obtido por biópsia transbrônquica.
Figura 23. Consolidação não-segmentar em infecção por Aspergillus e Candida
TCAR do tórax em um paciente masculino de 34 anos com LLA (A) e em um paciente masculino de 42
anos receptor de TMO por LLA (B) mostram consolidação não-segmentar circundada por opacidade
em vidro fosco. Cultura de LBA diagnosticou aspergilose e candidíase pulmonar, respectivamente.
65
O sinal do halo foi observado com freqüência semelhante na
aspergilose e na candidíase (37,5% e 31,8%, respectivamente; p = 0,7)
(Figura 24). Da mesma forma, presença de lesão escavada, opacidade em
vidro fosco, e a distribuição das anormalidades dentro do parênquima
pulmonar não diferiram estatisticamente nos dois grupos de doença (Tabela
2).
Figura 24. Sinal do halo em infecção por Aspergillus e Candida
TCAR do tórax em um paciente masculino de 60 anos receptor de TMO por mieloma multíplo (A), e em
um paciente masculino de 25 anos em quimioterapia por LMA (B), demonstram nódulo único com halo
de vidro fosco, resultando no sinal do halo tomográfico. Estes casos foram diagnosticados como
infecção por Aspergillus e Candida, respectivamente.
66
5. DISCUSSÃO
5.1. Aspectos Gerais
Infecção fúngica pulmonar é uma das principais causas de morbidade
e mortalidade em pacientes imunocomprometidos40. Espécies de Aspergillus
e Candida são atualmente os agentes mais comuns. Entre 1980 e 1990,
espécies de Candida eram responsáveis por cerca de 86% dos casos48. A
partir da década de 90, com o uso rotineiro de profilaxia em pacientes de alto
risco, o número de casos de candidíase diminuiu. Concomitantemente, houve
um aumento nos casos de aspergilose e atualmente espécies de Aspergillus
são responsáveis por cerca de 60% das infecções fúngicas pulmonares
nesta população18,104.
Pacientes com leucemia aguda e receptores de transplante de medula
óssea são os grupos de maior risco para aspergilose pulmonar invasiva.
Outras formas de imunossupressão, incluindo o uso prolongado de
corticoesteróides e transplante de órgãos sólidos também são importantes
fatores de risco1,18,24,104,108. Candidíase pulmonar ocorre tipicamente em
imunocomprometidos criticamente doentes, principalmente naqueles com
leucemia ou linfoma, com catéteres intravasculares, em pacientes recebendo
antibacterianos de amplo espectro e em diabéticos48.
As causas de imunossupressão nos pacientes estudados vão de
encontro com os dados da literatura referentes aos principais grupos de risco
para infecção fúngica pulmonar invasiva. Dos pacientes incluídos, 25 (46%)
eram receptores de TMO e 18 (33%) tinham algum tipo de neoplasia
hematológica, mais comumente leucemia aguda (n = 13). Dois casos de
aspergilose e dois casos de candidíase ocorreram em pacientes com linfoma.
Três pacientes com aspergilose eram receptores de órgãos sólidos e um
estava recebendo altas doses de corticoesteróides para asma grave.
Aspergillus pode causar diferentes formas de doença pulmonar,
variando em gravidade de acordo com a resposta imune do hospedeiro47.
Pacientes imunocomprometidos são susceptíveis à aspergilose invasiva, que
se manifesta em estudos de imagem com achados distintos, dependendo da
67
forma de invasão vista à histologia. Na aspergilose invasiva de vias aéreas,
fungos são identificados além da membrana basal das vias aéreas,
imediatamente
adjacente
ao
parênquima
pulmonar.
Estes
achados
correspondem a bronquiolite necrotizante e broncopneumonia, e se
manifestam
nos
estudos
de
TCAR
como
nódulos
centrolobulares,
opacidades em árvore em brotamento e consolidação peribrônquica33,34,73.
Na aspergilose angioinvasiva, fungos invadem pequenas artérias causando
trombose, necrose hemorrágica e infarto pulmonar, vistos nos estudos de
TCAR como nódulos únicos ou múltiplos, tipicamente circundados por um
halo de atenuação em vidro fosco (sinal do halo) e consolidação subpleural
em cunha34,39,64,65. No presente estudo, 43,7% (14/32) dos pacientes com
aspergilose apresentaram achados de TCAR característicos da forma
invasiva de vias aéreas (broncopneumonia por Aspergillus) enquanto 25%
(8/32) apresentaram achados de aspergilose angioinvasiva. O restante dos
pacientes (31,3%, 10/32), apresentaram sobreposição de achados das duas
formas de infecção. Aspergilose angioinvasiva, no entanto, tem sido descrita
como
a
forma
mais
comum
de
infecção
por
Aspergillus
em
imunocomprometidos, sendo aspergilose de vias aéreas descrita como
responsável por cerca de 15% dos casos73. A causa desta discrepância entre
a literatura e o presente estudo, em que broncopneumonia por Aspergillus foi
mais comum que a forma angioinvasiva da doença, está mais provavelmente
relacionada a viés de seleção. Apesar de todos os pacientes com diagnóstico
radiológico de infecção fúngica terem sido considerados para o estudo,
apenas aqueles com diagnóstico microbiológico foram incluídos. Diagnóstico
microbiológico por LBA é mais facilmente obtido em pacientes com
aspergilose invasiva de vias aéreas do que na aspergilose angioinvasiva10.
Além disso, na prática clínica, a maioria dos pacientes com diagnóstico
tomográfico de aspergilose angioinvasiva são tratados empiricamente, sem
confirmação microbiológica, dada a necessidade de instituição precoce da
terapia.
Apesar de candidíase disseminada ser comum em pacientes
imunocomprometidos, infecção pulmonar é relativamente rara48. Duas formas
de doença pulmonar por Candida têm sido descritas com base em sua
68
patogênese e achados de histologia. A forma mais comum resulta de
disseminação hematogênica, sendo vista em estudos de imagem como
nódulos miliares ou múltiplos nódulos maiores e bem circunscritos com
distribuição randômica. Estes nódulos representam focos de pulmão
infartado e colônias de organismos ao redor de pequenos vasos
sangüíneos28. A segunda forma de candidíase pulmonar (pneumonia
primária) é causada por aspiração de secreção orofaríngea contaminada e
resulta em um padrão de broncopneumonia, histologicamente associada a
necrose e hemorragia intraalveolar46. Estudos de imagem demonstram
consolidação multifocal, tipicamente de localização peribrônquica32,62,126. No
presente estudo, achados característicos de pneumonia primária, incluindo
nódulos centrolobulares e consolidação peribrônquica, foram vistos em 50%
(11/22) dos pacientes enquanto nódulos randômicos, sugerindo infecção
hematogênica, foram identificados em 45,5% (10/22) dos pacientes. Em um
paciente, consolidação não-segmentar focal foi o único achado.
5.2. Aspectos de Imagem
Vários autores descreveram os achados de TCAR nas infecções
fúngicas pulmonares em pacientes imunocomprometidos31,32,34,64,65,72,87. No
entanto, não há estudos na literatura comparando os achados de TCAR na
aspergilose e na candidíase pulmonar.
Nódulos têm sido descritos como o achado mais característico de
infecção fúngica pulmonar34,63. No estudo de Escuissato e cols.30, analisando
os exames de TCAR em 111 receptores de TMO com infecção pulmonar,
nódulo foi o único achado útil na diferenciação de doença fúngica, viral e
bacteriana, sendo significantemente mais comum em infecção por fungos
(incluindo aspergilose e candidíase). Em um segundo estudo de pacientes
neutropênicos febris, nódulos foram observados em 20 dos 21 casos de
infecção fúngica e em nenhum caso de bacteremia ou infecção viral87.
Greene e cols.45, em uma série de 235 pacientes com aspergilose invasiva,
encontraram pelo menos uma lesão nodular em 94% dos pacientes. Nos 17
casos de candidíase pulmonar analisados por Franquet e cols.32, nódulo foi o
69
achado mais freqüente, presente em 88% dos pacientes. Os resultados do
presente estudo corroboram os da literatura, tendo sido nódulo o achado
tomográfico mais comum, presente em 88% de todos os pacientes. Pelo
menos uma lesão nodular foi encontrada em 84% dos casos de aspergilose e
em 95% dos pacientes com candidíase.
Apesar da freqüência de nódulos ter sido semelhante em pacientes
com aspergilose e candidíase (p = 0,3), houve diferença significativa na
distribuição dos nódulos. Nódulos centrolobulares foram mais comuns na
aspergilose (p < 0,001) enquanto nódulos randômicos ocorreram com maior
freqüência na candidíase pulmonar (p < 0,001). Dados na literatura
referentes à distribuição de nódulos em infecções fúngicas pulmonares
variam consideravelmente. Em uma série de 20 pacientes (15 com
aspergilose e 5 com candidíase)107, nódulos apresentaram distribuição
centrolobular em 92% (12/13) dos casos. No entanto, múltiplos nódulos
pequenos centrolobulares foram observados em apenas 38% (8/21) dos
pacientes da série de Escuissato e cols.30 e em 41% (7/17) dos casos de
candidíase descritos por Franquet e cols.32.
No presente estudo, diferença estatisticamente significante também foi
observada em relação ao número de nódulos, com mais de 10 nódulos
presentes em 86% dos casos de aspergilose e em 48% dos casos de
candidíase (p = 0,01).
Quanto ao tamanho, nódulos menores que 10mm predominaram em
ambos os grupos de pacientes (p = 1,0). Entre os pacientes com aspergilose,
89% apresentaram nódulos menores que 10mm, sendo que em 59% todos
os nódulos eram menores que 10mm. Entre os pacientes com candidíase,
90% apresentaram nódulos menores que 10mm, sendo em 52% dos casos
exclusivamente menores que 10mm. Estes dados diferem dos de Escuissato
e cols.30, em que 62% dos pacientes apresentaram nódulos grandes
(maiores que 10mm), sendo este o único achado tomográfico útil na
diferenciação de infecção fúngica de infecções bacteriana e viral. Dos 22
pacientes com infecção fúngica e nódulos descritos por Franquet e cols.35,
86% apresentaram nódulos maiores que 10mm. No entanto, pacientes com
pequenas opacidades nodulares centrolobulares e opacidades em árvore em
70
brotamento foram excluídos deste estudo. Dos casos de candídíase
estudados por Franquet e cols.32, 60% dos pacientes com nódulos
apresentaram nódulos maiores que 10mm. Apesar de especulativo, dada a
ausência
de
correlação
histológica,
a
alta
incidência
de
nódulos
centrolobulares na presente série (77%, 96% na aspergilose e 52% na
candidíase), na maioria dos casos menores que 10mm,
poderia ser
explicada pela predominância de casos de aspergilose invasiva de vias
aéreas e de pneumonia primária por Candida. Múltiplos nódulos pequenos
centrolobulares, muitas vezes com opacidades em árvore em brotamento, e
consolidação
peribrônquica
são
característicos
destas
formas
de
infecção31,32,34,72.
Consolidação é outro achado freqüente nas infecções fúngicas
pulmonares45,47,96,72.
Aspergilose
invasiva
de
vias
aéreas,
ou
broncopneumonia por Aspergillus, se apresenta caracteristicamente como
consolidação peribrônquica31,73. Na aspergilose angioinvasiva, consolidação
segmentar ou lobar é mais comum, tipicamente com localização periférica
representando infarto pulmonar. Em um estudo de 9 casos de aspergilose
invasiva de vias aéreas comprovados por biópsia, 67% dos pacientes
apresentaram consolidação, mais comumente bilateral e peribrônquica73. Em
uma série de 5 pacientes neutropênicos com diagnóstico comprovado de
aspergilose angioinvasiva, consolidação segmentar associada a opacidades
em vidro fosco foi o achado mais comum, presente em 80% dos casos125.
Em um outro estudo de 21 pacientes imunocomprometidos com infecção
fúngica pulmonar (sendo 17 por Aspergillus, 3 por Candida e 1 por ambos),
consolidação foi observada em 52% dos casos. Consolidação também está
descrita como uma das manifestações da candidíase pulmonar, mais
especificamente da pneumonia primária por Candida62,126. Na série de
pacientes com candidíase de Franquet e cols.32, consolidação foi identificada
em 65% dos pacientes, tendo distribuição lobular ou subsegmentar em 73%
dos casos. No presente estudo, consolidação foi significantemente mais
comum na aspergilose (84%) do que na candidíase pulmonar (50%) (p =
0,01). Nos dois grupos, consolidação foi predominantemente peribrônquica
em mais de 80% dos pacientes. Este achado também pode refletir o maior
71
número de casos de formas broncopneumônicas de aspergilose e candidíase
pulmonar na presente série.
O sinal do halo, definido como um halo de atenuação em vidro fosco
circundando a totalidade ou quase totalidade de um nódulo, tem sido
considerado característico da aspergilose angioinvasiva e, no contexto clínico
apropriado, suficiente para o diagnóstico presuntivo e instituição do
tratamento45,64,65,72,79. A incidência do sinal do halo nestes pacientes tem sido
descrita como próxima de 40%87,105,125. No estudo de Escuissato e cols.30,
sinal do halo foi observado em 47% dos casos de infecção fúngica, sendo
significantemente mais comum nestes pacientes do que em pacientes com
infecção bacteriana e viral (p < 0,01). Em contrapartida, em um estudo das
lesões nodulares de origem infecciosa nas TCAR em imunocomprometidos,
o sinal do halo foi visto com freqüência semelhante não permitindo
diferenciação entre pneumonia fúngica, viral ou bacteriana (p = 1,2)35. No
presente estudo, sinal do halo foi visto em 35% de todos os pacientes, não
diferindo significantemente entre pacientes com aspergilose (37%) e
candidíase (32%) (p = 0,7). Sinal do halo tem sido descrito em outras
infecções
fúngicas,
como
naquelas
causadas
por
mucormicose
e
actinomicose. Além disso, infecções bacterianas e virais e uma série de
doenças não-infecciosas podem apresentar o sinal do halo37,60,66,105 .
Escavação também tem sido descrita como característica da
aspergilose angioinvasiva, ocorrendo no entanto em fases mais tardias da
doença, como resultado de trombose vascular e infarto do parênquima. Em
alguns casos, após o início da terapia antifúngica, fragmentos de pulmão
infartado podem se separar do parênquima pulmonar adjacente (seqüestro
pulmonar) resultando em escavação, tipicamente com um crescente de ar (o
sinal do crescente de ar)34,39,50. Dois pacientes desta série apresentaram
escavação em tomografias de controle dias após o exame inicial, em um
deles com o típico sinal do crescente de ar. Lesão escavada foi vista no
exame de TCAR inicial em 5 (16%) pacientes com aspergilose. Em um
destes casos, múltiplos pequenos nódulos com escavação central foram
vistos em associação a nódulos centrolobulares, opacidades em árvore em
brotamento e consolidação peribrônquica multifocal, em um padrão de
72
broncopneumonia por Aspergillus. No único caso de lesão escavada entre os
pacientes
com
broncopneumonia
candidíase,
por
os
achados
de
TCAR
Candida,
incluindo
nódulos
foram
os
centrolobulares
de
e
consolidação multifocal, com escavação presente em uma área de
consolidação peribrônquica. Escavação não tem sido descrita na literatura
radiológica como achado da aspergilose invasiva de vias aéreas ou da
candidíase pulmonar62,73,126. No entanto, considerando as alterações
anatomopatológicas com invasão tecidual e necrose, estas formas de
infecção podem certamente estar associadas a escavação.
Opacidade em vidro fosco é um padrão comum de anormalidade do
parênquima pulmonar visto em exames de TCAR. No entanto, é um achado
de baixa especificidade, sendo encontrado em diversas doenças e refletindo
diferentes alterações histológicas. Nas infecções fúngicas, vidro fosco tem
sido descrito em associação a necrose coagulativa e hemorragia, infiltrado
inflamatório não-especifíco, necrose alveolar e dano alveolar difuso32,34,53. A
incidência de vidro fosco em infecções fúngicas encontrada na literatura varia
de 9 a 35%, ocorrendo sempre em associação a outros achados32,73,107. Dos
pacientes analisados no presente estudo, 52% apresentaram opacidades em
vidro fosco, quase sempre multifocal e nunca como achado isolado. A
freqüência de vidro fosco não diferiu significativamente entre as duas formas
de infecção (p = 0,1).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O objetivo do presente estudo foi comparar os achados de TCAR do
tórax em pacientes imunocomprometidos com aspergilose e candidíase
pulmonar. Nenhum estudo anterior tinha comparado os achados de imagem
destas duas doenças.
O diagnóstico microbiológico de infecção por Aspergillus ou Candida e
os exames de TCAR do tórax foram realizados seguindo critérios bem
estabelecidos na literatura médica.
73
Os resultados deste estudo demonstram manifestações de imagem
semelhantes na aspergilose e na candidíase pulmonar. Nódulos foram o
achado mais comum, ocorrendo com freqüência semelhante em ambas as
doenças. No entanto, nódulos randômicos foram significantemente mais
comuns na candidíase (p < 0,001). Na aspergilose pulmonar, nódulos foram
mais comumente centrolobulares (p < 0,001) e em número maior que 10 (p =
0,01). Consolidação foi também significantemente mais freqüente em
pacientes com aspergilose (p = 0,01). A alta incidência de nódulos
centrolobulares e consolidação nestes pacientes pode estar relacionada ao
maior número de casos de aspergilose invasiva de vias aéreas do que de
casos de aspergilose angioinvasiva na presente série. Não foi encontrada
diferença significativa entre os demais achados, incluindo o sinal do halo e
presença de escavação, que auxilie no diagnóstico diferencial de aspergilose
e candidíase pulmonar.
O presente estudo tem várias limitações. É um estudo retrospectivo e
inclui pacientes em diferentes estágios de infecção, o que pode ter
influenciado na freqüência de alguns achados, como o sinal do halo e
escavação. O pequeno número de pacientes com espécimes de biópsia
limita a correlação radiológico-patológica. Na ausência de análise histológica,
classificação da aspergilose e candidíase em seus subtipos é mera
especulação. No entanto, esta é a realidade neste contexto clínico onde
biópsias são raramente realizadas dadas às condições clínicas desfavoráveis
e à presença de trombocitopenia nos pacientes.
74
6. CONCLUSÕES
Com base no estudo comparativo dos achados de tomografia
computadorizada
de
imunocomprometidos
alta
com
resolução
do
aspergilose
tórax
pulmonar
de
32
pacientes
e
22
pacientes
imunocomprometidos com candidíase pulmonar, pode-se concluir que:
1.
Aspergilose e candidíase pulmonar em pacientes imunocomprometidos
apresentam achados semelhantes nos estudos de TCAR do tórax.
2.
Nódulos, consolidação e opacidades em vidro fosco são achados de
imagem comum às duas formas de infecção.
3.
Nódulos centrolobulares e consolidação são estatisticamente mais
comuns na aspergilose pulmonar.
4.
Nódulos randômicos são estatisticamente mais comuns na candidíase
pulmonar.
5.
O sinal do halo e presença de escavação não são achados úteis no
diagnóstico diferencial entre aspergilose e candidíase pulmonar.
75
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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88
Anexos
Anexo 1. Protocolo de interpretação dos exames de TCAR
ASPERGILLUS (
)
CANDIDA (
PACIENTE N° ______________
ID _______
)
SEXO m ( ) f ( )
DOENÇA DE BASE _________________________________________
DATA Dx ____/____/____ ( )LBA ( ) Bx transbrônquica ( ) Bx cirúrgica ( ) autópsia
DATA da TCAR ____/____/_______
INTERVALO DX/HRCT _______________
ACHADOS DE TCAR:
NÓDULOS sim ( ) não ( )
DIMENSÃO ( ) < = 10mm
NÚMERO
( ) >10mm
( ) menos 5
DISTRIBUIÇÃO ( ) unilateral
( ) 5 a 10
( ) mais 10
( ) bilateral ( ) simétrica ( ) assimétrica
( ) LLSS ( ) LLII
( ) randômica
LOCALIZAÇÃO ( ) centrolobular ( ) randômica
SINAL HALO sim ( ) não ( )
ESCAVAÇÃO sim ( ) não ( )
CONSOLIDAÇÃO sim ( ) não ( )
( ) focal
( ) multifocal
LOCALIZAÇÃO ( ) PBV
( ) não-segmentar
DISTRIBUIÇÃO ( ) unilateral
( ) bilateral
DISTRIBUIÇÃO ( ) LLSS ( ) LLII
( ) subsegmentar
( ) simétrica ( ) assimétrica
( ) randômica
EXTENSÃO ( )<25% ( ) 25 to 50% ( ) >50%
VIDRO FOSCO sim ( ) não ( )
( ) focal
( ) multifocal
DISTRIBUIÇÃO ( ) unilateral
( ) bilateral ( ) simétrica ( ) assimétrica
DISTRIBUIÇÃO ( ) LLSS ( ) LLII
( ) randômica
89
Anexo 2. Dados epidemiológicos, doença de base e diagnóstico dos
pacientes com aspergilose pulmonar
1
2
3
IDADE
SEXO
54 M
27 F
51 F
DOENÇA DE BASE
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
26 M
24 F
64 F
68 M
34 M
39 F
49 F
41 M
37 M
53 M
52 M
64 M
60 M
14 F
23 M
36 M
48M
LMA (QT)
LMA (QT)
Granulomatose leptomeníngea
(corticóide/ciclosporina/metotrexate)
Tx pulmonar - FC (D+ 42)
LLA (QT)
LLC (QT)
LINFOMA NH
LLA (QT)
LINFOMA NH
LMA (QT)
LMA pós-TMO (D+ 20)
LMC (QT)
LLC (QT)
LMA (QT)
LMA (QT)
Tx renal (6 meses)
Aplasia MO pós-TMO (D+ 60)
LMA (QT)
Mielodisplasia pós-TMO (D+ 100)
Tx pulmonar-defic. α1-antitripsina (D+64)
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
47 F
37 F
64 M
55 M
37 F
35 M
19 F
60 M
71 M
42 M
10 M
22 M
LMA pós-TMO(D+ 100), DECH
LMA pós-TMO (D+ 34)
ASMA GRAVE - corticóide
LMA (QT)
LLC pós-TMO (D+160), DECH
Aplasia MO pós-TMO, DECH
Anemia de Fanconi
MM pós-TMO (autólogo)
LMC pós-TMO
MM pós-TMO
LMA pós-TMO
LLA pós-TMO
INTERVALO
TC/DIAGN
5 dias
10 dias
1 dia
DIAGNÓSTICO
Autópsia
Bx cirúrgica
Cultura LBA
1 dia
3 dias
0 dias
3 dias
2 dias
10 dias
4 dias
4 dias
6 dias
4 dias
8 dias
10 dias
3 dias
0 dias
7 dias
1 dia
0 dias
Bx cirúrgica
Bx cirúrgica
Bx TB
Cultura LBA
Cultura LBA
Cultura LBA
Bx TB
Cultura LBA
Bx cirúrgica
Bx TB
Bx cirúrgica
Bx cirúrgica
Bx cirúrgica
Bx TB
Bx TB
Bx TB
Cultura LBA
3 dias
2 dias
7 dias
10 dias
3 dias
4 dias
10 dias
10 dias
10 dias
4 dias
10 dias
10 dias
Autópsia
Bx cirúrgica
Autópsia
Bx TB
LBA+autópsia
Cultura LBA
Cultura LBA
Autópsia
Cultura LBA
Cultura LBA
Autópsia
Autópsia
ABREVIATURAS: LMA - leucemia mielóide aguda; QT - quimioterapia; Tx - transplante; FC - fibrose
cística; LLA - leucemia linfocítica aguda; LLC - leucemia linfocítica crônica; NH - não-Hodgkin; TMO transplante de medula óssea; LMC - leucemia mielóide crônica; MO - medula óssea; DECH - doença
do enxerto-contra-hospedeiro; MM - mieloma múltiplo; TC - tomografia computadorizada; Bx - biópsia;
LBA - lavado broncoalveolar; Bx TB - biópsia transbrônquica.
90
Anexo 3. Dados epidemiológicos, doença de base e diagnóstico dos
pacientes com candidíase pulmonar
1
2
3
IDADE
SEXO
38 F
26 M
48 F
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
64 F
28 M
34 F
42 F
25 M
27 F
32 M
34 M
32 M
28 M
42 M
28 M
23 M
52 M
20 F
47 F
52 F
48 F
24 F
DOENÇA DE BASE
LINFOMA NH (QT)
LINFOMA Hodgkin (QT)
LINFOMA NH pós-TMO (6meses),
DECH
LMC (QT)
LMA (QT)
LMC pós-TMO (D+ 135), DECH
LLA
LMA (QT)
TUMOR WILMS (QT)
LMA
LMA (QT)
LMA pós-TMO (D+ 180), DECH
LMA pós-TMO
LLA pós-TMO
LMA pós-TMO
LMA pós-TMO
LMA pós-TMO
Hodgkin pós-TMO
LMA pós-TMO
LMA pós-TMO
LLA pós-TMO
Hodgkin pós-TMO
INTERVALO
TC/DIAGN
1 dia
1 dia
1 dia
1 dia
2 dias
4 dias
1 dia
3 dias
1 dia
2 dias
1 dia
2 dias
3 dias
5 dias
4 dias
1 dia
1 dia
4 dias
2 dias
2 dias
3 dias
1 dia
DIAGNÓSTICO
Cultura LBA + hemo
Cultura LBA + hemo
Cultura escarro
+ hemo
Cult LBA + hemo
Bx cirúrgica
LBA+autópsia
Cultura LBA + hemo
Cult escarro + hemo
Cultura LBA + hemo
Bx TB
Bx TB
Cultura LBA + hemo
Bx cirúrgica
Autópsia
Bx cirúrgica
Bx TB
Bx cirúrgica
Autópsia
Cultura LBA + hemo
Bx cirúrgica
Autópsia
Bx cirúrgica
ABREVIATURAS: NH - não-Hodgkin; TMO - transplante de medula óssea; DECH - doença do enxertocontra-hospedeiro; LMC - leucemia mielóide crônica; LMA - leucemia mielóide aguda; LLA - leucemia
linfocítica aguda; Bx TB - biópsia transbrônquica; hemo - hemocultura; cult - cultura; LBA - lavado
broncoalveolar; Bx - biópsia.
91
Anexo 4. Achados de TCAR nos pacientes com aspergilose pulmonar
NÓDULOS = 27
<10mm >10mm - 5
24
11
2
CONSOLIDAÇÃO = 27
Focal
multifo PBV
12
15
22
VIDRO FOSCO = 14
Focal
multifo UNI
0
14
1
HALO = 12
ESCAVAÇÃO = 5
5-10
2
+ 10
23
CL
26
AB
4
nSeg
6
sSeg
2
UNI
11
BIL
16
BIL
13
LLSS
LLII
4
RAND
10
RAND
1
BIL
24
LLSS
17
LLII
2
UNI
3
LLSS LLII RAND
1
10
16
RAND
8
ABREVIATURAS: CL - centrolobular; AB - árvore em brotamento; RAND - randômico; BIL - bilateral;
UNI - unilateral; LLSS - lobos superiores; LLII - lobos inferiores; PBV - peribroncovascular; nSeg - não
segmentar; sSeg – subsegmentar; multifo – multifocal.
92
Anexo 5. Achados de TCAR nos pacientes com candidíase pulmonar
NÓDULOS = 21
<10mm >10mm - 5
19
10
4
CONSOLIDAÇÃO = 11
focal
multifo PBV
1
+ 10
7
10
nSeg sSeg
9
2
VIDRO FOSCO = 14
focal
multifo UNI
BIL
2
10
5-10
12
5
7
CL
11
UNI
-
RAND BIL
1
BIL
3
LLSS LLII
1
AB
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10
LLSS
2
17
LLII
2
UNI
4
LLSS LLII
3
1
RAND
7
RAND
3
10
HALO = 7
ESCAVAÇÃO = 1
ABREVIATURAS: CL - centrolobular; AB - árvore em brotamento; RAND - randômico; BIL - bilateral;
UNI - unilateral; LLSS - lobos superiores; LLII - lobos inferiores; PBV - peribroncovascular; nSeg - não
segmentar; sSeg - subsegmentar; multifo - multifocal.
RAN
17
93
Anexo 6. Prova da publicação da dissertação no Journal of Thoracic
Imaging
CE: jeyasri
ED: veena
Op: vp
RTI:200074
ORIGINAL STUDY
1
3
5
7
9
11
Pulmonary Invasive Aspergillosis and Candidiasis in
Immunocompromised Patients—A Comparative Study of
the High-resolution CT Findings
Carolina Althoff Souza, MD,* Nestor L. Müller, MD, PhD,* Edson Marchiori, MD, PhD,w
Dante L. Escuissato, MD, PhD,z and Tomás Franquet, MDy
13
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19
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27
29
31
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35
37
39
41
43
45
Abstract: The purpose of this study was to compare the highresolution computed tomography (CT) findings of pulmonary
invasive aspergillosis and candidiasis in immunocompromised
patients. The study included 54 immunocompromised patients
(32 men, 22 women; 10 to 68 y, median 40 y) with a diagnosis of
Aspergillus (n = 32) or Candida (n = 22) pulmonary infection
obtained by sputum culture, bronchoalveolar lavage culture,
transbronchial biopsy, surgical biopsy, or autopsy. Highresolution CT images were assessed for the presence and
distribution of nodules, consolidation and ground-glass opacities. A presence of the CT halo sign and cavitation was also
recorded and the overall distribution of abnormalities was
assessed. A comparison was made using the Fisher exact test.
Nodules were the most common finding in 84% (27 of 32) of
patients with aspergillosis and 95% (21 of 22) of patients with
candidiasis (P>0.3, Fisher exact test). Centrilobular nodules
were more common in patients with aspergillosis (26 of 27, 96%)
than in those with candidiasis (11 of 21, 52%) (P<0.001) and
random nodules more common in candidiasis (10 of 21, 48%)
than in aspergillosis (1 of 27, 4%) (P<0.001). Presence of the
CT halo sign, cavitation, and ground-glass opacities was similar
in both groups. In summary, pulmonary aspergillosis and
candidiasis in immunocompromised patients manifest with
similar high-resolution CT findings. Centrilobular nodules and
consolidation are more common in aspergillosis. The presence of
halo sign or cavitation is not helpful in the differential diagnosis.
Key Words: pulmonary aspergillosis, pulmonary candidiasis,
fungal pneumonia, high-resolution computed tomography, lung
diseases
(J Thorac Imaging 2006;00:000–000)
47
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59
From the *Department of Radiology, Vancouver General Hospital,
University of British Columbia, Vancouver, Canada; wDepartment
of Radiology, University Hospital of the Federal University of Rio
de Janeiro; zDepartment of Radiology, University Hospital of the
Federal University of Paraná, Brazil; and yDepartment of Radiology, Hospital de Sant Pau, Universitat Autónoma de Barcelona,
Spain.
Reprints: Dr Carolina Althoff Souza, MD, Department of Radiology,
Vancouver General Hospital, 899 W. 12th Avenue, Vancouver,
Canada V5Z 1M9 (e-mail: [email protected])
Copyright r 2006 by Lippincott Williams & Wilkins
J Thorac Imaging
Volume 00, Number 00, ’’ 2006
F
ungal pneumonias are an important cause of morbidity and mortality in immunocompromised patients.
Most of them are due to Aspergillus and Candida species.
Several studies have shown that high-resolution computed tomography (HRCT) is helpful in the evaluation of
immunocompromised patients with suspected pneumonia.1–3 The HRCT manifestations of invasive pulmonary
aspergillosis have been described in several studies.3–7 The
manifestations of pulmonary candidiasis on HRCT have
been recently described by Franquet et al.8
Histologically, pulmonary candidiasis tends to
involve small blood vessels and to have a random
distribution and seldom results in invasion and occlusion
of large vessels, a finding commonly seen in invasive
aspergillosis.9 We therefore postulated that they may have
distinct patterns of abnormalities on HRCT. The purpose
of our study was to compare the HRCT findings of
pulmonary aspergillosis and candidiasis in immunocompromised patients.
61
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75
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81
METHODS
The study included 54 patients with proved Aspergillus or Candida pulmonary infection seen at the
Vancouver General Hospital, University of British
Columbia, Vancouver, Canada and at the Hospital de
Sant Pau, Universitat Autónoma de Barcelona, Barcelona, Spain, between January 1995 and July 2002. Ethical
approval was obtained from the local Institutional
Review Boards at the 2 institutions.
There were 32 cases of pulmonary aspergillosis and
22 cases of pulmonary candidiasis, affecting patients
between 10 and 68 years of age (median = 40 y), including
32 men and 22 women. All 54 patients had some form of
immunosuppression, including acute myeloid leukemia
(n = 21), acute lymphoblastic leukemia (n = 7), chronic
myeloid leukemia (n = 4), chronic lymphocytic leukemia
(n = 3), non-Hodgkin lymphoma (n = 4), Hodgkin disease (n = 3), multiple myeloma post hematopoietic stem
cell transplantation (n = 2), myelodysplasia post hematopoietic stem cell transplantation (n = 1), bone marrow
aplasia (n = 2), Fanconi anemia (n = 1), chemotherapy
for Wilm tumor (n = 1), chemotherapy for leptomeningeal granulomatosis (n = 1), long-term high-dose steroids
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for severe asthma (n = 1), and post lung (n = 2) and renal
(n = 1) transplantation.
Diagnosis was obtained by sputum culture in 2
patients with pulmonary candidiasis, bronchoalveolar
lavage culture in 18 (11 with aspergillosis and 7 with
candidiasis), transbronchial biopsy in 10 (7 with aspergillosis and 3 with candidiasis), surgical biopsy in 14 (8
with aspergillosis and 6 with candidiasis), and on autopsy
in 10 (6 with aspergillosis and 4 with candidiasis). The
interval between diagnosis and the HRCT examination
ranged from 0 to 10 days (median 4 d). Patients with
clinical or laboratorial evidence of concomitant bacterial
or viral infection or noninfectious pulmonary complications were excluded. These data were obtained by
retrospective review of medical records.
The HRCT examinations were performed with
different scanners (Somaton Plus 4 CT scanner, Siemens,
Erlangen, Germany; Toshiba 900 CT scanner or Toshiba
Asteion CT scanner, Toshiba Medical Systems, Tokyo,
Japan; or GE Lightspeed scanner, General Electric
Medical Systems, WI) using similar protocols. The
HRCT scans were obtained in supine position at end
inspiration throughout the lungs, and reconstructed with
high spatial frequency algorithm. In 52 patients, the
examination was performed with 1.0 to 2.0 mm collimation at 10 mm intervals and in 2 patients the acquisition
was volumetric with 1 mm reconstruction. Images were
available in hard copy or PACS (picture archiving and
communication system) with a window width of 1500 HU
and level of 700 HU.
The HRCT images were assessed for the presence of
nodules, consolidation, and ground-glass opacities.10
Nodules were classified as centrilobular or random in
distribution; centrilobular branching linear opacities were
recorded separately as tree-in-bud opacities. According to
their size, nodules were classified as smaller than 10 mm,
as equal to or larger than 10 mm and according to their
number, as less than 5, from 5 to 10, and more than 10.
Airspace consolidation, defined as opacity obscuring the
underlying vessels, was classified as being mainly peribronchovascular (consolidation surrounding pulmonary
vessels and bronchi), subsegmental (involving less than 1
pulmonary segment), and nonsegmental (involving 2 or
more adjacent segments or the entire pulmonary lobe).10
The extent of consolidation was classified as involving less
than 25%, from 25% to 50%, or more than 50% of the
lung parenchyma. Presence of nodules surrounded by a
halo of ground-glass attenuation (CT halo sign) and
presence of cavitation were recorded separately. Groundglass opacities, defined as areas of hazy increased
attenuation without obscuration of underlying vessels,10
were classified as focal or patchy. The overall distribution
of abnormalities was classified as involving predominantly the lower or upper lung zones (divided at the level
of the tracheal carina) or as random in distribution when
involving equally both lung zones. Two observers
analyzed each one of the examinations, blinded to the
final diagnosis, and reached a decision regarding the
findings by consensus.
2
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A comparison between the HRCT findings in
patients with pulmonary Aspergillus and Candida infection was made using the Fisher exact test.
61
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RESULTS
65
The HRCT scans demonstrated parenchymal abnormalities in all 54 patients (Table 1). Nodules were
identified in 84% (27 of 32) of patients with aspergillosis
and in 95% (21 of 22) of patients with candidiasis
(P>0.3, Fisher exact test). Centrilobular nodules were
significantly more common in patients with aspergillosis
(26 of 27, 96%) than in those with candidiasis (11 of 21,
52%) (P< 0.001). Random nodules were significantly
more common in candidiasis (10 of 21, 48%) than in
aspergillosis (1 of 27, 4%) (P< 0.001) (Fig. 1). No
significant difference was observed in the frequency of
tree-in-bud opacities in the 2 diseases (Fig. 2).
Nodules larger than 10 mm in diameter were found
in 13 of 27 patients (48%) with aspergillosis and were
associated with small nodules (<10 mm) in 10 cases. In
the 3 patients in whom all nodules were larger than
10 mm, at least one nodule had the CT halo sign. Of the
22 patients with candidiasis and nodules, 19 had nodules
smaller than 10 mm; 8 of these 19 patients also had
nodules larger than 10 mm. In 2 patients, all nodules were
larger than 10 mm. In 1 patient, the only abnormality was
a single 8-mm well-defined nodule. Twenty-three of 27
(86%) patients with aspergillosis and 10 of 21 (48%)
patients with candidiasis (P = 0.01) had more than 10
nodules (Table 1).
Consolidation was more common in aspergillosis
(27 of 32, 84%) than in candidiasis (11 of 22, 50%)
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TABLE 1. Comparison of the HRCT Findings in Pulmonary
Aspergillosis and Candidiasis
Features
Nodules
Centrilobular
Tree-in-bud
Random
< 10 mm
>10 mm
Less than 5
5 to 10
More than 10
Consolidation
Peribroncovascular
Nonsegmental
Subsegmental
Extent
<25%
25% to 50%
>50%
Ground-glass
Focal
Patchy
Halo sign
Cavitation
Aspergillosis (n = 32) Candidiasis (n = 22)
P
27 (84%)
26
04
01
24
11
02
02
23
27 (84%)
22
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19
10
04
07
10
11 (50%)
09
02
—
0.3
0.0004*
0.3
0.0004*
1.0
0.7
0.3
0.03*
0.01*
0.01*
1.0
1.0
1.0
22
03
02
14 (44%)
—
14
12 (37%)
05 (16%)
06
04
01
14 (64%)
02
12
07 (32%)
01 (4%)
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*P statistically significant.
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33
FIGURE 1. Pulmonary candidiasis in a 28-year-old man with
acute myeloid leukemia on chemotherapy. The HRCT scan
shows multiple small nodules in a random distribution
(arrows). The diagnosis was obtained by surgical lung biopsy.
(P = 0.01). In aspergillosis, consolidation was peribronchovascular in 22 (81%) (Fig. 3), nonsegmental in
6 (22%) (Fig. 4), and subsegmental in 2 (7%) patients
(Table 1). In 2 of these patients, both peribronchovascular and subsegmental consolidation were present and in
1, both peribronchovascular and nonsegmental consolidation were seen. Consolidation was found in 50% (11 of
22) of cases of candidiasis, being peribronchovascular in 9
(82%) and nonsegmental in 2 (18%) patients (Fig. 5). The
percentage of parenchymal involvement in the 2 diseases
is summarized ion Table 1.
Ground-glass opacities were found in 44% of
patients with aspergillosis (14 of 32) and in 64% of
patients with candidiasis (14 of 22) (P>0.1). In all but 2
35
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75
FIGURE 3. Pulmonary aspergillosis in a 35-year-old man
hematopoietic stem cell transplant recipient due to bone
marrow aplasia. The HRCT scan shows peribronchovascular
consolidation within the right lower lobe and lingula. Focal
ground-glass opacity is noted in the left lower lobe (arrow).
The findings are consistent with Aspergillus pneumonia. The
diagnosis of pulmonary aspergillosis was confirmed by 4
consecutive cultures of BAL.
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patients with candidiasis, the ground-glass opacities were
patchy in distribution (Table 1).
The CT halo sign was found in 37% of patients with
aspergillosis (12 of 32) and in 32% patients with
candidiasis (7 of 22) (Fig. 6). Cavitation was noted in
16% (5 of 32) patients with aspergillosis (Fig. 7) and in
only 1 (4%) patient with candidiasis (Fig. 8) (Table 1).
The overall distribution of the abnormalities had no zonal
predominance.
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FIGURE 2. Pulmonary aspergillosis in a 68-year-old man with
non-Hodgkin lymphoma. High-resolution multidetector computed tomography (MDCT) scan shows bilateral centrilobular
nodules (straight arrows) and tree-in-bud opacities (arrowheads); peribronchovascular consolidation is noted in the left
lung (curved arrows). This pattern is consistent with Aspergillus
bronchiolitis and bronchopneumonia (airway invasive aspergillosis). The diagnosis was confirmed by culture of bronchoalveolar lavage (BAL).
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FIGURE 4. Pulmonary aspergillosis in a 34-year-old male with
acute lymphoid leukemia on chemotherapy. HRCT shows
nonsegmental consolidation in the right upper lobe surrounded by ground-glass opacity. A single 9-mm nodule is
also noted (arrow). The findings are consistent with Aspergillus
pneumonia. The diagnosis of pulmonary aspergillosis was
confirmed by culture of BAL.
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FIGURE 5. Pulmonary candidiasis in a 42-year-old man with
acute lymphoid leukemia post hematopoietic stem cell
transplant. The HRCT scan shows nonsegmental consolidation
in the right upper lobe. Ground-glass opacity is noted in the
periphery of the lesion. The diagnosis of pulmonary candidiasis was confirmed by culture of BAL.
23
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27
29
31
33
35
DISCUSSIONS
Between 1980 and 1990, Candida species were
isolated in up to 86% of immunocompromised patients
with fungal pneumonia.11 In the 1990s, with the widespread use of prophylaxis in high-risk patients, the
number of cases of candidiasis decreased; concomitantly,
there was an increase in the frequency of pulmonary
aspergillosis. Currently, approximately 60% of the fungal
pneumonias in immunocompromised patients are caused
by Aspergillus species.12,13 Patients with acute leukemia
and hematopoietic stem cell transplant recipients are the
37
FIGURE 7. Angioinvasive aspergillosis in a 22-year-old man
with acute myeloid leukemia. HRCT shows a large cavitating
mass within the left upper lobe with the air-crescent sign.
Nodules of varying sizes are noted around the lesion and in the
right upper lobe (arrows). The diagnosis of angioinvasive
aspergillosis was confirmed on autopsy.
groups at highest risk. Other forms of immunosuppression, including prolonged use of steroids and solid organ
transplantation, also increase the risk of invasive pulmonary aspergillosis.12,14 Pulmonary candidiasis typically
affects immunosuppressed critically ill patients, especially
those with indwelling catheters, patients receiving broadspectrum antibiotics, and those with diabetes. Although
disseminated candidiasis is common in these groups of
patients, pulmonary disease is relatively rare.11
The HRCT findings of pulmonary aspergillosis in
immunocompromised patients have been described by
several groups of investigators.1,2,4–6,15 The manifestations in these patients may be classified into airway
invasive, when Aspergillus organisms are identified deep
into the airway basement membrane, and angioinvasive,
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FIGURE 6. Pulmonary aspergillosis and candidiasis with the
CT halo sign. The HRCT scans in a 60 year-old man with
multiple myeloma post hematopoietic stem cell transplant (A)
and in a 25-year-old man with acute myeloid leukemia (B)
show single nodule surrounded by a halo of ground-glass
attenuation, resulting in the CT halo sign. These cases were
proved on autopsy and surgical biopsy to be caused by
Aspergillus and Candida infections, respectively.
4
111
113
FIGURE 8. Pulmonary candidiasis in a 23-year-old man post
hematopoietic stem cell transplant for acute myeloid leuke115
mia. HRCT shows multiple nodules of varying sizes within the
right upper lobe (arrows), the largest one with central
cavitation. The diagnosis of C. albicans infection was obtained AQ3117
by thoracoscopic biopsy.
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when there is invasion and occlusion of small arteries
leading to hemorrhagic necrosis and lung infarct. On
HRCT, airway invasive aspergillosis typically manifests
with multiple centrilobular nodules, tree-in-bud opacities,
and peribronchovascular consolidation, which reflect the
presence of bronchiolitis and bronchopneumonia.4,5,7
Angioinvasive aspergillosis is characterized by the presence of single or multiple nodules, typically surrounded
by a halo of ground-glass attenuation (CT halo sign).
Pleural-based wedge-shaped consolidation may be seen
secondary to pulmonary infarct.1,4,15,16 After the initiation of antifungal therapy, fragments of infarcted lung
may separate from the adjacent parenchyma (pulmonary
sequestra) resulting in a cavity with an air crescent (the
air-crescent sign).16 In our series, 44% of the patients had
typical findings of airway invasive aspergillosis and 25%
had features characteristic for angioinvasive disease. In
31% of cases, HRCT demonstrated superimposed findings of airway and angioinvasive aspergillosis.
Candida may cause 2 different forms of pulmonary
infection. The most common form results from hematogenous spread and manifests with miliary nodules or
multiple larger nodules in a random distribution.8,17,18
The second form results from aspiration of contaminated
oropharyngeal secretions and results in bronchopneumonia, often histologically associated with necrosis and
intra-alveolar hemorrhage. HRCT typically shows patchy
bilateral consolidation in a peribronchovascular distribution. In a recent study including 17 hematopoietic stem
cell transplant recipients with pulmonary candidiasis,
multiple nodules varying in size from 3 to 30 mm were the
most common abnormality, being present in 88% of
cases. Consolidation was found in 65% of cases.8 In our
series, nodules were found in 95% of the cases of
candidiasis. They were centrilobular in distribution in
11 and random in 10 patients, suggesting primary
pneumonia and hematogenous disease, respectively.
Consolidation was present in 50% of patients, most
commonly being peribronchovascular in distribution
(Table 1).
When comparing the HRCT findings in aspergillosis and candidiasis, the frequency of nodules was found to
be similar in both diseases (P = 0.3). However, random
nodules were significantly more common in Candida
infection (P< 0.001). In aspergillosis, nodules were most
commonly centrilobular (P< 0.001) and more than 10 in
number (P = 0.01). Consolidation was also significantly
more frequent in aspergillosis (P = 0.01). The highest
frequency of centrilobular nodules and consolidation in
patients with aspergillosis likely reflects the predominance
of cases of airway invasive disease over angioinvasive
disease in our series.
The CT halo sign has been considered virtually
diagnostic of angioinvasive aspergillosis in the appropriate clinical setting.1,3 This is an early and transient
finding, usually present in the first two weeks of the
disease with a reported prevalence of 35% to 40%.2,3,19,20
The prevalence of the halo sign in our patients with
aspergillosis (37%) was similar to that described in the
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High-resolution CT Findings
literature. However, it was not significantly different than
the prevalence found in patients with candidiasis (32%,
P = 0.7). The CT halo sign has been described in
association with other fungal infections (mucormycosis
and actinomycosis) as well as bacterial (Pseudomonas and
Legionella) and viral infections (herpes simplex virus and
cytomegalovirus). Noninfectious causes of CT halo sign
include Wegener granulomatosis, Kaposi sarcoma,
bronchioloalveolar carcinoma, and hemorrhagic metastasis.4,20–22 The size of the nodules, the presence of
cavitations, and the overall distribution of parenchymal
abnormalities were not significantly different between the
2 diseases.
Our study had several limitations. It was retrospective and included patients in different stages of
disease, which may have influenced the frequency of
findings such as halo sign and cavitation. The unavailability of histologic specimens in all patients limited the
pathologic-radiologic correlation. In the absence of
histologic analysis, classification of invasive aspergillosis
and candidiasis into their subtypes is a matter of
speculation. However, it reflects the clinical practice
where biopsies are rarely obtained because of the poor
clinical conditions of the affected patients.
In summary, invasive pulmonary aspergillosis and
candidiasis in immunocompromised patients manifest
with similar HRCT findings. Nodules were the most
common feature in both diseases. When random in
distribution candidiasis was more likely, whereas centrilobular nodules and consolidation suggested aspergillosis.
The presence of the CT halo sign and cavitation was not
helpful in the differential diagnosis.
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93
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