resumo das características do medicamento

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29-12-2010
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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Airalam 20 mg + 120 mg comprimidos
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Um comprimido contém 20 mg de arteméter e 120 mg de lumefantrina.
Cada comprimido contém 52,4 mg de lactose.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido.
Os comprimidos são de cor amarelada, circulares, sem revestimento, de faces planas,
biselado, opacos, com ranhura de quebra num lado e liso no outro lado.
A ranhura do comprimido destina-se unicamente a facilitar a sua divisão, de modo a
ajudar a deglutição, e não a divisão em doses iguais.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Airalam está indicado no tratamento de situações agudas de malária por Plasmodium
falciparum sem complicações em adultos, crianças e lactentes com 5 kg ou mais.
Deve ser dada consideração às orientações oficiais relativas à utilização apropriada dos
agentes antimaláricos.
4.2 Posologia e modo de administração
Comprimidos para administração oral.
Para aumentar a absorção, Airalam deve ser tomado com alimentos ou uma bebida à base
de leite (ver secção 5.2). Se os doentes não forem capazes de tolerar alimentos, Airalam
deve ser administrado, mas a exposição sistémica pode estar reduzida. Os doentes que
vomitarem dentro de 1 hora após tomarem o medicamento devem repetir a dose.
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Os comprimidos podem ser esmagados para administração a crianças pequenas e
lactentes.
Adultos e crianças com 35 kg ou mais
Nos doentes com 12 anos de idade ou mais e 35 kg ou mais de peso corporal, um ciclo de
tratamento compreende seis doses de quatro comprimidos, ou seja, um total de
24 comprimidos, administrados ao longo de um período de 60 horas, do modo seguinte: a
primeira dose de quatro comprimidos, administrada na altura do diagnóstico inicial, deve
ser seguida pelas restantes cinco doses de quatro comprimidos nas 8, 24, 36, 48 e
60 horas subsequentes.
Crianças e lactentes cujo peso se situa entre os 5 kg e menos de 35 kg
Recomenda-se um regime de 6 doses com 1 a 3 comprimidos por dose, dependendo do
peso corporal:
Peso corporal de 5 kg a < 15 kg: A primeira dose de um comprimido, administrada na
altura do diagnóstico inicial, deve ser seguida por cinco outras doses de um comprimido
8, 24, 36, 48 e 60 horas seguintes.
Peso corporal de 15 a < 25 kg: A primeira dose de dois comprimidos, administrada na
altura do diagnóstico inicial, deve ser seguida por cinco outras doses de dois
comprimidos 8, 24, 36, 48 e 60 horas seguintes.
Peso corporal de 25 a < 35 kg: A primeira dose de três comprimidos, administrada na
altura do diagnóstico inicial, deve ser seguida por cinco outras doses de três comprimidos
8, 24, 36, 48 e 60 horas seguintes.
Idosos
Apesar de não terem sido realizados estudos em pessoas idosas, não se consideram
necessárias precauções especiais ou ajustes da posologia para estes doentes.
Insuficiência renal ou hepática
É aconselhada precaução quando se administra Airalam a doentes com problemas renais
ou hepáticos graves. Nestes doentes, é aconselhável a monitorização do ECG e da
caliemia.
Novas infecções
Os dados para um número limitado de doentes numa área endémica para a malária
mostram que as novas infecções podem ser tratadas com um segundo ciclo de tratamento
com Airalam. Na ausência de dados sobre estudos de carcinogenicidade, e devido à falta
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de experiência clínica, não podem ser recomendados mais de dois ciclos de tratamento
com Airalam.
4.3 Contra-indicações
Airalam está contra-indicado em:
Doentes com hipersensibilidade conhecida às substâncias activas ou a qualquer um dos
excipientes.
Doentes com malária grave de acordo com a definição da OMS.
Doentes a tomarem qualquer medicamento que seja metabolizado pela enzima do
citocromo CYP2D6 (por ex. flecainida, metoprolol, imipramina, amitriptilina,
clomipramina).
Doentes com antecedentes familiares de morte súbita ou prolongamento congénito do
intervalo QTc nos electrocardiogramas ou qualquer outra condição clínica que se saiba
prolongarem o intervalo QTc.
Doentes a tomar medicamentos que se sabe prolongarem o intervalo QTc. Estes
medicamentos incluem:
antiarrítmicos das classes IA e III
agentes neurolépticos, antidepressivos
certos antibióticos incluindo alguns agentes das seguintes classes: macrólidos,
fluoroquinolonas, imidazol e agentes antifúngicos triazóis
certos anti-histamínicos não sedantes (terfenadina, astemizol)
cisaprida.
Doentes com antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas ou com bradicardia
clinicamente relevante ou com insuficiência cardíaca congestiva acompanhada por uma
fracção de ejecção reduzida do ventrículo esquerdo.
Doentes com perturbações do equilíbrio electrolítico, por exemplo, hipocaliemia ou
hipomagnesemia.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Airalam não deve ser usado durante o primeiro trimestre de gravidez em situações em
que estejam disponíveis outros antimaláricos adequados e eficazes (ver secção 4.6).
Airalam não foi avaliado para o tratamento da malária grave, incluindo casos de malária
cerebral ou outras manifestações graves, tais como edema pulmonar ou insuficiência
renal.
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Devido aos dados limitados de segurança e eficácia, Airalam não deve ser administrado
concomitantemente com qualquer outro agente antimalárico (ver secção 4.5) a não ser
que não exista outra opção de tratamento.
Se um doente piorar durante o tratamento com Airalam, deve ser iniciado de imediato um
tratamento alternativo contra a malária. Nestes casos, recomenda-se monitorização do
ECG e devem ser tomadas acções para corrigir quaisquer alterações electrolíticas.
A longa semi-vida de eliminação da lumefantrina deve ser tida em conta quando se
administra quinino a doentes anteriormente tratados com Airalam.
Se for administrado quinino após Airalam, aconselha-se monitorização cuidadosa do
ECG (ver secção 4.5).
Se Airalam for administrado após mefloquina, recomenda-se monitorização cuidadosa da
ingestão de alimentos (ver secção 4.5).
Em doentes previamente tratados com halofantrina, Airalam não deve ser administrado
antes de decorrer um mês após a última dose de halofantrina.
Airalam não está indicado para, e não foi avaliado, no tratamento da malária devida a P.
vivax, P. malarie ou P. ovale, embora alguns doentes em estudos clínicos tivessem uma
co-infecção por P. falciparum e P. vivax no início. Airalam é activo contra os estádios
sanguíneos do Plasmodium vivax, mas não é activo contra hipnozoítos.
Airalam não está indicado e não foi avaliado para a profilaxia.
Tal como outros anti-maláricos (por ex.: a halofantrina, a quinina e a quinidina) Airalam
tem potencial para causar prolongamento do intervalo QT.
Na população adulta/adolescente incluída em ensaios clínicos que tomou Airalam,
8 doentes (0,8%) apresentaram um valor QTcB >500 ms e 3 doentes (0,4%) um QTcF
>500 ms. Foi observado prolongamento do intervalo QTcF >30 ms em 36% dos doentes.
Na população lactentes/crianças incluída em ensaios clínicos, 3 doentes (0,2%)
registaram um QTcB > 500 ms. Nenhum doente teve QTcF > 500 ms. Foi observado
prolongamento do intervalo QTcF>30 ms em 34% das crianças pesando 5-10kg, em 31%
das crianças pesando 10-15 kg, em 24% das crianças pesando 15-25 kg e em 32% das
crianças pesando 25-35 kg.
Recomenda-se precaução quando se associa Airalam com fármacos exibindo padrões
variáveis de inibição, indução ou competição pela CYP3A4, uma vez que os efeitos
terapêuticos de alguns fármacos podem ser alterados (ver secções 4.5 e 5.2).
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Os doentes que permanecem com aversão aos alimentos durante o tratamento devem ser
monitorizados, uma vez que risco de recrudescência pode ser maior.
É aconselhada precaução quando se administra Airalam a doentes com problemas renais,
hepáticos ou cardíacos graves (ver secção 4.2).
Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de
intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glucose-galactose não
deverão tomar esse medicamento.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Interacções com outros anti-maláricos (ver secção 4.4)
Um estudo de interacção medicamentosa com Airalam no Homem envolveu a
administração de um regime posológico de 6 doses durante 60 horas em voluntários
saudáveis, iniciado 12 horas após se ter completado um regime posológico de 3 doses de
mefloquina ou placebo. As concentrações plasmáticas de mefloquina a partir do momento
da adição do Airalam não foram afectadas, em comparação com um grupo que havia
recebido mefloquina seguida de placebo.
O tratamento prévio com mefloquina não teve qualquer efeito nas concentrações
plasmáticas do arteméter ou na razão de arteméter/diidroartemisinina, mas verificou-se
uma redução significativa dos níveis plasmáticos da lumefantrina, possivelmente devido
à menor absorção secundária a uma redução na produção de bílis induzida pela
mefloquina. Os doentes devem ser encorajados a comer na altura da toma da medicação
para compensar a diminuição na biodisponibilidade.
Um estudo de interacções medicamentosas em voluntários saudáveis do sexo masculino
mostrou que as concentrações plasmáticas da lumefantrina e quinino não foram afectadas
pela administração de quinino i.v. (10 mg/kg peso corporal durante 2 horas)
sequencialmente 2 horas após a última (sexta) dose de Airalam (de forma a produzir
níveis plasmáticos concomitantes de lumefantrina e quinino). As concentrações
plasmáticas de arteméter e dihidroartemisinina (DHA) aparentaram ser inferiores. Neste
estudo, a administração de Airalam a 14 indivíduos não teve efeito no intervalo QTc. A
perfusão de quinino isoladamente em 14 outros indivíduos causou um prolongamento
transitório do intervalo QTc, o que foi consistente com a cardiotoxicidade conhecida do
quinino. Este efeito foi ligeiro, mas significativamente maior, quando o quinino foi
perfundido após Airalam em 14 indivíduos adicionais. Parece, assim, que o risco inerente
de prolongamento QTc associado com o quinino i.v. foi aumentado pela administração
anterior de Airalam.
Interacções com inibidores do CYP450 3A4 (cetoconazol)
Tanto o arteméter como a lumefantrina são predominantemente metabolizados pela
enzima do citocromo CYP3A4, e não inibem esta enzima nas concentrações terapêuticas.
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A administração oral concomitante de cetoconazol com Airalam levou a um aumento
modesto (≤ 2 vezes) na exposição do arteméter, DHA, e da lumefantrina em indivíduos
saudáveis adultos. Este aumento da exposição à associação antimalárica não foi associada
a aumento dos efeitos secundários ou a alterações dos parâmetros electrocardiográficos.
Com base neste estudo, não são considerados necessários ajustes do dose de Airalam em
doentes com malária falciparum quando administrado em associação com o cetoconazol
ou outros inibidores potentes da CYP3A4.
Interacções com enzimas do CYP450
Estudos em humanos demonstraram que as artemisininas possuem alguma capacidade
para induzir a CYP3A4 e CYP2C19 e inibir a CYP2D6 e CYP1A2. Ainda que a
magnitude destas alterações tenha sido geralmente baixa, é possível que estes efeitos
possam alterar a resposta terapêutica dos compostos que são predominantemente
metabolizados por estas enzimas (ver secção 4.4 e 5.2).
Descobriu-se que a lumefantrina inibe o CYP2D6 in vitro. Isto pode ter relevância clínica
particular para compostos com um baixo índice terapêutico. Está contra-indicada a
administração concomitante de Airalam com fármacos que são metabolizados por esta
isoenzima (ver secção 4.3 e 5.2). Estudos in vitro revelaram que o metabolismo da
lumefantrina é inibido pela halofantrina e quinina.
Interacção com fármacos anti-retrovirais inibidores da protease
Devido aos padrões variáveis de inibição, indução ou competição para a CYP3A4 com
fármacos anti-retrovirais inibidores da protease, a utilização destes fármacos,
especialmente em associação entre eles, concomitantemente com Airalam, requer
vigilância clínica e monitorização da resposta clínica/efeitos indesejáveis.
Outras interacções
A administração de Airalam está contra-indicada em doentes que tomam medicamentos
que se sabe prolongarem o intervalo QTc (ver secção 4.3).
Em doentes tratados previamente com halofantrina, Airalam deve ser administrado pelo
menos um mês após a última dose de halofantrina.
Devido aos dados limitados sobre segurança e eficácia, Airalam não deve ser
administrado concomitantemente com qualquer outro agente antimalárico.
Em adição, devido à propensão de alguns agentes antimaláricos para prolongar o
intervalo QTc, é aconselhada precaução quando se administra Airalam a doentes nos
quais ainda sejam detectáveis concentrações destes medicamentos no plasma após
tratamentos anteriores.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
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Gravidez
Não existem dados adequados a partir da utilização de arteméter e lumefantrina em
mulheres grávidas. Com base em estudos em animais, suspeita-se que Airalam cause
defeitos fetais graves quando administrado durante o primeiro trimestre de gravidez (ver
secções 4.4 e 5.3). Os estudos reprodutores com arteméter em ratos e coelhos mostraram
evidência de perdas pós-implantação e teratogenicidade. Outros derivados da
artemisinina também demonstraram potencial teratogénico com um aumento do risco no
início da gravidez (ver secção 5.3). Airalam não deve ser usado durante o primeiro
trimestre de gravidez em situações em que estejam disponíveis outros antimaláricos
adequados e eficazes (ver secção 4.4). No entanto, não deve ser evitado em situações de
risco de vida, em que não estejam disponíveis outros antimaláricos eficazes. Durante o
segundo e terceiro trimestres de gravidez, o tratamento apenas deve ser considerado se o
benefício esperado para a mãe ultrapassar o risco para o feto.
Aleitamento
Os dados em animais sugerem a excreção para o leite materno mas não existem dados
disponíveis em humanos. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento com
Airalam. Devido à semi-vida de eliminação longa da lumefantrina (4 a 6 dias), é
recomendado que o aleitamento não seja reiniciado até, pelo menos, uma semana após a
última dose de Airalam, excepto se os benefícios potenciais para a mãe e para a criança
compensarem os riscos do tratamento com Airalam.
Fertilidade
Não existem dados de fertilidade.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os doentes a tomar Airalam devem ser advertidos de que podem ocorrer tonturas ou
fadiga/astenia em cujo caso não devem conduzir ou utilizar máquinas.
4.8 Efeitos indesejáveis
A segurança de Airalam foi avaliada em 20 ensaios clínicos com mais de 3.500 doentes.
As reacções adversas são apresentadas por estimativas de frequência, de acordo com a
convenção MedDRA:
Muito frequentes (≥1/10) Frequentes (≥1/100 a <1/10)
Pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100) Raros (≥1/10.000 a <1/1.000)
Muito raros (<1/10.000)
Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
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Tabela 1 Frequência de efeitos indesejáveis em 1.810 adultos e adolescentes com mais de
12 anos de idade tratados com Airalam em ensaios clínicos
Cardiopatias
Muito frequentes:
Frequentes:
Palpitações
Prolongamento QT no electrocardiograma
Doenças do sistema nervoso
Muito frequentes:
Frequentes:
Pouco frequentes
Cefaleias, tonturas
Parestesias
Ataxia, hipoestesia, clónus, sonolência
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes:
Tosse
Doenças gastrointestinais
Muito frequentes:
Frequentes:
Vómitos, dor abdominal, náuseas
Diarreia
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Frequentes:
Prurido, exantema
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito frequentes:
Artralgia, mialgia
Doenças do metabolismo e da nutrição
Muito frequentes:
Anorexia
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito frequentes:
Frequentes
Astenia, fadiga
Perturbações da marcha
Doenças do sistema imunitário
Desconhecido:
Hipersensibilidade
Afecções hepatobiliares
Pouco frequentes:
Aumento dos testes da função hepática
Perturbações do foro psiquiátrico
Muito frequentes:
Perturbações do sono
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Frequentes:
Insónia
Tabela 2 Frequência de efeitos indesejáveis em 1.788 lactentes e crianças com 12 anos ou
menos de idade tratados com Airalam em ensaios clínicos
Cardiopatias
Muito frequentes:
Palpitações, prolongamento
electrocardiograma
QT
Doenças do sistema nervoso
Muito frequentes:
Frequentes:
Pouco frequentes
Cefaleias
Tonturas
Clónus, sonolência
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Muito frequentes:
Tosse
Doenças gastrointestinais
Muito frequentes:
Frequentes:
Vómitos, dor abdominal
Diarreia, náuseas
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Frequentes:
Pouco frequentes:
Exantema
Prurido
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Frequentes:
Artralgia, mialgia
Doenças do metabolismo e da nutrição
Muito frequentes:
Anorexia
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes:
Astenia, fadiga
Doenças do sistema imunitário
Raros:
Hipersensibilidade
Afecções hepatobiliares
Frequentes:
Perturbações do foro psiquiátrico
Aumento dos testes da função hepática
no
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Frequentes:
Pouco frequentes:
Perturbações do sono
Insónia
4.9 Sobredosagem
Em casos de suspeita de sobredosagem, deve ser feita terapêutica sintomática e de
suporte, como apropriado, a qual inclui a monitorização do ECG e da caliemia.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 1.4.2 – Medicamentos anti-infecciosos. Antiparasitários.
Antimaláricos
Código ATC: P01BE52
Efeitos farmacodinâmicos
Airalam compreende uma razão fixa de 1:6 partes de arteméter e lumefantrina,
respectivamente. O local de acção anti-parasitária de ambos os componentes é o vacúolo
alimentar do parasita malárico, onde se pensa que eles interferem com a conversão do
heme, um intermediário tóxico produzido durante a quebra da hemoglobina, em
hemozoína não tóxica, um pigmento da malária. Pensa-se que a lumefantrina interfere
com o processo de polimerização, enquanto o arteméter origina metabolitos reactivos
como um resultado da interacção entre a sua ponte peróxido e o ferro do heme. Tanto o
arteméter como a lumefantrina têm uma acção secundária envolvendo a inibição da
síntese do ácido nucleico e proteica no interior do parasita malárico.
A actividade antimalárica da combinação de lumefantrina e arteméter no Airalam é maior
do que a de qualquer das substâncias isoladas. Num estudo comparativo em dupla
ocultação, em adultos, na China (n=157), a taxa de cura aos 28 dias para Airalam, quando
dado em 4 doses, foi de 94% comparativamente com 90% para a lumefantrina e 46% para
o arteméter, com base na população pretendida tratar (ITT), quando administrados em
monoterapia. Para a população avaliável, as taxas de cura aos 28 dias foram de 100%
comparativamente com 92% para a lumefantrina e 55% para o arteméter quando
administrados em monoterapia.
Em áreas em que são comuns estirpes multi-resistentes a medicamentos de P. falciparum
causador de malária e na população residente, as taxas de cura aos 28 dias com o regime
de 6 doses (dadas ao longo de 60-96 horas) foram de 81% e 90% para Airalam versus
94% e 96% para a associação mefloquina/artesunato, com base na população pretendida
tratar (ITT). Para a população avaliável, as taxas de cura aos 28 dias foram de 97% e 95%
para Airalam e 100% para a associação mefloquina/artesunato.
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Num ensaio clínico aberto, multicêntrico, efectuado em África em 310 crianças pesando
de 5 kg a menos de 25 kg e recebendo um regime de 6 doses de Airalam de acordo com o
respectivo intervalo de peso corporal, a taxa de cura parasitológica média aos 28 dias
(PCR-corrigida) foi de 93,9% para a população ITT e 96,7% para a população avaliável.
Em doentes não imunes que vivam em regiões isentas de malária, mas com malária
contraída durante viagens a regiões onde esta é endémica, foi demonstrada eficácia e
perfil de segurança idêntico. Num estudo aberto em adultos (n=165), a taxa de cura aos
28 dias para Airalam administrado num regime de 6 doses foi de 96% (119/124) para a
população avaliável e 74,1% (120/162) para a população ITT. A principal diferença entre
as taxas de cura nas populações avaliáveis e ITT foi devida a 38 doentes que foram
excluídos da população avaliável pelas seguintes razões: 33 doentes perderam-se durante
o seguimento (19 dos quais não foram avaliados ao dia 7 e 14 dos quais tinham tido
depuração parasitária ao dia 7 mas o seu estádio de eficácia ao dia 28 não foi conhecido)
e 5 doentes que tomaram medicações concomitantes não permitidas pelo protocolo do
estudo. Todos estes doentes foram considerados como falhas de tratamento na análise
ITT.
Não foram incluídos nos ensaios clínicos crianças de origem europeia.
Em ensaios clínicos comparativos, Airalam eliminou os gametócitos em menos de uma
semana e mais rapidamente que os antimaláricos não artemisininos.
Airalam é activo contra os estádios sanguíneos do Plasmodium vivax, mas não é activo
contra hipnozoítos (ver secção 4.4).
Prolongamento QT/QTc: Adultos e crianças com malária
Para informação sobre os riscos de prolongamento QT/QTc em doentes ver secção 4.4
Adultos saudáveis
Num estudo em voluntários saudáveis adultos, de grupos paralelos incluindo um grupo
placebo e um grupo moxifloxacina como controlos (n=42 por grupo), a administração de
um regime de seis doses de Airalam foi associado com prolongamento QTcF. As
alterações médias a partir dos valores basais foram às 68, 72, 96 e 108 horas após a
primeira dose de 7,45; 7,29; 6,12 e 6,84 ms, respectivamente. Às 156 e 168 horas após a
primeira dose, as alterações face aos valores basais para QTcF não foram diferentes de
zero. Nenhum indivíduo teve um aumento >30 ms desde o valor basal nem um aumento
absoluto >500 ms. O grupo controlo com moxifloxacina foi associado a um aumento
QTcF quando comparado com o placebo 12 horas após uma dose única com uma
alteração máxima à 1 hora após a administração de 14,1 ms.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
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A caracterização farmacocinética de Airalam é limitada pela falta de uma formulação
intravenosa, e pela variabilidade inter- e intra-individual muito elevada das concentrações
plasmáticas de arteméter e lumefantrina e parâmetros farmacocinéticos derivados (AUC,
Cmax).
Absorção
O arteméter é absorvido bastante rapidamente e a diidroartemisina, o metabolito activo
do arteméter, aparece rapidamente na circulação sistémica com concentrações
plasmáticas máximas de ambos os compostos atingidas cerca de 2 horas após a
administração. Os valores médios de Cmax e AUC do arteméter variaram entre 60,0-104
ng h/ml e 146-338 ng h/ml, respectivamente, em adultos saudáveis após alimentos após
uma dose única de Airalam, 80 mg arteméter/480 mg lumefantrina. Os valores médios de
Cmax e AUC da diidroartemisinina variaram entre 49,7-104 ng/ml e 169-308 ng h/ml,
respectivamente. A absorção de lumefantrina, um composto altamente lipofílico, começa
após um intervalo de tempo até 2 horas, com concentrações plasmáticas máximas cerca
de 6-8 horas (média entre 5,10-9,80 µg/l) após a administração. Os valores médios de
AUC variaram entre 108 e 243 µg h/ml. Os alimentos potenciam a absorção tanto do
arteméter como da lumefantrina: em voluntários saudáveis, a biodisponibilidade relativa
do arteméter foi aumentada em mais de duas vezes, e a da lumefantrina dezasseis vezes
comparada com condições de jejum quando Airalam foi tomado após uma refeição rica
em gorduras.
Também foi demonstrado que os alimentos aumentam a absorção da lumefantrina em
doentes com malária, embora numa menor extensão (aproximadamente duas vezes), mais
provavelmente devido ao baixo teor em gorduras dos alimentos ingeridos por doentes
com doença aguda. Os dados de interacção com alimentos indicam que a absorção de
lumefantrina sob condições de jejum é muito fraca (assumindo uma absorção de 100%
após uma refeição rica em gorduras, a quantidade absorvida sob condições de jejum seria
< 10% da dose). Os doentes devem, por isso, ser encorajados a tomar a medicação com
uma dieta normal assim que os alimentos possam ser tolerados.
Distribuição
O arteméter e a lumefantrina estão ambos altamente ligados às proteínas séricas humanas
in vitro (95,4% e 99,7%, respectivamente). A diidroartemisinina também está ligada às
proteínas séricas humanas (47-76%).
Metabolismo
O arteméter é rápida e extensivamente metabolizado (metabolismo de primeira passagem
substancial) tanto in vitro como em humanos. Os microssomas hepáticos humanos
metabolizam o arteméter no principal metabolito biologicamente activo, a
diidroartemisinina (desmetilação), predominantemente através da enzima CYP3A4/5.
Este metabolito também foi detectado em humanos in vivo.
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A diidroartemisinina é ainda convertida em metabolitos inactivos.
A farmacocinética do arteméter em adultos é dependente do tempo. Durante a
administração repetida de Airalam, os níveis plasmáticos de arteméter diminuíram
significativamente, enquanto os níveis do metabolito activo (diidroartemisinina)
aumentaram, ainda que não num grau estatisticamente significativo. O rácio de AUC ao
dia 3 / AUC ao dia 1 para o arteméter variou entre 0,19 e 0,44, e entre 1,06 e 2,50 para a
diidroartemisinina. Isto sugere que existiu indução da enzima responsável pelo
metabolismo do arteméter. O arteméter e a diidroartemisinina foram considerados como
tendo um efeito indutor ligeiro da actividade da CYP3A4. A evidência clínica da indução
é consistente com os dados in vitro descritos na secção 4.5
A lumefantrina é N-desbutilada, principalmente pelo CYP3A4, nos microssomas
hepáticos humanos. In vivo, em animais (cães e ratos), a glucuronidação da lumefantrina
tem lugar directamente e após a biotransformação oxidativa. Em humanos, a exposição à
lumefantrina aumenta com a administração repetida de Airalam durante o período de 3
dias de tratamento, sendo consistente com a lenta eliminação do composto (ver secção
5.2 Eliminação). A exposição sistémica ao metabolito desbutil-lumefantrina, cujo efeito
antiparasitário in vitro é 5 a 8 vezes superior ao da lumefantrina, foi inferior a 1 % da
exposição ao fármaco parental. Não estão disponíveis dados sobre a desbutillumefantrina especificamente para a população Africana. In vitro, a lumefantrina inibe
significativamente a actividade da CYP2D6 em concentrações plasmáticas terapêuticas
(ver secções 4.3 e 4.5).
Eliminação
O arteméter e a diidroartemisinina são rapidamente eliminados do plasma com uma semivida terminal de cerca de 2 horas. A lumefantrina é eliminada muito lentamente com uma
semi-vida terminal de 2-3 dias em voluntários saudáveis e 4-6 dias em doentes com
malária “falciparum”. As características demográficas tais como o sexo e peso parecem
não ter efeitos clinicamente relevantes sobre a farmacocinética de Airalam.
Não estão disponíveis dados de excreção urinária em humanos. Em ratos e cães não foi
detectado arteméter inalterado nas fezes e urina devido ao seu rápido e elevado
metabolismo de primeira passagem, mas numerosos metabolitos (parcialmente
identificados) foram detectados nas fezes, bílis e urina. A lumefantrina é eliminada
através da bílis em ratos e cães, com excreção primariamente nas fezes. Após
administração oral a ratos e cães, os metabolitos (glucoronidos da lumefantrina e do
metabolito desbutilado) foram excretados com a bílis. A maior parte do fármaco foi
recuperada nas fezes, na forma de fármaco parental (incluindo fármaco não-absorvido e
fármaco libertado do glucoronido).
Farmacocinética em populações especiais de doentes
Em doentes pediátricos com malária, as Cmax médias (CV%) do arteméter (observadas
após a primeira dose de Airalam) foram 223 (139%), 198 (90%) e 174 ng/ml (83%) por
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grupo de peso corporal: 5-<15, 15-<25 e 25-<35 kg, respectivamente, comparados com
186 ng/ml (67%) em doentes adultos com malária. Os valores associados de C max média
de DHA foram 54,7 (108%); 79,8 (101%) e 65,3 ng/ml (36%), respectivamente,
comparados com 101 ng/ml (57%) em doentes adultos com malária. O valor de AUC da
lumefantrina (média da população, abrangendo seis doses de Airalam) foram 577, 699 e
1150 µg h/ml para doentes pediátricos com malária nos grupos de peso corporal 5-<15,
15-<25 e25-<35 kg, respectivamente, comparados com a AUC média de 758 µg h/ml
(87%) em doentes adultos com malária. As semi-vidas de eliminação do arteméter e
lumefantrina em crianças não são conhecidos.
Não foram efectuados estudos específicos de farmacocinética quer em doentes com
insuficiência hepática ou renal, quer em idosos.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade geral
As principais alterações observadas em estudos de toxicidade com dose repetida
estiveram associadas com a acção farmacológica esperada sobre os eritrócitos,
acompanhada por uma hematopoiese secundária em resposta.
Mutagenicidade
Não foi detectada evidência da mutagenicidade com uma associação arteméter e
lumefantrina (consistindo em 1 parte de arteméter: 6 partes de lumefantrina) nos testes in
vitro e in vivo. No teste do micronúcleo, foi observada mielotoxicidade em todos os
níveis de dose (500, 1.000 e 2.000 mg/kg), mas a recuperação foi quase completa 48
horas após a administração.
Carcinogenicidade
Não foram conduzidos
arteméter:lumefantrina.
estudos
de
carcinogenicidade
com
a
associação
Estudos de toxicidade reprodutiva
Os estudos de toxicidade reprodutiva efectuados com a associação arteméter:lumefantrina
mostraram toxicidade materna e aumento das perdas pós-implantação em ratos e coelhos
em doses ≥ 50 mg/kg/dia (correspondendo a aproximadamente 7 mg/kg/dia de arteméter)
e 175 mg/kg/dia (correspondendo a 25 mg/kg/dia de arteméter), respectivamente. Estes
efeitos não foram observados com doses mais baixas. A lumefantrina isoladamente não
mostrou sinais de toxicidade reprodutiva ou do desenvolvimento em doses até 1.000
mg/kg/dia, em ratos e coelhos.
Foi observada embriotoxicidade em estudos de toxicidade reprodutiva conduzidos com
arteméter, um derivado da artemisinina. Sabe-se que as artemisininas (por ex.: o
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artesunato) são embriotóxicas. O arteméter causou aumento das perdas pós-implantação e
teratogenicidade (caracterizadas como baixa incidência de malformações
cardiovasculares e ósseas) em ratos com 19,4 mg/kg e em coelhos com 30 mg/kg. Foi
também observada toxicidade materna em coelhos com 30 mg/kg/dia. Não foram
observados outros efeitos adversos com doses mais baixas, em coelhos. A dose para a
qual não se observou efeito foi de 3 mg/kg/dia em ratos e 25 mg/kg/dia em coelhos.
A dose embriotóxica do arteméter, 20 mg/kg/dia no rato, apresenta exposições de
arteméter e diidroartemisina similares às atingidas em humanos.
O artesunato, um composto estruturalmente relacionado, também causou aumentos nas
perdas pós-implantação e teratogenicidade (baixa incidência de malformações
cardiovasculares e ósseas) em ratos com 6 mg/kg e na dose mais baixa testada em
coelhos, 5 mg/kg/dia.
Farmacologia cardiovascular
Em estudos de toxicidade em cães apenas em doses ≥ 600 mg/kg/dia, houve alguma
evidência de prolongamento do intervalo QTc, em doses mais elevadas do que as
destinadas a utilização em seres humanos. Num doseamento in vitro dos canais HERG
expressos estavelmente em células HEK293, a lumefantrina e o principal metabolito
desbutil-lumefantrina mostraram algum potencial inibitório numa das correntes
responsáveis pela repolarização cardíaca. A potência foi inferior à de outros
medicamentos antimaláricos testados. A partir dos valores estimados de IC 50, a ordem da
potência do bloqueio da corrente de HERG foi halofantrina (IC50 = 0,04 µM) >
cloroquina (2,5 µM) > mefloquina (2,6 µM) > desbutil-lumefantrina (5,5 µM) >
lumefantrina (8,1 µM). Os ensaios clínicos mostram que o prolongamento do intervalo
QTcF pode ocorrer com a posologia padrão de Airalam (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Polisorbato 80
Hipromelose
Talco
Sílica coloidal anidra
Croscarmelose sódica
Estearato de magnésio
Lactose anidra.
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
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6.3 Prazo de validade
3 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30ºC.
Conservar na embalagem de origem.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de PVDC/PVC/Alumínio
Dimensão das embalagens:
6, 12, 18 e 24 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Para o tratamento de crianças e lactentes deve ser prescrita a embalagem de 24
comprimidos. O prescritor e o farmacêutico deve instruir os pais ou prestadores de
cuidados sobre a posologia para a criança e de que um número variável de comprimidos
(dependendo do peso corporal da criança) será necessário para o tratamento completo.
Assim, poderá não ser usada a totalidade da embalagem. Após um tratamento com
sucesso, os comprimidos remanescentes deverão ser eliminados ou devolvidos ao
farmacêutico.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Laboratórios Azevedos – Indústria Farmacêutica, S.A.
Estrada Nacional 117 Alfragide, 2614-503 Amadora
Portugal
8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
N.º de registo: xxxxxxx – 6 comprimidos, 20 mg + 120 mg, blister de PVDC/PVC/Alu
N.º de registo: xxxxxxx – 12 comprimidos, 20 mg + 120 mg, blister de PVDC/PVC/Alu
N.º de registo: xxxxxxx – 18 comprimidos, 20 mg + 120 mg, blister de PVDC/PVC/Alu
N.º de registo: xxxxxxx – 24 comprimidos, 20 mg + 120 mg, blister de PVDC/PVC/Alu
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
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29-12-2010
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10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO