Propriedades Físico-químicas de fármacos

Propriedades Físico-químicas de
fármacos
Visão geral
 Ionização
 Lipofilicidade
 Interações de hidrogênio
 Tamanho molecular
 Ligações rotacionáveis
 Propriedades físicas
 Regra de Lipinski
 O paradigma do desenho de fármacos
O que ocorre com o fármaco além de interagir?
bexiga
rins
BHE
Duto
biliar
fígado
Um fármaco oral deve::
 dissolver
 Ficar intacto em diferentes
pHs (1.5 a 8.0)
 Ficar intacto ao contato com a
flora intestinal
 Ultrapassar membranas
 Ficar intacto ao metabolismo
hepático
 Evitar transporte ativo pela
bile
 Evitar excreção renal
 Permear orgãos
 Evitar partição em tecidos
indesejados (p.e., cérebro,
feto)
Porque as propriedades físico-químicas são
importantes para a química medicinal?
 Antes de alcançar o sítio de interação deve sobrepor diversos
obstáculos.
 Entretanto, muitos processos biológicos complexos podem ser
modelados usando propriedades e modelos físico-químicas – e esta
compreensão normalmente leva a otimização de compostos
bioativos mais eficientes.
 Cada obstáculo dependerá da forma de administração. O foco será
em administração oral.
Reduzindo a complexidade
Processos biológicos
na ação de fármacos
Físico-química
correspondente
Modelos físicoquímico
Dissolução em fluidos
gastrointestinais
Energia de dissolução;
lipofilicidade &
polimorfismo
Solubilidade em
tampão,
Ácido ou base
Absorção no intestino
delgado
Razão de difusão,
coeficiente de particão por
membranas
logP, logD, área de
superfície polar,
número de IH, PM
Ligação à proteína
plasmáticas
Afinidade por proteínas
plasmáticas; p.e..
albumina
Complexos F-P, logP e
logD
Distribuição em tecidos
Afinidade de interação
com membranas
logP, acidez ou
basicidade
Ionização
 Ionização = protonação ou desprotonação resultante de moléculas
carregadas
 Por volta de 85% dos fármacos contém grupos funcionais
ionizáveis, em diferentes graus, em pH fisiológico (pH 1.5 – 8).
A acidez e basicidade de composto tem papel importante no controle de:
 Absorção e transporte ao sítio de ligação
• Solubilidade, biodisponibilidade, absorção epenetração celular,
ligação plasmática e volume de distribuição
 Ligação ao alvo
• Forma não-ionizada involvida em interação de hidrogênio
• Formas ionizadas – interações iônicas
 Eliminação do composto
• Excreção renal e biliar
• Metabolismo CYP P450
Como o pH varia no corpo
Fluido
pH
Humor aquoso
7.2
Sangue
7.4
Colon
5-8
Duodeno (vazio)
4.4-6.6
Duodeno
(alimentado)
5.2-6.2
Saliva
6.4
Intestino Delgado
6.5
Estômago (vazio)
1.4-2.1
Estômago
(alimentado)
3-7
Suor
5.4
Urina
5.5-7.0
Assim, um fármaco terá
diferentes perfis de ionização
pelo corpo.
Por examplo, compostos
básicos não serão bem
absorvidos no estômago
comparados aos ácidos, visto
que a forma não ionizada é a
forma capaz de difundir à
circulação sanguínea.
Constante de ionização
 O equilíbrio entre a forma ionizada e não ionizada é
definida por constante de acidez Ka ou pKa = -log10 Ka
 Para um
ácido:
Ka
 Para
uma
base:
H
HA
[H+][A-]
Ka =
[AH]
BH+
[H+][B]
Ka =
[BH+]
+
+
A
100
% ionizada =
1 + 10(pKa - pH)
Ka
+
H
+
B
100
% ionizada =
1 + 10(pH - pKa)
Quando um ácido ou base está 50% ionizado:
pH = pKa
Ionização do ácido – 2,4-dinitrofenol
100
OH
O
90
NO2
80
NO2
-H+
70
percent
60
% neutral
50
% anion
NO2
NO2
40
pKa = 4.1
30
20
10
0
3
4
5
6
7
pH
8
9
10
11
Ionização de base – 4-aminopiridina
NH2
-H+
100
90
+
N
80
N
H
70
percent
NH2
60
% neutral
50
% cation
40
30
20
10
0
3
4
5
6
7
pH
8
9
10
11
pKa = 9.1
Efeito da ionização sob a potência de
sulfonamidas antibacterianas
6.5
6
 De pH 11 a 7 a
potência aumenta visto que o ânion é a
forma ativa.
5.5
potency
5
4.5
4
 De pH 7 ao 3 a
potência diminui visto que apenas a
forma neutra é capaz
de permear para
dentro da célula.
3.5
3
2.5
2
2
3
O
O
4
S
R1
5
6
7
pKa
8
O
R2
N
H
9
O
S
R1
10
R2
N
-
11
Efeito dos substituintes na ionização
log(KX/KH) pyridines
 Os substituentes tem efeitos similares sob a ionização de diferentes
series de compostos.
 Este é um
exemplo de
5
relação linear
entre energia
3-NO2
3-CN
4
livre.
N
 Padrões como estes
3
são comuns para
3-F
X
3-Cl
ampla variedade de
2
compostos
4-F
4-Cl
1
aromáticos
ionizáveis. Isto
0 H
permite prever o pKa
-0.3 -0.2 -0.1
0
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8
das moléculas
OH
log(KX/KH) benzoic acids O
3-Me
-1
durante o
4-Me
planejamento
estrutural.
X
Lipofilicidade
Lipofilicidade é a propriedade mais importante para um fármaco. Está
relacionada a absorção, distribuição, potência e eliminação.
Lipofilicidade é um fator importante em todas as seguintes
propriedades (biológicas ou físico-químicas) :






Solubilidade
Absorção
Ligação proteína plasmáticas
Clearance metabólico
Volume de distribuição
Interação com alvo





Clearance renal e biliar
Penetração SNC
Depósito em tecido
Biodisponibilidade
Toxicidade
O efeito hidrofóbico
Interações moleculares – porque óleo e água não se misturam?
H
H
H
O
H
O
O
H
H H
H
H
O
H
H H
H
O
O
H
H
H
O
H
O
O
O
O
H
H
H
H
H
H
H
H
O
H
H
H
H
H
H
H
O
H
H
H
H
H
O
H
H
H

Dirigido por entropia (δG = δH – TδS). Moléculas hidrofóbicas tendem a
se aglomerar em água.
 Colocar superfície não-polar em água desorganiza a rede de interações
água-água. Isto causa reorientação da rede de interações de
hidrogênio, para forncer poucas e fortes IH perto da superfície apolar.
 Organização das IH entre moléculas de água é maior e diminui
entropia.
O efeito hidrofóbico
Este princípio se aplica às propriedades físicas de fármacos.
Se um fármaco é muito lipofílico, pode:
 Ser insolúvel em meio aquoso (p.e. fluido gastrointestinal ou plasma)
 Se ligar muito fortemente às proteínas plasmáticas e assim a
concentração plasmática de fármaco livre diminui, o que pode reduzir
potência/eficácia.
 Distribuir para bicamadas lipidicas e ser incapaz de alcançar o meio
intracellular.
Por outro lado, se o fármaco for muito polar, pode não ser absrovido nas
parede intestinal devido a falta de solubilidade na membrana.
Então é fundamental que a lipofilicidade de um potencial fármaco esteja
correta.
Como podemos medir esta propriedade?
Coeficiente de partição
Xaquoso
P
Xoctanol
Coeficiente de partição P (expresso como log10P ou logP) é definido
como:
[X]octanol
P=
[X]aquoso
P é uma medida de afinidade relative de uma molécula por fases lipídicas e
aquosas na ausência de ionização.
1-Octanol é a fase lipídica mais frequente na pesquisa farmacêutica
porque:




Tem uma região polar e apolar (como uma membrana fosfolipídica)
Po/a é fácil de ser medida
Po/a tem boa correlação com propriedades biológicas
Modelos computacionais podem prever esta propriedade
Cálculo de logP
LogP de uma molécula pode ser calculado por meio da soma
das contribuições hidrofóbicas de cada um de seus fragmentos
ou átomos mais as diversas correções.
logP = S fragmentos + S correções
H
Ramificação
H
C
O
H
H
H
C
H
C
C
C H
H
C H
C
C
N
H H
C
H
C
H
H
H
clogP for windows output
C
H C
C
N
C
C
O
H
C
C
Phenylbutazone
C
H
H
C
H
C: 3.16 M: 3.16 PHENYLBUTAZONE
Class
| Type | Log(P) Contribution Description
Value
FRAGMENT | # 1 | 3,5-pyrazolidinedione
-3.240
ISOLATING |CARBON| 5 Aliphatic isolating carbon(s)
0.975
ISOLATING |CARBON| 12 Aromatic isolating carbon(s)
1.560
EXFRAGMENT|BRANCH| 1 chain and 0 cluster branch(es) -0.130
EXFRAGMENT|HYDROG| 20 H(s) on isolating carbons
4.540
EXFRAGMENT|BONDS | 3 chain and 2 alicyclic (net)
-0.540
RESULT
| 2.11 |All fragments measured
clogP 3.165
Atividade anticoagulante de salicilatos
O
OH
9
OH
8.5
pIC50
R1
R2
8
7.5
O
OH
O
7
O
6.5
2
3
4
logP
5
6
Aspirin
O que mais o LogP afeta?
logP
Interação
com
enzima/
receptor
Solubilidade
aquosa
Então, LogP deve ser
otimizado
Ligação a
enzimas
metabólicas
P450
Absorção
por
membranas
Ligação às
ptn
plasmáticas –
menos
fármacos
livres
Ligação ao
canal iônico
hERG -risco
de
cardiotoxicida
de
Coeficientes de distribuição
Se um composto ioniza, então a partição observada entre água e octanol é
dependente de pH.
Fase octanólica
[não-ionizado]octanol
insignificante
P
Fase aquosa
[não-ionizada]aq
Para um composto ácido:HAaq
D=
[ionizada]aq
H+aq+ A-aq
[HA]octanol
[HA]aq + [A-]aq
Para um composto
básico:
D=
Ka
BH+aq
[B]octanol
[BH+]aq + [B]aq
H+aq+ Baq
Coeficiente de
distribuição D
(expresso como
logD) é a
lipofilicidade efetiva
de um composto em
dado pH, e é uma
função da
contribuição do LogP
e grau de ionização.
Relação entre logD, logP e pH para um
fármaco ácido
O
logP=4.25
O
OH
5
50% neutro
4
N
10%
O
3
logD
1%
2
Cl
0.1%
1
Indometacina
0.01%
0
0.001% neutro
-1
-2
2
3
4
5
6
7
8
9
10
pH
Para ácido ionizáveis em geral:
pKa=4.50
logD = logP - log[1 + 10(pH-pKa)]
pH – Padrão de distribuição de bases
Cl
O
4
O
O
3
N
H
Cl
O
2
O
O
O
N
H
1
logD
O
NH2
H
N
NH3+
-1
CN
N
N
H
N
-3
N
S
N
H
N
H
-4
4
5
6
7
S
N
H
N
H
Cimetidina
pKa=6.8
CN
NH+
3
O
O
0
-2
Amlodipina
pKa=9.3
8
9
10
11
pH
Para bases simples ionizáveis:
logD = logP - log[1 + 10(pKa-pH)]
pH – Padrão de distribuição de compostos
anfotéricos
OH
pKa2 = 9.8
pKa1 = 4.4
0.5
NH2
0
logD
-0.5
O
-1
OH
-1.5
NH2
-2
NH3+
-2.5
2
3
4
5
6
7
pH
8
9
10
11
12
Como a lipofilicidade pode ser alterada?
R1
O
O
p.e. Bloqueador de Transportador de
Monocarboxilato 1
OH
R1
N
N
OH
OH
N
N
R2
N
X
N
O
OH
N
R2
N
Ar
OH
N
OH
N
O
OH
S
O
F
O
CF3
X
Ar
N
logD
1.7
N
2.0
N
1.2
N
2.9
2.2
3.2
Como a lipofilicidade pode ser alterada?
R1
O
O
p.e. Bloqueador de Transportador de
Monocarboxilato 1
OH
R1
N
N
OH
OH
N
N
R2
N
X
N
O
OH
N
R2
N
Ar
OH
N
OH
N
O
OH
S
O
F
O
CF3
X
Ar
N
logD
1.7
N
2.0
N
1.2
N
2.9
2.2
3.2
Interação de hidrogênio
 Interações de hidrogênio Intermolecular são virtualmente inexistentes
entre pequenas moléculas em água. Para formar IH entre acceptor e
doador deve haver a quebra da ligação com água.
+
A H OH2
+
A H B
B HOH
HOH OH2
 A posição de equilíbio depende da energia relative das espécies em cada
lado. E não apenas a energia do complexo D-A
 Interações de hidrogênio Intramolecular são mais viáveis em água –
entropicamente mais favoráveis.
O
O
O H
O
O
+
+
O
-H
-
pKa1=1.91
O
H
O
OH
-H
O
HO2C
+
-H
CO2H
O
HO2C
pKa1=3.03
O
pKa2=6.33
+
-H
CO2-
CO2-
pKa2=4.54
CO2-
IH e biodisponibilidade
Lembre! A maioria dos fármacos são absorvidos no intestino por
absorção transcelular.
H
O
O
H
O
H


H
H
N
O
H
N
H
H
H
O
O
O
H
O
H

O
H
H
H
O H
O
H
O
H
O
+
N
H
O
H
H
H
H O H
H
H
O
H
H
N
H
O
N
O
H
O
N
H
H
H
Desolvatação e formação de uma molécula neutra é desfavorável se:
o composto faz muitas IH e iônicas com água.
então, uma boa regra é: Muitas IH doadoras ou aceptoras são
indesejadas, visto que o fármaco não será transportado do intestino
para o sangue.
Existem algumas exceções – açucares, por exemplo, São absorvidos
via mecanismo especial de transporte.
Volume molecular
Volume Molecular é um dos fatores que afetam a atividade
biológica, mas também é difícil de medir.
Existem vários métodos de investigar o VM, incluindo a
medida de:
 Peso Molecular (mais importante)
 Densidade eletrônica
 Área de superfície polar
 Superfície de Van der Waals
 Refratividade Molar
25
Peso Molecular
frequency %
20
15
10
Plot da frequência de
ocorrência versus peso
molecular para 594 fármacos
orais
5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
00
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
010
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
Molecular Weight
Maioria dos fármacos tem PM < 500
Número de ligações rotacionáveis
Uma ligação rotacionável é definida com uma ligação simples
de fragmento acíclico, ligado a um átomo diferente de
hidrogênio. Ligações amida C-N não são contadas por causa
da barreira rotacional.
Número de Lig.
OH
O
O
rotacionáveis
H
N
Atenolol
H2N
OH
O
H
N
Propranolol
Número de ligações rotacionáveis
Uma ligação rotacionável é definida com uma ligação simples
de fragmento acíclico, ligado a um átomo diferente de
hidrogênio. Ligações amida C-N não são contadas por causa
da barreira rotacional.
Número de lig. Biodisponibilidade
OH
O
O
rotacionáveis
H
N
Atenolol
8
50%
Propranolol
6
90%
H2N
OH
O
H
N
O número de lig. Rotacionáveis influencia, em particular,
biodisponibilidade e potência de ligação. Porque?
Número de ligações rotacionáveis
δG = δH – TδS ! Uma molécula terá que adotar uma conformação fixa
para interagir com o alvo, e para passar pela membrana. Isso envolve
perda de entropia, então, se a molécula é mais rígida menos entropia é
perdida. Mas, cuidado!
H
H H
R
H
R
H H
H
H
H
R
H
H
R
R
H
Algum (ou nenhum) destes poderia adotar a conformação
ativa!
70
60
50
Percentage of 40
compounds
with F >20% 30
20
MW 0-499
MW 500+
10
0
# Rot 0-7
# Rot 8-10
# Rot 11+
Propriedades físicas
Quando o composto está próximo a ingressar em
ensaios clínicos, devemos olhar para:




Solubilidade, incluindo em fluido intestinal
Higroscopia, i.e. quanto um composto absorve
água prontamente da atmosfera
Formas cristalinas – propriedades diferentes
Estabillidade química (estabilidade independente
do pH, temperatura, água, ar…)
Como podem ser alteradas?


Diferentes contra-íons e sais
Diferentes métodos de cristalização
Parece muito para se lembrar!
Existem guias para auxiliar, o mais conhecido é a
Regra dos cinco de Lipinski
 PM < 500
 logP < 5
 < 5 doadores de H em IH (soma de NH e OH)
 < 10 aceptores de H em IH (soma de N e O)
Regra adicional proposta por Veber
 < 10 ligações rotacionáveis
Caso contrário, absorção e biodisponibilidade oral
serão baixas. Apenas para fármacos orais.