Curso - Mediadores da Inflamação e Reparo Tecidual

“A inflamação é uma reação dos tecidos a um agente agressor caracterizada
morfologicamente pela saída de líquidos e células do sangue para o interstício”
(Brasileiro Filho, 2011).
O processo inflamatório pode ser iniciado por diversos agentes inflamatórios (i.e.,
agressões físicas, químicas ou biológicas), havendo inicialmente a produção de
moléculas sinalizadoras de agressão (Alarminas, também chamadas DAMPs
(Damage-associated Molecular Patterns)) que por sua vez induzem a liberação de
uma ampla gama de mediadores químicos.
A inflamação é fundamentalmente uma reposta de caráter protetor cujo objetivo
final é livrar o organismo da causa inicial da lesão celular (i.e., agentes físicos,
químicos ou biológicos) e das consequências da mesma (i.e., restos ou debris
celulares). É importante ressaltar que o processo inflamatório culmina no reparo
tecidual.
O processo inflamatório envolve ações integradas das células, matriz extracelular
e mensageiros químicos e visa restaurar a integridade do tecido o mais rápido
possível. Este processo é caracterizado por uma série de eventos que se
interpõe:
 irritação (que leva a liberação de alarminas);
 modificações vasculares locais;
 exsudação plasmática e celular;
 lesões degenerativas e necróticas;
 eventos resolutivos do processo;
 fenômenos reparativos (cicatrização e/ou regeneração dos tecidos lesados)
Clinicamente o processo inflamatório é marcado pela presença dos chamados
sinais cardinais:
 Calor;
 rubor;
 tumor (edema);
 dor;
 perda da função.
 Fenômenos irritativos
 Presença de PAMPs (Pathogen-associated molecular patterns) em caso de
agentes biológicos (e.g., microorgaismos patogênicos).
 Presença de DAMPs (Damage-associated Molecular Patterns) em caso de
agentes físcos ou químicos (e.g., extravazamento de moléculas intracelulares como
purinas, proteínas de choque térmico, uratos, fosfatos etc).
Estas moléculas sinalizadoras de agressão determinam a síntese de mediadores
pró e antiinflamatórios e desta forma podem modular a resposta de todo o processo.
 Fenômenos irritativos
 A produção dos diferentes moléculas sinalizadoras de agressão depende do
agente agressor:
 Agentes térmicos ou mecânicos induzem a secreção de histamina pelos
mastócitos e de susbtância P e CGRP (Calcitonin Gene related peptide) pelas
terminações nervosas livres.
 Se houver hemorragia, soma-se a ação de mediadores formados durante o
processo de hemostasia, como fragmentos de fibrina e plasmina que por sua
vez estimulam a síntese de cininas biogênicas e componentes do sistema
complemento.
 A morte celular imediata (i.e., causa pelo agente agressor) ou subsequente
ao evento iniciado leva à liberação de elementos intracelulares (purinas, uratos,
fosfatos, HMGB1 (High-mobility group protein B1), Proteínas de choque térmico
etc) e exposição destes elementos a receptores nas células epiteliais dos vasos
sanguíneos e nas células mesenquimais do tecido agredido.
 As células endoteliais e células mesenquimais do tecido agredido respondem
imediatamente com a produção de citocinas (e.g., TNF-α, IL-1, IL-18) que por sua
vez ativam as células endoteliais para que ocorra o recrutamento de leucócitos,
culminando na formação do exsudato celular.
 Fenômenos vasculares
 Compreendem as modificações hemodinâmicas da microcirculação comandada
pelos mediadores químicos secretados durante os fenômenos irritativos.
 Vasodilatação local, geralmente iniciada pela ação da histamina e Substância
P e mantida posteriormente por prostaglandinas, leucotrienos e fatores de
ativação plaquetária (PAF), bradicinina, complemento, óxido nítrico.
 Acarreta aumento do fluxo sanguíneo local, gerando hiperemia local.
Juntamente com o aumento do fluxo sanguíneo há aumento da
permeabilidade vascular com consequente formação do exsudato.
 O rubor e o calor local estão associados a estes fenômenos vasculares.
 Fenômenos exsudativos
 Didaticamente dividida em exsudação plasmática e exsudação celular.
 Exsudato plasmático: Ocorre extravazamento de proteínas plasmáticas
devido ao aumento da permeabilidade vascular. As proteínas plasmáticas
exsudadas aumentam a pressão oncótica do interstício, que somada ao
aumento da sínese de ácido hialurônico pelas células mesenquimais conduzem
ao acúmulo de líquido intersticial.
 O acúmulo de líquido intersticial comprime os capilares linfático,
reduzindo sua capacidade de drenar o líquido intersticial, como
consequência ocorre a formação do edema inflamatório (tumefação).
 A exsudação plasmática representa um componente importante do
processo de defesa do organismo pois: (1) possibilita a saída de anticorpos
e de complemento (e.g., C3b) que tem ação inibidora, lítica e opsonizadora
sobre microorganismos ; (2) o fibrinogênio exsudado polimeriza-se e forma
um suporte sólido de fibrina que favorece a migração dos leucócitos.
 Fenômenos exsudativos
 Exsudato celular: Evento onde ocorre a migração de leucócitos da corrente
sanguínea para o interstício.
 As células endoteliais circunjacente à área agredida deslocam proteínas
de adesão a leucócitos (e.g., selectinas) para a membrana luminal induzida
pela ação de diversos mediadores químicos como o TNF-α e IL-1. A
ligação entre glicoproteínas da membrana leucocitária e glicoproteínas da
membrana luminal do endotélio permite que os leucócitos sejam aderidos
ao endotélio vascular e iniciem o processo de rolamento. Até este ponto a
adesão é frouxa e instável.
 TNF-α e IL-1 induzem também a transcrição de genes e síntese de
outras moléculas de adesão celular (Cell Adhesion Molecules - CAMs), as
quais também são expostas na superfície endotelial e ativam os leucócitos
já em rolamento.
 A ativação leucocitária se traduz em eventos como: (1) mudança na
arquitetura das integrinas, aumentando sua capacidade de adesão a
CAMs; (2) reposicionamento das integrinas para o lado em contato com o
endotélio; (3) reorientação do citoesqueleto do leucócitos, emitindo
pseudópodos em direção à parede celular até que ocorra a diapedese.
Criação
de
um
gradiente
de
concentração de agentes quimiotáticos
O fator de transcrição NFkB também induz a expressão de genes de moléculas da
superfamília das imunoglobulinas e de outras moléculas pró-inflamatórias, como o TNF-α, IL1, CSF-GM e iNOS.
 Fenômenos exsudativos
 Na fase inicial (i.e., primeiras
24h) da maioria das inflamações,
as células encontradas em maior
número são polimorfonucleares
neutrófilos (PMN), por serem mais
abundantes no sangue. Os PMN
exsudados, e por esta razão ativos,
secretam quimiocinas que atrem
monócitos, culminando assim na
grande presença de monócitos
inflamatórios nas primeiras 48h de
inflamação.
 Os PMN e os monócitos tem
vida muito curta, mas sua vida
média aumenta na presença de
citocinas, especialmente CSF-M e
CSF-GM,
que
ativam
vias
antiapoptóticas.
 Fenômenos Alterativos (Degenerações e necrose)
 Degenerações e necrose tecidual podem ser produzidos por ação direta (e.g.,
agentes químicos) ou indireta do agente inflamatório e podem aparecer no início ou
durante o curso do processo.
 No decorrer do processo inflamatório pode ocorrer microtromboses na
microcirculação, além de destruição de células do estroma e do parênquima tecidual
por ação das células exsudadas.
 Voltando aos sinais cardinais!!!
 Faltou falar da dor e da perda
da função.
 As prostaglandinas diminuem o
limiar de excitabilidade dos
nociceptores, potencializando a
percepção da dor.
 Fenômenos resolutivos
 Durante o desenvolvimento da resposta inflamatória surgem mecanismos antiinflamatórios locais complexos que neutralizam o efeito dos fatores pró-inflamatórios.
 Didaticamente os mecanismos de resolução podem ser divididos em locais e
sistêmicos:
 Mecanismos locais: envolvem (1) modificações em receptores nas células do
exsudato e dos tecidos; (2) secreção local de mediadores com ação antiinflamatória (resolvinas, protetinas, anexinas, metaloproteinases); (3) mudança no
comportamento das células exsudadas que tendem a entrar em estado de apoptose
ou exercer ação anti-inflamatória; (4) exsudação de células com função reguladora.
 Mecanismos sistêmicos: envolvem componentes neurais e humorais.
 SNC: Grande input sensorial é fornecido ao SNC durante o processo
inflamatório devido à ativação de nociceptores, a integração sensorial gera
uma resposta antiálgica (e.g., secreção de endorfinas) e anti-inflamatória (e.g.,
secreção hipofisária de ACTH e melacortinas, MSH; secreção de noradrenalina
nas terminações simpáticas (ativando receptores β-adrenérgicos). Estes
fenômenos secretórios também podem ser estimulados pela ação de citocinas
inflamatórias (IL-1, TNF-α, IL-6, IFN-γ).
 Humoral: O fígado, estimulado por citocinas inflamatórias (IL-1, TNF-α, IL-6,
IFN-γ) secreta antiproteases (e.g., α1-antitripsina), ceruloplasmina (enzima
antioxidante), e proteína C reativa (apesar de seu potencial pró-inflamatório por
favorecer a ativação do complemento a PCR inibe a ativação de linfócitos).
 Fenômenos reparativos (cicatrização e regeneração
dos tecidos lesados)
 Quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento secretados localmente (células
ao redor da lesão e células exsudadas) orquestram os fenômenos de reparação
(angiogênese, crescimento e diferenciação tecidual etc), em paralelo com os
fenômenos resolutivos, de tal modo que a resolução do processo inflamatório e a
reparação tecidual se processam de maneira simultânea e coordenada.
 A reparação tecidual pode ocorrer de várias formas a depender das
características do tecido lesado:
 Cura com restituição da integridade anatômica e funcional;
 Cura por cicatrização;
 É a inflamação com duração prolongada (semanas a anos) em que a lesão
tecidual é contínua e os eventos descritos na inflamação aguda ocorrem
simultaneamente, sem que se alcance o desfecho esperado (i.e., cura /
cicatrização).
 Uma peculiaridade é o predomínio de leucócitos mononucleares na área
inflamada, diferentemente do predomínio de polimorfonucleados observado na
inflamação aguda.
 Classicamente, dois fatores podem levar à cronicidade do processo inflamatório:
 Persistência do estímulo lesivo (e.g., úlcera péptica);
 Interferências no processo natural de cura/cicatrização (e.g., Doenças
inflamatórias mediadas pelo sistema imune, como atrite reumatóide, doença
inflamatória do intestino, psoríase etc).
 Alternativamente, outros dois fatores podem levar à cronicidade do processo
inflamatório:
 Exposição prolongada a agentes tóxicos (e.g., sílica);
 Formas “moderadas” de inflamação crônica, como observado em doenças
crônico degenerativas e na aterosclerose.
 Algumas condições específicas:
 INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA
 Condição com um padrão bastante peculiar de inflamação crônica onde se
observa agredados de macrófagos ativados com linfócitos espalhados na
área inflamada.
 Grande importância clínica, pois há um número limitado de condições que
levam a este quadro, facilitando o diagnóstico clínico.
 Alguns microorganismos como Mycobacterium tuberculosis, T. pallidum,
ou fungos;
 Doenças inflamatórias mediadas pelo sistema imune (e.g., Doença de
Crohn);
 Resposta à presença de um objeto estranho (e.g., sutura, fragmento de
madeira, metal etc);
 Etiologia desconhecida, como é o caso da sarcoidose.
MEDIADORES QUÍMICOS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
 Os mediadores químicos do processo inflamatório podem ser entendidos da
seguinte forma:
 De origem plasmática:
 Sistema das cininas biogênicas;
 Sistema complemento;
 Sistema fibrinolítico e de coagulação.
 De origem tecidual:
 Aminas vasoativas;
 Derivados do ácido aracdônico;
 Enzimas lisossomiais;
 Fator ativador de plaquetas (PAF);
 Neuropeptídeos;
 Óxido nítrico;
 Citocinas.
MEDIADORES QUÍMICOS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
 HISTAMINA: é considerado o mediador químico mais importante nas fases
iniciais da resposta inflamatória , sendo secretada principalmente pelos mastócitos,
mas também por basófilos e plaquetas (após agregação).
 Estímulos que causam liberação de histamina:
 Agentes físicos: trauma, calor, frio;
 Reação imune mediada por IgE;
 C3a e C5a;
 IL-1.
 A histamina ativa receptores H1, H2 e H3, sendo os 2 primeiros envolvidos no
processo inflamatório. Receptores H1 são encontrados nas células endoteliais e
sua ativação leva à “contração” das células endoteliais com consequente
aumento dos junções interendoteliais e da permeabilidade vascular. Receptores
H2 são encontrados nas células musculares lisas dos vasos sanguíneos, sendo
responsáveis pela vasodilatação.
 A histamina é capaz de reduzir o limiar de ativação dos nociceptores e por
esta razão pode contribuir para a perceção da dor nos quadros inflamatórios ou
do prurido (coceira) em condições alérgicas.
 A histamina exerce efeitos sobre células inflamatórias e ocasiona: ativação
celular (mastócitos, basófilos e eosinófilos), liberação de mediadores próinflamatórios (por exemplo, leucotrienos e citocinas), aumento da expressão de
moléculas de classe II do sistema de histocompatibilidade humano e de
moléculas de adesão no endotélio vascular.
MEDIADORES QUÍMICOS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
 SEROTONINA: secretada por mastócitos e plaquetas durante o processo
inflamatório.
 Não possui ação quimiotática para células inflamatórias e seu papel na
inflamação parece pouco relevante. No entanto, é capaz de induzir a agregação
plaquetária e vasocontrição por ação sobre receptores 5-HT2.
 É descrito na literatura que a serotonina também é capaz de reduzir o limiar
de ativação dos nociceptores.
MEDIADORES QUÍMICOS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
 EICOSANÓIDES: São moléculas derivadas da metabolização do ácido
aracdônico (AA) ou de outros ácidos graxos poli-insaturados de 20 carbonos.
 O AA se encontra esterificado nos fosfolipídios da membrana plasmática,
sendo liberado por ação de fosolipases celulares (e.g., fosfolipase A2). Uma vez
liberado o AA pode ser oxidado por duas vias enzimáticas: a da cicloxigenase,
gerando prostaglandinas e tromboxanos; e a da lipoxigenase, gerando
leucotrienos e lipoxinas.
 O corticoesteróides estimulam a síntese da proteína lipocortina, a qual inibe a
fosfolipase A2.
MEDIADORES QUÍMICOS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
 PROSTAGLANDINAS (PGs): Possuem um esqueleto molecular constituído de
um anel ciclopentano com duas cadeias laterais de carbono. Fato comum a todas
as PGs é a presença de uma ligação dupla entre C13 e C14 e uma hidroxilação em
C15. Para simplificação as PGs são conhecidas por letras, variando de A a I. Os
números sobrescritos correspondem ao número de ligações duplas em cada
molécula. No grupo F, α e β indicam a posição do grupamento hidroxila no C9.
 As prostaglandinas da série 2 são derivadas do AA e são as principais
prostaglandinas no homem e de maior significado biológico.
 Sua síntese é viabilizada pela ação da enzima cicloxigenase (COX), a qual
possui 3 isoformas conhecidas: COX-1 (constitutiva e encontrada na mucosa
gástrica, plaquetas, endotélio vascular e rins), COX-2 (indutível em resposta à
inflamação – a transcrição do gene da COX-2 é reduzida pela ação dos
corticoesteróides) e COX-3 .
 Ações relacionadas ao processo inflamatório:
 A PGI2 (prostaciclina) e a PGE2 são potentes vasodilatadoras e a PGE2
capaz de induzir o aumento da permeabilidade vascular. A PGI2 é capaz de
inibir a agregação plaquetária.
 Os AINEs inibem a COX, havendo maior ou menor seletividade para as
isoformas desta enzima entre os AINEs disponíveis.
MEDIADORES QUÍMICOS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
 Tromboxano A2:
 Tem como principal precursor a PGH2, sendo sintetizado pela ação da
enzima Tromboxano Sintase.
 Sua síntese se dá principalmente em plaquetas.
 Sua função principal está relacionada à hemostasia: Estimula a agregação
plaquetária e induz a vasoconstrição.
MEDIADORES QUÍMICOS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
 Leucotrienos (LTs): .
 Sintetizados a partir de AA pela ação da enzima 5-lipoxigenase. O número
que acompanha a sigla LT corresponde ao número de ligações duplas na
molécula.
 A 5-lipoxigenase promove oxidação do AA ao ácido 5-hidroperoxitetraenóico
(5-HPTE), convertendo-o posteriormente a LTA4, este por sua vez é um
intermediário rapidamente convertido a LTB4 por ação de hidrolases ou LTC4
pela adição de glutationa. O LTC4 é metabolizado a LTD4 pela remoção de
ácido glutâmico.
MEDIADORES QUÍMICOS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
 Lipoxinas (LXs): .
 Sintetizados a partir de AA pela ação conjunta das enzimas 5-lipoxigenase e
15-lipoxigenase.
 Suas funções são menos conhecidas em relação a outros eicosanóides, no
entanto, existem evidências de uma ação anti-inflamatória com inibição a
quimiotaxia e adesão de neutrófilos e supressão da atividade de células
“natural killers” (NK).
MEDIADORES QUÍMICOS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
 FATOR ATIVADOR PLAQUETÁRIO (PAF):
 É um derivado lipídico dos fosfolipídios de membrana (acetyl glycerol ether
phosphocholine), sendo sintetizado por mastócitos, basófilos, neutrófilos,
monócitos, células endoteliais, eosinófilos e até mesmo plaquetas.
 Promove vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, induz
quimiotaxia, aumento da adesão de neutrófilos e a agregação plaquetária.
 NEUROPEPTÍDEOS (NP):
 As fibras nervosas sensoriais e autonômicas são capazes de sintetizar e
secretar uma grande variedade de peptídeos que influenciam o processo
inflamatório.
 Neuropeptídeos de fibras autonômicas:
 Fibras Simpáticas: O “neuropeptídeo Y” é o neuropetídeo mais
conhecido das fibras simpáticas, contém 36 aminoácidos e possui como
principal efeito a indução da vasoconstrição, mas de modo independente
da noradrenalina.
 Fibras Parassimpáticas: O polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP) é o
neuropetídeo mais conhecido das fibras parassimpáticas, possuindo
potente efeito vasodilatador.
MEDIADORES QUÍMICOS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
 Neuropeptídeos de fibras sensoriais: Sintetizados e secretados pelas fibras
tipo C (amielínicas).
 Taquicininas: Grupo de pequenos peptídeos com extremidade carboxiterminal e atividade biológica similares. Dentre as taquicininas conhecidas
temos:
 Substância P (SP): Peptídeo de 11 aminoácidos capaz de induzir
vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, tem ação
quimiotáxica, de ativação de neutrófilos e linfócitos e também estimula a
proliferação de fibroblastos. A SP é capaz de reduzir o limiar de
excitabilidade dos nociceptores.
 Neurocinina A (NKA): Também conhecida como Substância K, tem
função similar à Substância P, exceto quanto às ação sobre células do
sistema de defesa.
 Neuropetídeo K (NPK): Peptídeo contendo 36 aminoácidos tem ação
similar à Substância P, exceto quanto às ação sobre células do sistema de
defesa . Pode ser clivado dando origem à NKA.
 Peptídeo relacionado ao Gene da Calcitonina (CGRP): Peptídeo
constituído por 37 aminoácidos é um potente vasodilatador e aumenta a
permeabilidade vascular, estimula a proliferação de fibroblastos e reduz o
limiar de excitabilidade dos nociceptores.
MEDIADORES QUÍMICOS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
 ÓXIDO NÍTRICO (NO.): Espécie reativa de nitrogênio sintetizado pela enzima
Óxido Nítrico Sintase (NOS), a qual possui 3 isoformas conhecidas, sendo 2
constitutivas (NOS-I ou neural NOS-III ou vascular) e 1 indutível (NOS-II). A forma
indutível é expressa em células do sistema imune (neutrófilos, macrófagos ativados
entre outras) e sua síntese é induzida pela ação de citocinas como o IL-1,
Interferon-γ e TNF-α. Sua cinética é mais eficiente que as formas constitutivas,
sendo capaz de sintetizar aproximadamente 1.000 vezes mais NO. que as formas
constitutivas. Esta produção excessiva de NO. contribui para a ação antimicrobiana
dos fagócitos, além de produzir vasodilatação.
 Os glicocorticóides podem inibir a expressão da NOS indutível.
MEDIADORES QUÍMICOS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
 CITOCINAS: são polipeptídeos sintetizados por uma grande variedade de células
e exercem diversos efeitos biológicos. Aqui serão abordadas apenas as citocinas
envolvidas diretamente no processo inflamatório e na destruição tecidual.
 As principais citocinas envolvidas no processo inflamatório são: IL-1, IL-6, IL8, TNF-α, Fatores estimuladores de colônias (CSF).
 IL-1: possui peso molecular de aproximadamente 17 kD, sendo sintetizada
principalmente por macrófagos ativados. Seus principais efeitos são:
 Ativa macrófagos;
 Estimula a síntese de moléculas de adesão;
 Estimula a síntese de PGs;
 Estimula a síntese de anticorpos pelas células B;
 Tem ação quimiotáxica para neutrófilos;
 Estimula a síntese de linfocinas pelos linfócitos T;
 Tem ação pirogênica ao estimular a produção hipotalâmica de PGs.
 IL-6: possui peso molecular de aproximadamente 26 kD sendo sintetizada
principalmente por macrófagos, células endoteliais, fibroblastos, dentre outras
células. Seus principais efeitos são:
 Ativa macrófagos;
 Estimula a diferenciação terminal dos plasmócitos.
MEDIADORES QUÍMICOS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
 IL-8: possui peso molecular de aproximadamente 8 kD, sendo sintetizada
principalmente por linfócitos T, monócitos, células endoteliais e fibroblastos. Seu
principal efeito biológico é a quimiotaxia para neutrófilos.
 TNF-α: importante citocina pro-inflamatória. Seus principais efeitos são:
Estimula a síntese de moléculas de adesão pelas células endoteliais;
 Estimula a produção de outras citocinas como IL-1 e IL-6;
 Tem ação pirogênica ao estimular a produção hipotalâmica de PGs;
 Fatores estimuladores de colônias (CSF): classe de fatores de crescimento
responsáveis pelo crescimento e diferenciação de células hematopoiéticas. Todos
são produzidos por macrófagos, céls endoteliais, fibroblastos. São incluídos nesta
classe:
 Macrófago-CSF (M-CSF): Sua principal função é a estimulação das células
progenitoras destinadas a se desenvolver em monócitos.
 Granulócito-CSF (G-CSF): Sua principal função é a estimular a maior
produção de neutrófilos.
 Granulócito-Macrófago-CSF (GM-CSF): Sua principal função é a estimular
a maior produção de neutrófilos e de monócitos. Perifericamente é capaz de
ativar macrófagos.
MEDIADORES QUÍMICOS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
 BRADICININA: peptídeo composto por 9 resíduos de aminoácidos e sintetizado
principalmente durante o processo de coagulação, a partir da ativação do fator XII
da cascata de coagulação, que por sua vez converte a pre-calicreína plasmática em
sua forma ativa (a enzima calicreína), esta por sua vez catalisa a conversão do
cininogênio plasmático em bradicinina.
 Aumenta a permeabilidade vascular;
 Induz vasodilatação;
 Tem ação quimiotáxica;
 potente ativador dos nociceptores.
 Sistema de coagulação e fibrinolítico: O processo de coagulação culmina na
formação de fibrina, a qual é capaz de aumentar a permeabilidade vascular e
causar quimiotaxia para neutrófilos. Os produtos da degradação do coágulo,
formados pela ação da enzima plasmina também exercem o mesmo efeito.
 Sistema complemento: C3a, C4a e C5a são capazes de ativar mastócitos e
basófilos, promovendo a liberação de histamina, leucotrienos e prostaglandinas.
C5a ainda é quimiotáxico para neutrófilos.
MEDIADORES QUÍMICOS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
 Fatores de crescimento e citocinas relacionadas ao reparo tecidual:
 Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF): Produzido por
plaquetas, mas também por monócitos, células endoteliais, células musculares
lisas e fibroblastos. É mitogênico para células mesenquimais e estimula a
síntese de colágeno.
 Fator de crescimento transformante (TGF-β): Produzido por uma grande
variedade de células e tem como principal ação relacionada ao reparo tecidual
o estímulo à secreção de colágeno e fibronectina pelos fibroblastos.
 Fator de crescimento epidermal (EGF): Capaz de exacerbar a proliferação
epidérmica e a queratinização, além de exercer efeito mitogênico sobre
fibroblastos.
 Fator de crescimento de fibroblastos (FGF): São potentes mitogênicos
para fibroblastos e potentes indutores da angiogênese.