Boletim Técnico ano 2 | número 4 | abril de 2014 DISTROFINOPATIAS: Distrofia Muscular Tipo Duchenne e Becker As distrofias musculares são um grupo heterogêneo de desordens genéticas caracterizadas pela degeneração progressiva do tecido muscular. As distrofinopatias incluem um espectro de distrofias musculares causadas pela mutação no gene DMD que codifica a proteína DISTROFINA. São distrofias musculares associadas a essa alteração: a distrofia muscular de Duchenne (DMD), a Distrofia muscular de Becker (DMB) e há ainda um subgrupo associado à manifestação de miocardiopatia sem o componente músculo-esquelético relevante clinicamente; alguns autores a classificam como DMD – associada à micardiopatia dilatada.1 O quadro clínico associado às distrofinonopatias varia de quadros assintomáticos ou leves, com apenas elevação dos níveis de creatina fosfoquinase (CK), câimbras musculares com mioglobinúria e miopatia isolada do quadríceps a quadros graves com distrofia muscular progressiva e miocardiopatia dilatada.1 A Distrofia muscular de Duchenne é a distrofia muscular mais comum em crianças e afeta 1 a cada 3500 nascidos vivos.2 Usualmente, está presente no início da infância e associada a atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, caracterizando um dos primeiros sintomas percebido ainda pelos pais; 42% dos casos apresentam atraso global do desenvolvimento motor.1 A idade média do diagnóstico é quatro anos e dez meses, quando aparece a perda de força progressiva que se inicia em músculos proximais e passam para distais, bem como de membros inferiores para membros superiores. A criança começa a apresentar uma marcha com base alargada e dificuldade de locomover em terreno com desnível (rampas, escadas), correr, pular e tende a caminhar nas pontas dos pés. Um sinal clínico típico é a pseudohipertrofia de musculatura de panturrilhas. A progressão da doença é rápida e o indivíduo torna-se dependente de cadeira de rodas para locomoção por volta de doze anos de idade. A miocardiopatia nesses indivíduos se manifesta em idade média de 18 anos. Poucos indivíduos sobrevivem até a terceira década de vida devido a complicações cardíacas e respiratórias. Já a Distrofia muscular de Becker é caracterizada por inicio mais tardio das manifestações musculares em relação à DMD. É a segunda forma mais comum com uma incidência de 1 para 30 000 homens nascidos vivos.4 Embora o acometimento muscular esquelético seja mais leve, a insuficiência cardíaca devido à miocardiopatia dilatada é a principal causa de morbimortalidade. A idade média de óbito desses pacientes por essa complicação é de 40 anos.1 Outra forma de apresentação ainda é a miocardiopatia que pode estar presente sem que o indivíduo tenha acometimento muscular esquelético importante do ponto de vista clínico, mas com aumento da CK. Alguns pesquisadores consideram que esses indivíduos apresentam a forma DMB subclínica com miocardiopatia. Outros, consideram apenas miocardiopatia dilatada com elevação do nível de CK. Até o momento não existe um tratamento efetivo para as distrofinopatias, mas vários são os esforços na busca de medicamentos e terapias gênicas que retardariam a progressão da doença em nível celular. Alguns deles em fase clínica avançada.2 O diagnóstico definitivo é realizado através de testes genéticos que identificam a mutação no gene DMD localizado no cromossomo X, locus Xp21, o maior gene humano já identificado. Por se tratar de uma doença genética recessiva ligada ao X, indivíduos do sexo masculino manifestam a doença. Mulheres que apresentam a mutação geralmente são assintomáticas. Entretanto, 2,5% a 7,8% delas podem apresentar alguns sintomas musculares e miocardiopatia, atribuídos à redução na produção da distrofina, provavelmente pelo padrão de inativação do cromossomo X nas células.5 A distrofina é uma proteína do citoesqueleto que se liga a outras proteínas da membrana e forma um complexo distrofina-glicoprotenía funcional que conecta a matrix extracelular e o citoesqueleto de proteínas nas células muscular. Esse complexo promove a integridade e estabilidade do sarcolema durante a contração. Anormalidades da proteína distrofina devido a expressões gênicas de proteínas aberrantes compromete todo o funcionamento desse sistema na célula. Além de ser expresso em células musculares esqueléticas e cardíacas, o gene da distrofina é também expresso em células do sistema nervoso central.2 Mais de 4.700 mutações estão associadas ao gene DMD e estão subdivididas em três tipos principais: deleções, duplicações e mutações de ponto.2 As deleções e duplicações representam 79, 4% das mutações e as mutações de ponto, 20,6%.2 A estratégia adequada para o diagnóstico molecular em meninos afetados deve-se concentrar inicialmente na pesquisa das microdeleções e duplicações com técnicas de exames específicos como é o caso do MLPA (multiplex ligation probe amplification), um teste simples, rápido e de fácil interpretação. Trata-se de uma técnica de PCR (polimerase chain reaction) avançada que permite em apenas um exame identificar diferentes rearranjos do DNA como variantes causadores da doença. Alguns autores consideram o método de escolha para uma primeira análise de DNA em busca da mutação nas distrofinopatias.6 Em caso de exame negativo, pode-se buscar mutações de ponto através de técnicas de sequenciamento do gene DMD. Aproximadamente dois terços das mães de homens afetados sem história familiar de DMD, são portadoras de uma mutação nova.1 A chance de recorrência da doença em irmãos de um indivíduo afetado depende do status genético materno. Mães portadoras da mutação tem uma chance de 50% de transmiti-la em cada gestação. O filho que herda a mutação será afetado e a filha, será portadora e pode ou não manifestar alguma alteração. Homens que apresentam a forma Duchenne não se reproduzem, já os que apresentam as outras formas podem se reproduzir e teriam filhos (sexo masculino) sadios, enquanto as filhas seriam portadoras da mutação. Definir o diagnóstico genético no indivíduo afetado, portanto, é fundamental para a pesquisa de mutações em familiares. Isso permite ainda, aprimorar o aconselhamento genético e avaliar alternativas para planejamento familiar e reprodutivo. · Referências: 1· Darras BT, Miller DT, Urion DK. Dystrophinopathies. GeneReviwes, NCBI Bookshelf, last UpDate , November 23,2011 2· Govoni A, Magri F, Brajkovic S, Zanetta C, Faravelli I, Corti S, Bresolin N, Comi GP. Ongoing therapeutic trials and outcome measures for Duchenne muscular dystrophy. Cell. Moll. Life. Sci (2013) 70;4585-4602 3· Darras BT. Clinical features and diagnosis of Duchenne and Becker muscular dystrophy. www.uptodate.com – acesso em 16/04/2014 5· Lalic T, Vossen RH, Coffa J, Schouten JP, Guc-Scekic M, Radivojevic D, Djurisic M, Breuning MH, White SJ, den Dunnen JT . Deletion and duplication screening in the DMD geneusing MLPA. European Journal of Human Genetics (2005) 13, 1231–1234. Clin Genet. 2013 Sep;84(3):265-70. 6· Viggiano E, Picillo E, Cirillo A, Politano L. Comparison of X-chromosome inactivation in Duchenne muscle/myocardium-manifesting carriers, non-manifesting carriers and related daughters. Clin Genet. 2013 Sep;84(3):265-70 4·Muscular Dystrophy. www.emedcine.medscape.com/article/129041-overview. Acesso em 16/04/2014 Chami, Anisse Marques Médica Geneticista Assessora Científica do Instituto Hermes Pardini Mestranda pelo Departamento de Saúde da Criança e do Adolescente pela Faculdade de Medicina da UFMG [email protected] Hermes Pardini Rua Aimorés, 66 · Funcionários · Belo Horizonte/MG · Cep:30140-920 · Tel.: (31) 3228-6200 Acesse www.hermespardini.com.br para baixar este e os demais Boletins Técnicos.