determinação de causalidade em processos de
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DETERMINAÇÃO DE CAUSALIDADE EM PROCESSOS DE FARMACOVIGILÂNCIA Determination of causality in Pharmacovigilance’s processes Thiago Vinicius Neves de Menezes1 Izabela Chinchilla2 1 Farmacêutico. Aluno da Pós-Graduação em Vigilância Sanitária, pela Pontífice Universidade Católica de Goiás/IFAR - [email protected]. 2 Orientadora. Farmacêutica. Especialista em Vigilância Sanitária e Epidemiológica pela UNAERP e em Análise de Registro de Medicamentos pela UNIFRA [email protected]. Resumo: Farmacovigilância é uma ciência/atividade de monitoramento de possíveis eventos adversos e outros problemas causados por produtos medicamentosos. A RDC 04/2009 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Brasil) prevê que os detentores de registro de medicamentos devem: codificar, avaliar a gravidade, a causalidade e a previsibilidade das suspeitas das reações adversas recebidas. Assim o objetivo dessa revisão bibliográfica é discutir acerca da determinação de causalidade em processos de Farmacovigilância. Para auxiliar nessa avaliação, há uma grande variedade de algoritmos/escalas de avaliação de causalidade, cada um com suas próprias vantagens e limitações (Naranjo, Karch & Lasagna, entre outros). Na atual fase de aplicação de uma lei em farmacovigilância e de maturação do conhecimento nas várias áreas que esta abrange, uma avaliação e definição dos critérios de causalidade são necessários, para se fundamentar a classificação do caso em metodologias confiáveis e precisas, além estabelecer complementarmente a importância clínica (severidade e impacto de saúde pública) e potencial para medidas preventivas. Palavras-chaves: Causalidade; Farmacovigilância; Evento Adverso. Abstract: Pharmacovigilance is a science / activity monitoring of possible adverse events and other problems caused by drug products. The RDC 04/2009 of the National Sanitary Surveillance Agency (Brazil) provides that holders of medicine registration must: code, evaluate the severity, predictability and causality of suspected adverse reactions received. Thus the goal of this review is to discuss about the determination of causality in pharmacovigilance processes. To assist this assessment, there are a variety of algorithms / scales of causality, each with its own advantages and limitations (Naranjo, Karch & Lasagna, among others). In the current application of a law in pharmacovigilance and maturation of knowledge in several areas that it covers, an evaluation and definition of causal criteria are needed to substantiate the case classification methodologies reliable and accurate, and to establish complementary clinical importance (severity and impact of public health) and potential for preventive measures. Keywords: Causality; Pharmacovigilance; Adverse Event. INTRODUÇÃO: Farmacovigilância, segundo a RDC 04 de 10 de outubro de 2009, trata de atividades relativas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou outros problemas relacionados a medicamentos (BRASIL, 2010a). Esta definição trata dessa ação como uma atividade, porém vai muito além de algo a se aplicar na rotina, a Farmacovigilância se enquadra como uma ciência de monitoramento de possíveis eventos adversos e outros problemas causados por produtos medicamentosos (WHO, 2010). Este tema começa a repercutir em 1961, com os efeitos danosos da talidomida em grávidas (nascimento de bebês com deformidades dos membros). O episódio marcou tragicamente o início de uma nova era no controle das reações adversas aos fármacos, caracterizada pelo lançamento de estratégias de regulamentação e monitoramento. Multiplicaram-se as iniciativas em todos os níveis da organização social: nacional, supranacional e regional. (LEE; HERZSTEIN, 1986). No Brasil, a Secretaria Nacional de Vigilância Sanitária (SNVS), através da Portaria SVS no 40 de 09/05/95, criou uma comissão para propor a implantação de um Sistema Nacional de Farmacovigilância (ARRAIS, 1995). Já a portaria nº 3.916 de 30 de outubro de 1998 que trata da Política Nacional de Medicamento, propõe o desenvolvimento das ações prioritárias, incluindo a farmacovigilância, objetivando a promoção do uso racional de medicamentos. A lei nº 9.782 de 26 de janeiro de 1999 que definiu o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária e criou a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) em seu artigo 7º, inciso XVIII descreve que compete a ANVISA proceder à implementação e execução do Sistema de Vigilância Farmacológica. Em maio de 2001, foi instituído pela Portaria nº 696/MS de 07 de maio de 2011 o Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos (CNMM), sediado na Unidade de Farmacovigilância (UFARM), da Gerência Geral de Medicamentos da ANVISA, responsável pela implementação e coordenação do Sistema Nacional de Farmacovigilância (SINFAV). A proposta da UFARM envolve a participação de Centros de Farmacovigilância Regionais, já implantados ou em implantação, Hospitais Sentinelas e Médicos Sentinelas (ARRAIS, 2002). Anos após, essa gerência lançaria a RDC nº 4 de 2009, que dispõe sobre as normas de farmacovigilância para os dentetores de registro de medicamentos, visando: promover a identificação precoce de problemas relacionados com os medicamentos distribuídos ou comercializados, com o objetivo de prevenir e minimizar os danos à saúde dos usuários e dispor de informações, em seus diversos detalhamentos acerca do processo de farmacovigilância a ser desenvolvido pelos detentores de registro de medicamentos e pelos responsáveis pelos medicamentos de notificação. E por meio da Instrução normativa Nº 14 de 27 de outubro 2009, foram aprovados os ―Guias de Farmacovigilância para execução da RDC nº 4 de 10.02.2009‖ (BRASIL, 2010a). Segundo ARRAIS; COELHO (2000): ―A criação de um sistema de farmacovigilância possibilita, entre outras coisas, conhecer o perfil de reações adversas (notadamente as graves) dos medicamentos usados na terapêutica, tornando possível aos profissionais da área da saúde, especialmente ao médico, utilizar melhor o arsenal farmacológico disponível e prevenir muitas reações adversas, além de estimular uma maior preocupação com o ensino da farmacologia clínica e da farmacoepidemiologia, subsidiar as ações da Vigilância Sanitária e realizar estudos para testar hipóteses surgidas com base nas notificações voluntárias‖. Todo o escopo do programa internacional de vigilância dos medicamentos na póscomercialização tem sede no Uppsala Monitoring Centre da Organização Mundial da Saúde. É para este centro que seguem as notificações de ocorrências de RAM (reações adversas à medicamentos) originadas nos 98 países membros. Nos últimos cinco anos, Nova Zelândia, Estados Unidos, Suíça e Austrália têm se destacado quanto a número de notificações de RAM enviadas ao centro, que acumula desde sua criação, em 1968, até o momento, mais de cinco milhões de notificações (WHO, 2010). Para a estruturação/criação de um sistema de farmacovigilância de qualidade são necessários muitos pontos a se considerar a cerca da legislação vigente, porém nesse artigo atentaremos à avaliação de causalidade que é fator obrigatório e determinante em um processo de farmacovigilância. Essa avaliação compreende o levantamento da probabilidade de que um evento adverso seja consequência do uso do medicamento, quando se refere a um caso individual (BRASIL, 2010a). A obrigação citada acima remete ao Art. 4º da RDC 04/2009, que prevê em seu item II que os detentores de registro de medicamentos devem: codificar, avaliar a gravidade, a causalidade e a previsibilidade das suspeitas das reações adversas recebidas. Assim, o objetivo dessa revisão bibliográfica é discutir acerca da determinação de causalidade em processos de Farmacovigilância. MÉTODOS: O trabalho em questão trata-se de uma revisão bibliográfica, cujo levantamento foi realizado no período de Fevereiro de 2011 a Maio de 2011. Foram selecionados artigos, legislações e publicações relacionadas à ―farmacovigilância de eventos adversos e causalidade‖. Este termo foi utilizado como principal descritor de busca, de modo integral e estratificando as palavras do mesmo. Em relação à legislação, a fonte de pesquisa foi o site da ANVISA, no subgrupo de farmacovigilância onde se encontra disponível toda a legislação a cerca do tema. O levantamento científico foi feito nas bases de dados da Bireme (Scielo, Pubmed, Medline) e Portal da Pesquisa (CAPES), não houve período estabelecido de data de publicação dos artigos selecionados, sendo estes selecionados de acordo com a relevância para esta revisão. DESENVOLVIMENTO: Como já relatava Gross (1977), o problema mais importante na avaliação reações adversas medicamentosas (RAMs) é se existe uma relação causal entre o medicamento e os eventos clínicos indesejáveis. Métodos de avaliação foram e são publicados, porém a idéia é que se diminua a variabilidade na avaliação e tenha-se uma uniformidade. A atual definição considerada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) desde 2002 trata reação adversa a medicamento como ―qualquer resposta prejudicial ou indesejável e não intencional que ocorre com medicamentos em doses normalmente utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico, tratamento de doença ou para modificação de funções fisiológicas‖. Não são consideradas reações adversas, os efeitos que ocorrem depois do uso acidental ou intencional de doses maiores que as habituais (WHO, 2002) . Segundo Edwards e Aronson (2000), reação adversa a medicamento pode ser entendida como uma reação sensivelmente nociva ou desagradável, resultante de uma intervenção relacionada com a utilização de um medicamento, que prevê risco de futura administração ou tratamento específico, ou a alteração do regime de dosagem ou retirada do produto. As reações adversas são classificadas em seis tipos (BRASIL, 2010b): Tipo A: resultam de uma ação ou de um efeito farmacológico exagerado e dependem da dose empregada, depois da administração de um medicamento em dose terapêutica habitual. São comuns, farmacologicamente previsíveis e podem ocorrer em qualquer indivíduo e, apesar de incidência e repercussões importantes na comunidade, a letalidade é baixa. Englobam reações produzidas por dose excessiva relativa, efeitos adversos e secundários, citotoxicidade, interações de medicamentos e características específicas da forma farmacêutica empregada. Podem ser tratadas por meio de ajuste de doses ou substituição do fármaco; Tipo B: caracterizam-se por serem totalmente inesperadas em relação às propriedades farmacológicas do medicamento administrado, e são incomuns, independentes de dose, ocorrendo apenas em indivíduos susceptíveis e sendo observadas frequentemente no pós-registro. Englobam as reações de hipersensibilidade, idiossincrasia, intolerância e aquelas decorrentes de alterações na formulação farmacêutica, como decomposição de substância ativa e excipientes; Tipo C: reações dependentes de dose e tempo; Tipo D: reações tardias; Tipo E: síndromes de retirada; e Tipo F: reações que produzem falhas terapêuticas. Sincronismo, o padrão da doença, os resultados das investigações e a reexposição podem ajudar a atribuir causalidade a uma reação adversa da droga suspeita. A gestão inclui a retirada do medicamento, se possível tratamento específico e de seus efeitos. Gestão essa que se trata de vigilância sobre as notificações de evento adverso para detectar reações e provar associações (EDWARDS; ARONSON, 2000). Tais reações são atualmente relatadas pelo uso da Terminologia de Reações Adversas da OMS, que acabará por se tornar um subconjunto da Classificação Internacional de Doenças (CID). A avaliação da causalidade faz parte do processo de diagnóstico de reações adversas, estabelecendo a relação entre uma droga e uma reação suspeita. A dificuldade está em definir se um determinado quadro clínico foi induzido ou não por um fármaco. O diagnóstico de reações adversas é apenas um caso particular de diagnóstico diferencial, onde o fator implicado é uma substância que intencionalmente é utilizada para curar. Um dos elementoschave para o entendimento das diferenças entre os diagnósticos de vários profissionais para um mesmo caso é a subjetividade presente na tomada de decisão acerca do diagnóstico e da terapêutica a se utilizar (ROZENFELD, 1998). A causalidade é mais simples de ser direcionada quando: a relação temporal entre evento adverso e medicamento é estreita; ocorrem reações de hipersensibilidade; ou determinado órgão do corpo é frequentemente afetado. Na medida da consistência da hipótese de causalidade, da gravidade da reação observada, do volume de notificações e do número potencial de pessoas afetadas, são tomadas decisões quanto à comunicação à autoridade reguladora e à própria indústria, solicitando as medidas cabíveis, e à ampla informação aos profissionais de saúde ou, mesmo, ao público em geral (COELHO et al., 1999). A verificação da compatibilidade de tempo entre o aparecimento da reação e o uso do medicamento, da compatibilidade entre a natureza do evento e a farmacologia da droga (incluindo o conhecimento da natureza e frequência da RAM), bem como da plausibilidade médica ou farmacológica (sinais e sintomas, exames de laboratório, anatomia patológica, mecanismo de ação, farmacocinética) são pontos vitais em uma avaliação da causalidade. Além disso, deve-se verificar a possibilidade ou exclusão de outras causas para o evento observado (ARRAIS; COELHO, 2000). Em artigo de Almeida-Filho e Coutinho (2007), onde analisam o futuro do conceito de risco, dá-se importância e foco para a causalidade, onde trata risco como indicador de causalidade (ou resíduo da probabilidade). Trata–se de reconhecer e reafirmar sua base indutiva a partir do referencial de causa e risco. Essa consideração de causa/risco permite: evitar a exposição de pacientes a riscos desnecessários, diminuir a hospitalização, diminuir a probabilidade de ser necessário instituir tratamento do evento adverso, diminuir custos, dentre outros benefícios. A necessidade de formular questões que auxiliassem e ao mesmo tempo unificassem os critérios de diagnóstico de RAM deu origem a diversos algoritmos e tabelas de decisão que, quando adequadamente aplicados, permitem maior segurança no estabelecimento da relação causal. Essas sistematizações surgiram a partir da década de setenta e tornaram-se mais ou menos aceitas conforme sua aplicabilidade na rotina clínica, reprodutibilidade e facilidade de interpretação (CAPELLÁ; LAPORTE, 1989). Um grande problema nos estudos de vigilância do fármaco é a falta de um método viável de avaliação da relação causal entre drogas e efeitos adversos. Tal método é necessário porque a incidência de eventos adversos pode ser estimada somente a partir de casos identificados como definitivo ou provável. Atualmente, há uma grande variedade de algoritmos/escalas de avaliação de causalidade, cada um com suas próprias vantagens e limitações. Esses algoritmos incluem: Algoritmo de Karch & Lasagna; Algoritmo de Naranjo; Escala OMS de probabilidade; Escala quantitativa de imputação (Espanhola); Escala de Kramer; Escala de Jones; Sistema ABO europeu e Sistema Bayesiano. Os algorimos de Naranjo e Karch & Lasagna e a escala de avaliação da OMS são os mais comumente usados. O algoritmo de Karch & Lasagna (Quadro 1) surge em 1977 diante da dificuldade de se ter um diagnóstico decidido, com o objetivo de definir critérios para diagnóstico de reações adversas, consistindo de um número de questões fechadas abordando os aspectos contemplados acima, a serem respondidas de forma dicotômica. A combinação dos resultados leva ao estabelecimento da "força" da relação causal. Deve-se considerar como uma limitação deste método, o fato de uma RAM só poder ser julgada definida se houve re-exposição ao medicamento, o que, raramente é o caso (GOMES; REIS, 2001). Intervalo adequado entre o uso do medicamento e a reação? Reação conhecida? A reação pode ser explicada pelo quadro clínico ou por outro fármaco? Suspendeu-se a medicação? Melhorou ao suspender a medicação? Houve reexposição? Reaparecimento após reexposição? DEFINIDA PROVÁVEL POSSÍVEL CONDICIONAL NÃO RELACIONADA não sim sim sim sim sim sim sim sim sim --- não não sim sim sim sim sim sim sim --- não sim sim sim não não não não não --------- --------- --------- ------sim ------não não ------- sim não ----- sim sim não --- sim sim sim não sim sim sim sim x x x x x x x x x x Quadro 1: Tabela de avaliação de causalidade de KARCH & LASAGNA (1977). De acordo com esses critérios estabelecidos, a reação é classificada como definida, provável, possível, condicional ou não relacionada. Este algoritmo é capaz de direcionar para as seguintes situações: cumprimento atípico da prescrição, erro de prescrição, interação, doença terminal, uso do fármaco apropriado. O método, embora confira objetividade ao diagnóstico, é inútil para identificar as reações desconhecidas e não fornece critérios para julgamentos individuais ou dados para a reprodutibilidade da avaliação (KARCH; LASAGNA, 1977). No final da década de 70, surge um novo algoritmo empregando os mesmos critérios anteriormente citados, acrescido do "nível do fármaco e evidência de superdosagem" – Kramer (Figura 1). A reprodutibilidade e a validade do algoritmo foram testadas em trinta casos hospitalares de suspeita de reações adversas; três profissionais não especializados em farmacologia clínica aplicaram um questionário com 56 perguntas derivadas do algoritmo e concordaram com a probabilidade atribuída à reação em 67% dos casos, com concordância entre os pares variando de 73% a 87%. Ademais, dois farmacologistas clínicos avaliaram os casos e concordaram em 47% das vezes quando não empregaram o algoritmo, e em 63% quando o empregaram. A maior fonte de discordância consistiu no julgamento das alternativas etiológicas (HUTCHINSON et al., 1989). Figura 1. Escala de Kramer– Experiência prévia com o medicamento (Fonte: adaptação ANVISA). Somatório dos Scores + 7 ou + 6 + 5 ou + 4 + 3, + 2, + 1 – 1, – 2, – 3, – 4, – 5, – 6 ou – 7 Classes de causalidade Definida Provável Possível Improvável Quadro 2: Faixa de valores obtidos a partir da aplicação dos critérios desenvolvidos por Kramer. Segundo Naranjo et al. (1981), a estimativa da probabilidade de que um medicamento cause um evento adverso clínico geralmente é baseado na avaliação clínica. A falta de um método para estabelecer causalidade gera grande intra-variabilidade entre examinadores e avaliadores. Na busca de métodos mais simples para uso de não-especialistas, os autores criaram uma escala de probabilidades com dez perguntas e respostas do tipo sim-não, baseadas nos critérios tradicionais de avaliação de reações adversas. Dois médicos e quatro farmacêuticos julgaram independentemente 63 supostas reações. Após seis e 22 semanas, reavaliaram usando a escala de probabilidades e estimaram os coeficientes de concordância, bem como a validade consensual, de conteúdo e concorrente, tendo concluído que os valores obtidos eram altos e que o método oferecia uma alternativa sensível de monitoramento. Como no caso anterior, a maior fonte de discordância foi a avaliação das causas alternativas. O algoritmo de Naranjo (Quadro 2) utiliza critérios associados ao conhecimento das reações adversas já relatadas e disponíveis na literatura. A somatória dos valores atribuídos a cada um dos itens do algoritmo permite estabelecer a relação de causalidade e, em consequência, classificar as reações adversas (Quadro 3). Este algoritmo é o mais utilizado, embora seja menos prático, por exigir maior conhecimento farmacológico por parte do avaliador e/ou interesse em encontrar as informações necessárias. Com a disponibilidade atual de informações na internet ou em livros de farmacologia/toxicologia, não parece haver grande dificuldade à aplicação deste algoritmo (CRUCIANI et al, 2007). Critérios para a definição da relação causal Sim Não Não sabe Existem relatos conclusivos sobre esta reação? 1 0 0 O evento clínico apareceu após a administração da droga suspeita? 2 -1 0 A reação desapareceu quando a droga suspeita foi descontinuada ou 1 0 0 quando um antagonista específico foi administrado? A reação reapareceu quando a droga é readministrada? 2 -1 0 Existem causas alternativas(outras que não a droga) que poderiam ser -1 2 0 causadoras da reação? A reação reaparece quando um placebo é administrado? -1 1 0 A droga foi detectada no sangue ou em outros fluidos biológicos em 1 0 0 concentrações sabidamente tóxicas? A reação aumenta de intensidade com o aumento da dose ou torna-se 1 0 0 menos severa com a redução da dose? O paciente tem história de reação semelhante para a mesma droga ou 1 0 0 outra similar em alguma exposição prévia? A reação adversa foi confirmada por qualquer evidência objetiva? 1 0 0 Quadro 3: Algoritmo de Naranjo e colaboradores (NARANJO et al., 1981). Somatório Maior ou igual a 9 Entre 5 e 8 Entre 1 e 4 Menor ou igual a 0 Categoria Definida Provável Possível Duvidosa Quadro 4: Faixa de valores obtidos a partir da aplicação dos critérios para definição da relação causal de Naranjo e colaboradores. Outros algoritmos estão em uso para atribuição de causalidade de um evento adverso a determinada droga: o de Begaud e o de Jones, por exemplo. O algoritmo de Begaud envolve critérios clínicos e a cronologia dos eventos, é de simples aplicação e não necessita do conhecimento específico da farmacologia de cada droga envolvida. Embora de especificidade alta (97,8%), possui muito baixa sensibilidade (12,1%). Já o de Jones utiliza estes mesmos critérios, acrescido da avaliação do efeito da suspensão e da reintrodução do medicamento suspeito (CRUCIANI et al., 2007). Como pode ser observado nos exemplos supracitados de algoritmos, seu uso resulta em uma classificação de decisão (Causalidade). A OMS estabelece características para cada parâmetro e são chamadas categorias de causalidade WHO-UMC. Vale ressaltar que para classificar a relação usando um dos termos, os aspectos observados devem estar razoavelmente dentro dos critérios apresentados. São elas (WHO, 2010): Certa/Definida: o Evento ou alteração (anormal) em exame laboratorial com relação temporal plausível em relação à administração da intervenção; o Não pode ser explicado por doença ou outra intervenção, medicamento; o Resposta à interrupção ou retirada plausível (farmacologicamente, patologicamente); o Evento definido farmacologicamente ou fenomenologicamente (i.e. uma desordem objetiva e específica ou um fenômeno farmacologicamente reconhecido); o Re-exposição satisfatória, se necessário. Provável: o Evento ou alteração (anormal) em exame laboratorial com relação temporal razoável em relação à administração da intervenção; o Improvável que seja atribuído a uma doença ou outra intervenção, medicamento; o Resposta à interrupção ou retirada clinicamente razoável; o Re-exposição não exigida. Possível: o Evento ou alteração (anormal) em exame laboratorial com relação temporal razoável em relação à administração da intervenção; o Pode também ser explicado por doença ou outras intervenções, medicamentos; o Informação sobre a retirada ou interrupção do tratamento pode estar faltando ou obscura. Improvável: o Evento ou alteração (anormal) em exame laboratorial que em relação ao momento de administração da intervenção faz uma relação improvável (mas não impossível); o Doença ou outros tratamentos subsidiam explicações plausíveis. Condicional / Não classificada o Evento ou alteração (anormal) em exame laboratorial; o Mais dados são necessários para uma avaliação apropriada; ou o Dados adicionais sob investigação. Inacessível/ Inclassificável o A narrativa do relato sugere uma reação adversa; o Não pode ser classificada porque a informação é insuficiente ou contraditória; o Os dados não podem ser suplementados ou verificados Foi realizado um estudo utilizando o Algoritmo de Naranjo e de Kramer, comparando os resultados obtidos com a escala de probabilidade de reações adversas (EPRA- Algoritmo de Naranjo) com aqueles obtidos com um outro algoritmo mais detalhado (sistema de pontuação de eventos adversos, SPEA), descrito por Kramer. Sessenta e três RAMs foram avaliadas por dois observadores, utilizando EPRA e SPEA durante um ano. Os casos foram ordenados em uma sequência aleatória. Os resultados sugerem que, embora SPEA é um pouco mais complexa do que a EPRA ambos são igualmente confiáveis e dão resultados muito semelhantes em relação à probabilidade de RAMs (BUSTO et al., 1982). Michel et al. (1986) estudaram a consistência de três algoritmos na avaliação de RAMs. Como parte do protocolo médico de um hospital, estudantes de farmácia foram obrigados a recolher e sintetizar todos os dados de RAM. Algoritmos de Kramer, Naranjo e Jones foram utilizados para avaliar todas as RAMs de um determinado período. Algoritmo de Kramer foi usado para cada RAM relatada; Algoritmos de Naranjo e Jones foram utilizados para verificar a consistência na pontuação verificada pelo algoritmo de Kramer. Um total de 28 RAMs foram avaliadas. A comparação entre Kramer e algoritmo Naranjo mostrou concordância de 67%. Da mesma forma, houve 67% de concordância entre o algoritmo de Kramer e algoritmo de Jones. Acordo entre os algoritmos de Naranjo e Jones foi de 64%. Os critérios dos algoritmos somados a exames complementares, características constitucionais ou congênitas e antecendentes patológicos, geraram um método de causalidade denominado imputabilidade (DANGOUMAU et al., 1978). A imputabilidade em questão trata-se da classificada como padronizada onde são elaborados métodos padronizados, que consistem em questionários para determinar o grau de causalidade das reações adversas. Em contraposição a este tipo de estudo existe a imputabilidade não padronizada que estabelece um diagnóstico diferencial e que depende de critérios clínicos, sem nenhum tipo de esquema preestabelecido, bem como da experiência individual de cada investigador, que não precisa coincidir em cada um deles (MORAES; ZANLUCH, 2000). A aplicação dos algoritmos tem limitações, algumas das quais já discutidas. Deve-se destacar, sobretudo, um valor subjetivo, baseado na experiência clínica, que não pode ser contemplado nos algoritmos e que contribui enormemente para o estabelecimento da relação causal. Estas limitações, entretanto, não invalidam os algoritmos propostos e sua aplicação dentro das situações rotineiras tem sido uma ferramenta importante para o diagnóstico e tratamento adequados das RAMs (GOMES; REIS, 2001). As diferenças entre as características das populações submetidas aos questionamentos, entre as técnicas empregadas e entre os critérios estabelecidos dificultam a comparação entre os distintos estudos. O julgamento clínico e a experiência são fundamentais para o uso do algoritmo; sua utilidade maior reside nos estudos de avaliação da toxicidade de fármacos individuais, havendo assim limitação para avaliação de polifarmácia (ROZENFELD, 1998). Um trabalho realizado no Estado de São Paulo (Brasil) objetivou conhecer programas de farmacovigilância de indústrias farmacêuticas sediadas no referido Estado. A terceira parte do estudo destinou-se ao conhecimento dos resultados do programa, buscando-se informações referentes ao recebimento das notificações e ao tratamento dado a elas. Assim, foram pesquisadas as principais fontes de notificação, fluxo da informação na empresa e a existência de avaliação de associação entre o medicamento e as reações notificadas (causalidade), que é o que interessa neste artigo. Oito (40%) empresas realizavam avaliação de causalidade, dez (50%) não o faziam, sendo que seis (30%) repassavam as suas matrizes todos os relatos sem avaliação prévia. Os instrumentos citados para a avaliação foram: algoritmo de Naranjo/Kramer, algoritmo de Karch & Lasagna e duas empresas utilizavam algoritmos elaborados por suas matrizes. Quatro (50%) das oito empresas não responderam qual o instrumento empregado (FREITAS et al., 2007). Para exemplo prático de aplicação da causalidade, pode-se tomar como base a pesquisa de Carlini e Nappo (2003), que analisaram 219 notificações de suspeita de reações adversas produzidas por medicamentos psicoativos (RAMPs), preenchidas por médicos psiquiatras durante um período de três meses. Os psiquiatras classificaram como sérias 50 das RAMPs; outras 150 foram consideradas não-sérias. Entre as sérias houve três mortes, 12 relataram risco de vida, 26 RAMPs exigiram ou prolongaram hospitalização e 9 notificações descreveram invalidez temporária dos pacientes. Entre os medicamentos, os antidepressivos ficaram em primeiro lugar, com 122 RAMPs notificadas, seguidos dos neurolépticos (46 RAMPs) e anticonvulsivantes (25 RAMPs). Considerando a causalidade, em 24 casos as RAMPs foram consideradas definidos (com "dechallenge" e "rechallenge" positivas; isto é, retirada e reintrodução do medicamento) e outras 134 RAMPs foram classificadas como Prováveis (só "dechallenge" positiva; só com a retirada do medicamento). É possível afirmar que os diferentes métodos não evitam a subjetividade das decisões médicas, porém diminuem as dúvidas. Os critérios propostos por Karch & Lasagna (1977), por exemplo, serviram de base para as tentativas subsequentes; entre eles, a reexposição raramente é feita por razões de ordem ética e o timing e a bibliografia têm sido os mais úteis. Os métodos que atribuem pontos a cada critério são mais vantajosos, pois permitem a comparação entre scores de dois ou mais fármacos suspeitos e a medição da reprodutibilidade. Os algoritmos permitem estabelecer dados de incidência mais acurados, facilitam as atividades epidemiológicas e de monitoramento e a tomada de decisão (GOMES; REIS, 2001). CONCLUSÃO: O princípio da causalidade ou, mais especificamente, da possibilidade de um suposto evento adverso estar relacionado com determinado medicamento, será cada vez mais importante em processos de farmacovigilância, para uma melhor definição da classificação do evento em relação à sua temporalidade com o medicamento. Empresas internacionais já possuem consistentes padrões para determinação de causalidade, porém a nova RDC brasileira relativa à Farmacovigilância abrange muitas indústrias pequenas e/ou indústrias produtoras de medicamentos genéricos, que usualmente não possuem área de pesquisa clínica ou médica. Devido a isso, não possuem a ideologia e prática em sua rotina de avaliação clínica de casos notificados e determinação de causalidade. Espera-se, que na medida em que as novas regras de farmacovigilância sejam aplicadas no Brasil, elas acumulem mais conhecimento para que futuramente possam descrever o processo de avaliação de causalidade voltada para a nossa realidade. Entretanto, a complexidade da avaliação pode requerer muitos investimentos na área de treinamento de pessoal ou terceirização interna dessa atividade. Na atual fase de aplicação de uma norma em farmacovigilância e de maturação do conhecimento nas várias áreas que esta abrange, uma avaliação e definição dos critérios de causalidade são necessários, para se fundamentar a classificação do caso em metodologias confiáveis e precisas, além de estabelecer complementarmente a importância clínica (severidade e impacto de saúde pública) e potencial para medidas preventivas. Fatores que dificultam o diagnóstico de possível reação: reação adversa relacionada com a doença tratada, reação adversa sem relação com a atividade do fármaco, pouca tendência a atribuir a reação adversa a fármacos prescritos para o tratament, polifarmácia, automedicação, período de indução longo. Além do que existe uma limitação de uso de algoritmos para avaliação de ineficácias terapêuticas. Em que pese tratar-se de um procedimento extremamente oneroso, os estudos de farmacovigilância são de grande importância para um melhor conhecimento dos medicamentos, tendo em vista que muitas reações adversas somente são detectadas a partir do momento em que o medicamento passa a ser rotineiramente utilizado na prática clínica. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: ALMEIDA-FILHO, Naomar de; COUTINHO, Denise. Causalidade, contingência, complexidade: o futuro do conceito de risco. Physis, Rio de Janeiro, v. 17, n. 1, abr. 2007.Disponível em <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S010373312007000100007&lng=pt&nrm=iso>. acessos em 13 abr. 2011. doi: 10.1590/S010373312007000100007. ARRAIS, P. S. D.; COELHO, H. L. L. Sistema de farmacovigilância no Ceará. Saúde em Debate, 24: 67-73. 2000. ARRAIS, Paulo Sérgio Dourado. O uso irracional de medicamentos e a farmacovigilância no Brasil. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, v. 18, n. 5, Oct. 2002 . Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102311X2002000500042&lng=en&nrm=iso>. access on 04 Apr. 2011. doi: 10.1590/S0102311X2002000500042. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Gerência de Farmacovigilância. Núcleo de Gestão do Sistema Nacional de Notificação e Vigilância Sanitária. Guias de Farmacovigilância para Detentores de Registro de Medicamentos / Agência Nacional de Vigilância Sanitária, Gerência de Farmacovigilância, Núcleo de Gestão do Sistema Nacional de Notificação e Vigilância Sanitária. – Brasília : Ministério da Saúde, 2010a. 156 p. : il. – (Série A. Normas e Manuais Técnicos) _____________ Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Formulário terapêutico nacional 2010: Rename 2010/Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. – 2. ed. – Brasília: Ministério da Saúde, 2010b. BUSTO U, NARANJO C A, and SELLERS E M. Comparison of two recently published algorithms for assessing the probability of adverse drug reactions. Br J Clin Pharmacol. 1982 February; 13(2): 223–227. CAPELLÁ, D, LAPORTE, JR. Mecanismos de Produção e Diagnóstico Clínico dos Efeitos Indesejáveis Produzidos por Medicamentos. In: LAPORTE, J.R.,TOGNONI, G., ROZENFELD, S. Epidemiologia do Medicamento. São Paulo-Rio de Janeiro: HUCITECABRASCO, 1989. 264p. (p.115-124). CARLINI, Elisaldo Luiz de Araújo; NAPPO, Solange Aparecida. The pharmacovigilance of psychoactive medications in Brazil. Rev. Bras. Psiquiatr., São Paulo, v. 25, n. 4, Oct. 2003. Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S151644462003000400004&lng=en&nrm=iso>. Acesso em: 14 Apr. 2011. COELHO, Helena Lutéscia; ARRAIS, Paulo Sérgio Dourado; GOMES, Adriana Parente. Sistema de Farmacovigilância do Ceará: um ano de experiência. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, v. 15, n. 3, Sept. 1999. Disponível em <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102311X1999000300021&lng= &nrm=iso>. access on 13 May 2011. CRUCIANI, J.O.; Troster, E.J. ; Sousa-Marques, H.H.. Adverse drug reaction assessment in a mental confusion case. Revista de Pediatria USP (São Paulo) 2007;29:232-236 Danan, G Benichou, C. Causality assessment of adverse reactions to drugs—I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: Application to druginduced liver injuries. Journal of Clinical Epidemiology. Volume 46, Issue 11, November 1993, Pages 1323-1330 DANGOUMAU, J.; EVREUX, J. C. & JOUGLARD, J., 1978. Méthode d'imputabilité des effects indésirables des medicaments. Thérapie, 33:373-381. DAVIES, D. M., 1987. Textbook of Adverse Drug Reactions. Oxford: Oxford University Press. EDWARDS, I. R.; ARONSON, J. K.. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. The Lancet. 2000, Volume 356, Issue 9237, Pages 1255-1259. FREITAS, Márcia Sayuri Takamatsu; ROMANO-LIEBER, Nicolina Silvana. Condições de implantação e operação da farmacovigilância na indústria farmacêutica no Estado de São Paulo, Brasil. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, v. 23, n. 1, Jan. 2007 . Disponível em <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102311X2007000100018&lng=en&nrm=iso>. access on 26 May 2011. doi: 10.1590/S0102311X2007000100018. Gomes M.J.V.M. & Reis, A.M.M.. Ciências Farmacêuticas. Uma abordagem em Farmácia Hospitalar 1 ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2001. Cap.7, p.125-146 Gross FH, Inman WHW: Drug monitoring. New York, 1977, Academic Press. Hutchinson, Tom A. and David A. Lane. Assessing methods for causality assessment of suspected adverse drug reactions. Journal of Clinical Epidemiology. Volume 42, Issue 1, 1989, Pages 5-16 KARCH, F. E. & LASAGNA, L., 1977. Toward the operational identification of adverse drug reactions. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 21:247-254. LEE, P. R. & HERZSTEIN, J., 1986. International drug regulation. Annual Review of Public Health, 7: 217-235. Michel DJ, Knodel LC. Comparison of three algorithms used to evaluate adverse drug reactions. Am J Hosp Pharm. 1986 Jul;43(7):1709-14. Moraes, D.S.C & Zanluch, S.L.. Aplicação da farmacovigilância na farmácia hospitalar. Semina: Ciências Biológicas e da Saúde. Vol. 20/21, No. 2 (1999/2000). Naranjo, C.A. Busto, U., Seliers, E.M., Sandor, P., Ruiz, I, Roberts, E.A., Janecek,E., Domecq, C, Greenblett, D.J.. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin. Pharmacol Ther. v.30, n.2, p.239-245, 1981 ROZENFELD, Suely. Farmacovigilância: elementos para a discussão e perspectivas. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, v. 14, n. 2, Apr. 1998. Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102311X1998000200002&lng=en&nrm=iso>. Acesso em: 04 Apr. 2011. WHO - WORLD HEALTH ORGANIZATION. UPPSALA MONITORING CENTRE. Programme for international drug monitoring. 2010. Disponível em: http://www.whoumc.org/DynPage.aspx?id=13140&mn= 1514#3. Acesso em: 17 Maio 2011. WHO - WORLD HEALTH ORGANIZATION. The Importance of pharmacovigilance: safety monitoring of medicinal products. Geneva: World Health Organization, 2002.
