DISTROFINODISTROFINO PATIAS As distro as musculares são um

Boletim Técnico
ano 2 | número 4 | abril de 2014
DISTROFINOPATIAS: Distrofia Muscular Tipo Duchenne e Becker
As distrofias musculares são um grupo
heterogêneo
de
desordens
genéticas
caracterizadas pela degeneração progressiva do
tecido muscular. As distrofinopatias incluem um
espectro de distrofias musculares causadas pela
mutação no gene DMD que codifica a proteína
DISTROFINA. São distrofias musculares associadas
a essa alteração: a distrofia muscular de Duchenne
(DMD), a Distrofia muscular de Becker (DMB) e há
ainda um subgrupo associado à manifestação de
miocardiopatia
sem
o
componente
músculo-esquelético relevante clinicamente;
alguns autores a classificam como DMD –
associada à micardiopatia dilatada.1 O quadro
clínico associado às distrofinonopatias varia de
quadros assintomáticos ou leves, com apenas
elevação dos níveis de creatina fosfoquinase (CK),
câimbras musculares com mioglobinúria e
miopatia isolada do quadríceps a quadros graves
com distrofia muscular progressiva
e
miocardiopatia dilatada.1
A Distrofia muscular de Duchenne é a distrofia
muscular mais comum em crianças e afeta 1 a cada
3500 nascidos vivos.2 Usualmente, está presente
no início da infância e associada a atraso do
desenvolvimento
neuropsicomotor,
caracterizando um dos primeiros sintomas
percebido ainda pelos pais; 42% dos casos
apresentam atraso global do desenvolvimento
motor.1 A idade média do diagnóstico é quatro
anos e dez meses, quando aparece a perda de
força progressiva que se inicia em músculos
proximais e passam para distais, bem como de
membros inferiores para membros superiores. A
criança começa a apresentar uma marcha com
base alargada e dificuldade de locomover em
terreno com desnível (rampas, escadas), correr,
pular e tende a caminhar nas pontas dos pés. Um
sinal clínico típico é a pseudohipertrofia de
musculatura de panturrilhas. A progressão da
doença é rápida e o indivíduo torna-se
dependente de cadeira de rodas para locomoção
por volta de doze anos de idade. A miocardiopatia
nesses indivíduos se manifesta em idade média de
18 anos. Poucos indivíduos sobrevivem até a
terceira década de vida devido a complicações
cardíacas e respiratórias.
Já a Distrofia muscular de Becker é caracterizada
por inicio mais tardio das manifestações
musculares em relação à DMD. É a segunda forma
mais comum com uma incidência de 1 para 30 000
homens nascidos vivos.4 Embora o acometimento
muscular esquelético seja mais leve, a insuficiência
cardíaca devido à miocardiopatia dilatada é a
principal causa de morbimortalidade. A idade
média de óbito desses pacientes por essa
complicação é de 40 anos.1
Outra forma de apresentação ainda é a
miocardiopatia que pode estar presente sem que o
indivíduo
tenha
acometimento
muscular
esquelético importante do ponto de vista clínico,
mas com aumento da CK. Alguns pesquisadores
consideram que esses indivíduos apresentam a
forma DMB subclínica com miocardiopatia. Outros,
consideram apenas miocardiopatia dilatada com
elevação do nível de CK. Até o momento não existe
um tratamento efetivo para as distrofinopatias,
mas vários são os esforços na busca de
medicamentos e terapias gênicas que retardariam
a progressão da doença em nível celular. Alguns
deles em fase clínica avançada.2
O diagnóstico definitivo é realizado através de
testes genéticos que identificam a mutação no
gene DMD localizado no cromossomo X, locus
Xp21, o maior gene humano já identificado. Por se
tratar de uma doença genética recessiva ligada ao
X, indivíduos do sexo masculino manifestam a
doença. Mulheres que apresentam a mutação
geralmente são assintomáticas. Entretanto, 2,5% a
7,8% delas podem apresentar alguns sintomas
musculares e miocardiopatia, atribuídos à redução
na produção da distrofina, provavelmente pelo
padrão de inativação do cromossomo X nas células.5
A distrofina é uma proteína do citoesqueleto que
se liga a outras proteínas da membrana e forma
um complexo distrofina-glicoprotenía funcional
que conecta a matrix extracelular e o citoesqueleto
de proteínas nas células muscular. Esse complexo
promove a integridade e estabilidade do
sarcolema durante a contração. Anormalidades da
proteína distrofina devido a expressões gênicas de
proteínas aberrantes compromete todo o
funcionamento desse sistema na célula. Além de
ser expresso em células musculares esqueléticas e
cardíacas, o gene da distrofina é também expresso
em células do sistema nervoso central.2 Mais de
4.700 mutações estão associadas ao gene DMD e
estão subdivididas em três tipos principais:
deleções, duplicações e mutações de ponto.2 As
deleções e duplicações representam
79, 4%
das mutações e as mutações de ponto, 20,6%.2 A
estratégia adequada para o diagnóstico molecular
em meninos afetados deve-se concentrar
inicialmente na pesquisa das microdeleções e
duplicações com técnicas de exames específicos
como é o caso do MLPA (multiplex ligation probe
amplification), um teste simples, rápido e de fácil
interpretação. Trata-se de uma técnica de PCR
(polimerase chain reaction) avançada que permite
em apenas um exame identificar diferentes
rearranjos do DNA como variantes causadores da
doença. Alguns autores consideram o método de
escolha para uma primeira análise de DNA em
busca da mutação nas distrofinopatias.6 Em caso
de exame negativo, pode-se buscar mutações de
ponto através de técnicas de sequenciamento do
gene DMD.
Aproximadamente dois terços das mães de
homens afetados sem história familiar de DMD,
são portadoras de uma mutação nova.1 A chance
de recorrência da doença em irmãos de um
indivíduo afetado depende do status genético
materno. Mães portadoras da mutação tem uma
chance de 50% de transmiti-la em cada gestação.
O filho que herda a mutação será afetado e a filha,
será portadora e pode ou não manifestar alguma
alteração. Homens que apresentam a forma
Duchenne não se reproduzem, já os que
apresentam as outras formas podem se reproduzir
e teriam filhos (sexo masculino) sadios, enquanto
as filhas seriam portadoras da mutação. Definir o
diagnóstico genético no indivíduo afetado,
portanto, é fundamental para a pesquisa de
mutações em familiares. Isso permite ainda,
aprimorar o aconselhamento genético e avaliar
alternativas para planejamento familiar e
reprodutivo.
· Referências:
1· Darras BT, Miller DT, Urion DK. Dystrophinopathies. GeneReviwes, NCBI
Bookshelf, last UpDate , November 23,2011
2· Govoni A, Magri F, Brajkovic S, Zanetta C, Faravelli I, Corti S, Bresolin N,
Comi GP. Ongoing therapeutic trials and outcome measures for Duchenne
muscular dystrophy. Cell. Moll. Life. Sci (2013) 70;4585-4602
3· Darras BT. Clinical features and diagnosis of Duchenne and Becker
muscular dystrophy. www.uptodate.com – acesso em 16/04/2014
5· Lalic T, Vossen RH, Coffa J, Schouten JP, Guc-Scekic M, Radivojevic D,
Djurisic M, Breuning MH, White SJ, den Dunnen JT . Deletion and duplication
screening in the DMD geneusing MLPA. European Journal of Human
Genetics (2005) 13, 1231–1234. Clin Genet. 2013 Sep;84(3):265-70.
6· Viggiano E, Picillo E, Cirillo A, Politano L. Comparison of X-chromosome
inactivation in Duchenne muscle/myocardium-manifesting carriers,
non-manifesting carriers and related daughters. Clin Genet. 2013
Sep;84(3):265-70
4·Muscular Dystrophy. www.emedcine.medscape.com/article/129041-overview.
Acesso em 16/04/2014
Chami, Anisse Marques
Médica Geneticista
Assessora Científica do Instituto Hermes Pardini
Mestranda pelo Departamento de Saúde da Criança e do Adolescente
pela Faculdade de Medicina da UFMG
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