Estudo da Proliferação Neo-Intimal após Implante de Stent

Estudo da Proliferação Neo-Intimal após Implante de Stent Revestido com
Rapamicina em Pacientes com Doença Coronária
Autor: Fausto Feres
Tese de Doutorado, defendida em São Paulo, 2001
Instituição: Faculdade de Medicina – Universidade de São Paulo (USP)
Orientador: J. Eduardo Moraes Rego Sousa
Correspondência:
Fausto Feres – Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia – Av. Dr. Dante Pazzanese, 500
CEP: 04012-909 – Ibirapuera – São Paulo, SP
Resumo
Os stents representam uma opção de valor comprovado para o tratamento da doença coronária. Essas próteses
metálicas reduziram as taxas de restenose coronária quando comparadas com a angioplastia coronária. Os stents
atuam reduzindo ou impedindo o fenômeno de retração elástica aguda, que ocorre até 24 horas após o
procedimento, provocado pela dilatação com o balão. O remodelamento negativo crônico (constrição crônica do
vaso) não se evidencia quando os stents são implantados. A etiopatogenia da restenose após implante de stents se
traduz na proliferação neo-intimal que é intensificada após esse procedimento. A redução dessa proliferação neointimal não é possível com a utilização de fármacos por via sistêmica, em virtude da baixa concentração alcançada
por eles no local da injúria arterial. A presente investigação testa a hipótese da redução da hiperplasia intimal após o
implante de stents revestidos com uma substância antiproliferativa. O fármaco utilizado para o revestimento do
stent Bx Velocity foi a rapamicina, um antibiótico macrolídeo, com propriedades antiproliferativas, por impedir a
progressão do ciclo celular. Os stents revestidos com a rapamicina são apresentados em duas formulações de
liberação: uma rápida, em que a maior parte do fármaco é liberada até 14 dias após o implante, e outra lenta, com a
liberação deste ocorrendo até 28 dias após o implante. Para testar essa hipótese,comparou-se o volume tecidual
crescido intra-stent entre três grupos de 15 pacientes tratados, respectivamente, com stent revestido com rapamicina
com liberação rápida (primeiro grupo); stent revestido, mas com liberação lenta (segundo grupo); e stent não
revestido com o fármaco (terceiro grupo). A alocação dos pacientes para cada um dos grupos foi seqüencial para os
três grupos de tratamento. As análises da hiperplasia intimal, aos quatro meses, foram realizadas por meio do ultrasom intracoronário e expressas em milímetros cúbicos. A perda tardia da luz arterial, também aos quatro meses, foi
calculada por meio da angiografia coronária quantitativa e expressa em milímetros. As características clínicas e
angiográficas dos pacientes foram semelhantes nos três grupos. Os procedimentos foram bem-sucedidos em todos
os pacientes, e não ocorreram complicações maiores (óbito, infarto ou cirurgia de emergência) em qualquer dos
grupos. Os eventos cardíacos tardios, até os quatro meses, não ocorreram nos grupos dos stents revestidos e apenas
um paciente, do grupo dos stents não revestidos, necessitou de nova revascularização percutânea do vaso-alvo. A
angiografia coronária quantitativa demonstrou que os pacientes tratados nos três grupos tiveram resultados
imediatos semelhantes. O diâmetro mínimo da luz médio pós-procedimento foi de 2,83 mm (desviopadrão [DP]
0,32) no grupo dos stents revestidos com liberação rápida; 2,95 mm (DP 0,32) no grupo dos stents revestidos e com
liberação lenta; e 2,82 mm (DP 0,40) nos pacientes com stents não revestidos (p = NS). Aos quatro meses de
evolução, a análise angiográfica mostrou uma perda tardia média da luz arterial significativamente maior (p <
0,0001) no grupo dos stents não revestidos, de 0,84 mm (DP 0,37). Nos pacientes com stent revestido de liberação
rápida, a perda tardia média foi de 0,11 mm (DP 0,11) e, naqueles de liberação lenta, 0,05 mm (DP 0,10). A análise
ultra-sonográfica, com cálculo do volume intra-stent na avaliação tardia, mostrou que os grupos com stents
revestidos com rapamicina apresentaram menor grau de hiperplasia intimal , com 2,04 mm 3 (DP 3,89) para os de
liberação rápida; 0,23 mm3 (DP 0,89) para os de liberação lenta e 39,01 mm3 (DP 21,5) para os stents não
revestidos (p < 0,0001). A restenose angiográfica ocorreu em apenas dois pacientes (14,3%) do grupo com stents
não revestidos e em nenhum dos outros dois grupos.
Portanto, os resultados deste estudo permitem concluir que: 1) os pacientes com stents revestidos com rapamicina
nas formulações de liberação rápida ou lenta apresentam uma redução significativa da proliferação neo-intimal
quando comparados com stents não revestidos; 2) a perda tardia da luz arterial intra-stent é significativamente
maior nos pacientes com stents não revestidos com medicamento antiproliferativo, quando comparados com
aqueles cujos stents foram revestidos com rapamicina; 3) os stents revestidos com rapamicina são seguros para a
utilização em pacientes com doença coronária, pois aqueles assim tratados não apresentaram qualquer evento
cardíaco precoce ou tardio.
Neointimal Proliferation Post Rapamycin Coated Stent in Patients with Coronary
Artery Disease
Summary
Coronary angioplasty is a well-accepted method to treat patients with coronary artery disease. Stent implantation
has been shown to reduce the rate of restenosis compared to balloon angioplasty. Current concepts describe three
components to the restenotic process. The first, called “recoil” occurs after balloon dilatation. The second
component involves late remodeling of the vessel. The third and last component, called “intimal hyperplasia”.
Coronary stents provide mechanical scaffolding that virtually eliminates the recoil and remodeling components of
restenosis. However, the intimal hyperplasia response continues to be a major problem after stent implantation.
Clinical drug studies with agents given systemically have not been successful in reducing intimal hyperplasia. One
postulated reason for this failure is that the drug cannot reach sufficient levels in injured arteries. A stent coating
has been developed which contains an antiproliferative agent, providing a high local drug concentration for a
prolonged interval at the stent. To test the hypotesis that a coated stent could reduce intimal hyperplasia, the drug
chosen was a macrolide antibiotic, called Rapamycin. The Bx Velocity stent was coated with this drug in two
formulations: fast (drug release in 14 days) and slow (drug release in 28 days). The main objective of this study is
to compare in-stent volume of restenosis determined by intravascular ultrasound and in-stent late loss measured by
quantitative coronary angiography. Forty-five patients met the entry criteria and were divided in 3 groups: in the
first 15 patients, fast release rapamycin coated stent was implanted, in the second 15, slow release rapamycin coated
stent was used and in the third group, 15 patients were treated with a non-coated stent Bx Velocity. Procedural
and clinical success was 100%. Minimal lumen diameter post procedure was 2.83 mm (standart deviation: 0.32) in
fast release group, 2.95 mm (sd: 0.32) in slow release group and 2.82 mm (sd: 0.40) in the non-coated stent group.
At four months follow-up, only one patient in the non-coated stent group underwent to target lesion
revascularization.In the coated stent groups there were no late cardiac events. In-stent late loss was higher in noncoated stent group, 0.84 mm (sd: 0,37). Fast release group had 0.11 mm (sd: 0,11) in-stent late loss and the slow
release group had 0.05 mm (sd: 0,11). Angiographic restenosis occurred in two patients (14.3%) in the non-coated
stent group and no patients in the rapamycin coated stents groups. In-stent volume of intimal hyperplasia was 2.04
mm3 (sd: 3,89) in the fast release group, 0.23 mm3 (sd:0.89) in the slow release group and 39.01 mm3 (sd: 21.5 ) for
non-coated stent (p < 0.0001). Based on this study we can conclude that the rapamycin coated stents in both
formulations fast or slow: 1) reduce the volume of in-stent intimal hyperplasia at four months follow-up when compared
to non-coated stents; 2) reduce in-stent late loss at four months follow-up when compared to non-coated stents; 3) can be
used safely in patients with coronary artery disease.
Publicações:
1.
Sousa JE, Costa MA, Abizaid A, Abizaid AS, Feres F, Pinto IM, Seixas AC, Staico R, Mattos LA, Sousa AG,
Falotico R, Jaeger J, Popma JJ, Serruys PW. Lack of neointimal proliferation after implantation of sirolimuscoated stents in human coronary arteries: a quantitative coronary angiography and three-dimensional
intravascular ultrasound study. Circulation 2001; 103(2):192-195.
2.
Feres F, Abizaid A, Sousa AG, Sousa JE. Redução da proliferação neo-intimal
após o implante de stents revestidos com rapamicina. Rev Soc Cardiol Estado
de São Paulo 2002; 12(2):259-273.