Abordagem Farmacológica da Tuberculose Pulmonar
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Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ Faculdade de Ciências Médicas – FCM Departamento de Farmacologia Abordagem Farmacológica da Tuberculose Pulmonar Alunos: Bethania Bretas Izabella Chaves Silva Pinto Juliana Ribeiro Constante Jurraine Herculano Pereira Larissa Vieira da Conceição Luciano Pereira Reciputti Nandara Cristina Paiva Nathália Roberto Fortins Gonçalves Nathalia Vétere Melo Nathane Braga Resende Thaís Albuquerque 1. INTRODUÇÃO A Tuberculose pulmonar é uma doença infecto-contagiosa causada por uma bactériaMycobacterium tuberculosis ou Bacilo de Koch. Outras espécies de micobactérias também podem causar a tuberculose. São elas: Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum e Mycrobacterium microti. A tuberculose continua sendo um sério problema de saúde pública. O Brasil, juntamente com outros 21 países em desenvolvimento, alberga 80% dos casos da doença. Estima-se que cerca de um terço da população mundial está infectada com o Mycobacterium tuberculosis. No Brasil, os bolsões de pobreza, a epidemia de AIDS e a deterioração dos serviços públicos de saúde dificultam seu controle. A cura dos casos bacilíferos continua sendo a melhor estratégia de prevenção da doença. Em geral, a fonte de infecção é o indivíduo com a forma pulmonar da doença, que elimina bacilos para o exterior. Calcula-se que, durante um ano, numa comunidade, um indivíduo bacilífero poderá infectar, em média, de 10 a 15 pessoas. Após a infecção pelo M. tuberculosis, transcorrem, em média, 4 a 12 semanas para a detecção das lesões primárias. A maioria dos novos casos da doença pulmonar ocorre em torno de 12 meses após a infecção inicial. A probabilidade de o indivíduo vir a ser infectado, e de que essa infecção evolua para a doença, depende de múltiplas causas, destacando-se as condições sócio-econômicas e algumas condições clínicas (diabetes mellitus, silicose, uso prolongado de corticosteróides ou outros imunossupressores, neoplasias, uso de drogas e infecção pelo HIV). A evolução do quadro clínico dependerá da forma de infecção: primo-infecção ou reinfecção exógena. 1.1 HISTÓRIA CLÍNICA A história clinica que seria compatível com a tuberculose (TB) é um quadro infeccioso de evolução lenta, situação mais comum na prática clinica. Porém, a tuberculose pode se manifestar de diversas formas, com quadros clínicos variáveis e até pode ser diagnosticada numa fase assintomática, como ocorre no caso dos comunicantes de tuberculose. Também deve apresentar alguns critérios, como: apresentar sintomas e sinais sugestivos de tuberculose pulmonar tosse seca ou produtiva por três semanas ou mais, febre vespertina, perda de peso, sudorese noturna, dor torácica, dispnéia e astenia; história de tratamento anterior para tuberculose; presença de fatores de risco para o desenvolvimento da TB doença (infecção pelo HIV, diabetes, câncer, etilismo). Esta variedade de apresentações comum na doença pode ser decorrente de alguns fatores, como por exemplo: a) Formas crônicas e agudas de TB mediadas por aspectos constitucionais do hospedeiro, de suas condições sócio-econômicas e culturais, como por exemplo, desnutrição e outras situações de imunodepressão e deficiência na imunidade celular, estrato social desfavorável, moradia em aglomerados, onde um bacilífero poderia infectar até dezenas de pessoas, dentre outras; b) Retardo no diagnóstico, por incapacidade das famílias de reconhecerem os sintomas apresentados pela pessoa infectada ou da equipe de saúde, que pode enfrentar dificuldades materiais e de pessoal para tal diagnóstico. 1.2 EPIDEMIOLOGIA A tuberculose continua sendo um importante problema de saúde pública, especialmente em países em desenvolvimento. Estima-se que cerca de 1,7 bilhões de indivíduos em todo o mundo estejam infectados pelo M. tuberculosis, correspondendo a 30% da população mundial. Nos países desenvolvidos, cerca de 40.000 mortes são devidas à tuberculose e mais de 400.000 casos novos são descobertos a cada ano. Nesses países, a tuberculose é mais freqüente entre as pessoas idosas, nas minorias étnicas e imigrantes estrangeiros. Nos países em desenvolvimento, estima-se que ocorreram cerca de 2,8 milhões de mortes por tuberculose e 7,5 milhões de casos novos, atingindo a todos os grupos etários, com maior predomínio nos indivíduos economicamente ativos. O Brasil ocupa o 15º lugar entre os 22 países responsáveis por 80% do total de casos de tuberculose no mundo e estima-se que, do total da população, 35 a 45 milhões de pessoas estão infectadas pelo M. tuberculosis, com aproximadamente 100 mil casos novos por ano. O número de mortes pela doença em nosso meio é de 4 a 5 mil, anualmente. Com o surgimento, em 1981, da Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA/AIDS), vem-se observando, tanto em países desenvolvidos como nos países em desenvolvimento, um crescente número de casos notificados de tuberculose em pessoas infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). A associação (HIV/TB) constitui, nos dias atuais, um sério problema de saúde pública, podendo levar ao aumento da morbidade e mortalidade pela tuberculose, em muitos países. 1.3 FATORES DE RISCO Fatores de risco para tuberculose incluem: Infecção por HIV; Baixo nível sócio- econômico; Alcoolismo; Falta de moradia; Condições de moradia precária, com aglomeração; Doenças que enfraquecem o sistema imunológico; Trabalhadores de saúde. 1.4 TRANSMISSÃO A tuberculose é transmitida de pessoa a pessoa. O Bacilo de Koch (BK) é capaz de se propagar através do ar, por meio de gotículas contendo os bacilos expelidos por um doente com tuberculose ou portador assintomático de tuberculose pulmonar ao tossir, espirrar ou falar em voz alta. Quando estas gotículas são inaladas por pessoas sadias, provocam a infecção tuberculosa e o risco de desenvolver a doença. A propagação da tuberculose está intimamente ligada às condições de vida da população. Prolifera, como todas as doenças infecciosas, em áreas de grande concentração humana, com serviços de infraestrutura urbana deficiente, como saneamento e habitação, onde existe fome e miséria. O Período de incubação demora em média 4 a 12 semanas após a infecção pelo M. tuberculosis, até que seja detectado as lesões primárias. A maioria dos novos casos da doença pulmonar ocorre em torno de 12 meses após a infecção inicial. 1.5 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A tuberculose pulmonar pode ser classificada como primária ou secundária: a) Tuberculose pulmonar primária: é decorrente de uma infecção inicial pelo Bacilo de Koch, a lesão formada após a infecção é geralmente periférica e acompanhada de linfadenopatia hiliar ou paratraqueal, e pode não ser detectado na radiografia de tórax. A lesão pode curar espontaneamente e formar um nódulo calcificado (lesão de Gohn), mais tardiamente. Os bacilos atingem a corrente sanguínea à partir da lesão pulmonar ou dos linfonodos e se disseminam por vários órgãos, gerando lesões granulomatosas. b) Doença Secundária: resulta da reativação endógena da infecção latente, geralmente localizado em ápice pulmonar e segmentos posteriores de lobos superiores. O acometimento do parênquima pulmonar varia de acordo com a resposta imunológica do paciente, variam desde pequenos infiltrados, até a doença cavitária extensa com conteúdo necrótico. Classicamente os principais sintomas são: Tosse crônica com expectoração mucopurulenta. O sintoma respiratório é definido pela persistência da tosse produtiva por um período maior que 3 semanas; Fenômenos hemoptoicos, desde laivos sanguinolentos presentes no escarro até hemoptises maciças; Febre predominantemente vespertina diária, acompanhada de sudorese noturna; Perda ponderal. A depender da extensão do processo, o paciente pode apresentar dor pleurítica e dispneia progressiva. 2. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL EXAME BACTERIOLÓGICO: é o método mais importante, seguro, rápido e de baixo custo para o diagnóstico, controle do tratamento e vigilância de resistência aos tuberculostáticos. Pode ser realizado de duas maneiras: a) Exame direto (pesquisa de BAAR): recomenda-se coleta de três amostras de secreção das vias aéreas inferiores, em dias subseqüentes, pela manhã, antes do desjejum. Pacientes pobres em escarro podem fazer a indução do mesmo a partir da nebulização com solução salina hipertônica (NaCl 3%). É importante salientar que todo paciente com suspeita de tuberculose deve permanecer em isolamento respiratório até que seja considerado não-bacilífero (três pesquisas de BAAR no escarro negativas). Este material deve chegar rapidamente ao laboratório ou, se necessário, ser conservado em geladeira até seu processamento. b) Cultura para micobactéria: está indicada nos casos suspeitos que se mantêm com baciloscopia negativa, nas situações de falência terapêutica (para observação de resistência). Após o isolamento, quando disponível, é feito o teste de sensibilidade aos tuberculostáticos e tipificação do bacilo. PROVA TUBERCULÍNICA (PPD): método auxiliar para o diagnóstico de pacientes não imunizados com BCG. Quando negativa, sugere a investigação de outras doenças que possam ter apresentação semelhante à tuberculose. Quando positiva, indica contato atual ou pregresso com a micobactéria, necessitando de outros achados que confirmem a infecção. Sabe-se que indivíduos imunodeprimidos podem apresentar reação anérgica ao PPD, mesmo quando gravemente enfermos pela doença. Apesar da interpretação dificultada em nosso meio, o PPD ainda é solicitado de rotina, quando disponível, para todos pacientes com suspeita de tuberculose, imunocompetentes ou não. ESTUDO DO LÍQUIDO PLEURAL: o líquido deve ser enviado para o Laboratório de Bacteriologia e também para o Laboratório de Anatomia Patológica para exame de citologia; o exsudato é a característica dos derrames cavitários por tuberculose. A celularidade costuma ser baixa, mas sempre com predomínio de linfócitos (acima de 90%). Nos derrames pleurais, o líquido costuma ser pobre em células mesoteliais. O aumento da ADA (adenosina deaminase) guarda certa especificidade com os derrames tuberculosos, especialmente se seu valor encontra-se acima de 40UI/l e há combinação com outros fatores sugestivos, como idade inferior a 45 anos, pleocitose à custa de linfócitos e proteínas= 4,5g/dl. Sempre que possível, o procedimento de drenagem de derrame pleural (seja para fins de alívio ou diagnóstico) deve ser seguido de biópsia de pleura, com envio do fragmento para o Laboratório de Anatomia Patológica. ESTUDO ANATOMO-PATOLÓGICO: a presença de reação granulomatosa, com ou sem necrose caseosa, e ainda, a presença de bacilos álcool-ácido resistentes (BAAR) fazem o diagnóstico de tuberculose. O material a ser estudado pode ser resultado de biópsia de linfonodos enfartados ou fistulizados, de pleura, pericárdio, mucosa gastrintestinal, bexiga, rins, pele, medula óssea ou fígado. Ultimamente temos tido boa experiência com o diagnóstico presuntivo de tuberculose à análise de biópsia hepática. Portanto, em casos de difícil diagnóstico, com vistas ao início da terapêutica específica, sugerimos a biópsia hepática de rotina para estes pacientes, desde que tenham condições clínicas para tal procedimento. 3. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO NA TUBERCULOSE PULMONAR 3.1 ERA PRÉ-QUIMIOTERÁPICA: Consistia em medida higieno- dietéticas que englobavam: isolamento e repouso do paciente, superalimentação e permanência em um local com clima adqeuado. E também a colapsoterapia, por meio do colapso artificial de um pulmão, geralmente mediante o pneumotórax artificial. 3.2 PRIMEIRAS DROGAS: - 1944: Estreptomicina - 1946: PAS (ácido para-amino-salicílico) - 1952: Isoniazida - 1957: Rifampicina - A partir de1970: tratamentos <12 meses, utilização de esquema trilpo (RIP) em 6 meses A escolha do esquema terapêutico baseia–se na compreensão da biologia do Mycobacterium tuberculosis, no hospedeiro e nas atividades específicas dos fármacos, e deve levar em conta a prevalência e o padrão de suscetibilidade da tuberculose na comunidade em questão. Os esquemas visam um tratamento mais curto e eficiente, e são divididos em uma fase que é bactericida, seguida por uma fase de esterilização. Ao longo da fase inicial, a maior parte dos bacilos é eliminada, há resolução dos sintomas e o paciente torna-se não- infectante. A fase de esterilização serve para eliminar os bacilos que resistiram ao primeiro ciclo. 3.3 AGENTES TUBERCULOSTÁTICOS DE PRIMEIRA LINHA 3.3.1 RIFAMPICINA: Mecanismo de Ação: Atividade bactericida intra e extracelular. Além disso, se liga à RNA polimerase, inibindo-a. É um importante agente tuberculostático. A dose usada é menor ou igual a 1 micrograma por mililitro. Farmacologia: É um macrocíclico complexo e lipossolúvel que sofre rápida adsorção após administração oral ou intravenosa. A rifampicina se distribui bem nos tecidos, inclusive nas meninges inflamadas. O fármaco tinge os líquidos corporais de laranja-avermelhado, mostrando se o paciente aderiu ao tratamento. Inicialmente é excretada pela bile e pela circulação entero-hepática. O fármaco é administrado 3x/semana, 2x/semana ou diariamente, em uma dose de 600mg para adultos (10mg/kg) e 10 a 20mg/kg para criança. Efeitos Adversos: Desconforto gastrintestinal, é o mais comum. E quando administrada com isoniazida ou pirazinamida pode ocorrer hepatite. Exantema (0,8%), anemia hemolítica (<1%), trombocitopenia são outros efeitos adversos. A rifampicina é um potente indutor de enzimas microssômicas hepáticas e, portanto diminui a meia veida de fármacos como a digoxina, varfarina, metadona, inibidores da protease do HIV e contraceptivos orais. Resistência: Resulta em mutações pontuais espontâneas que alteram a subunidade beta do gene da RNA polimerase (rpoB). Estudos mostraram que 96% das cepas resistentes à rifampicina apresentam uma mutação de sentido errôneo em uma região de 91- bp do gene. 3.3.2 ISONIAZIDA (INH) : É o segundo melhor agente tuberculostático, além de ser barato, sintetizado no mundo todo, muito seletiva para micobactériass e bem tolerada. Mecanismo de Ação: A isoniazida é a hidrazida do ácido isonicotínico, uma pequena molécula hidrossolúvel, que penetra facilmente na célula. Faz inibição da síntese de acido micólico na parede celular através das vias dependentes de oxigênio, como a reação catalase-peroxidase. A isoniazida é um agente bacteriostático contra bacilos dormentes e bactericida contra microorganismos de multiplicação rápida extra e intra-celulares. As concentrações inibitórias mínimas para cepas de M. tuberculosis do tipo silvetre são <0,1 micrograma por mililitro. Farmacologia: As preparações tanto oral como intramuscular de isoniazida são rapidamente absorvidas. A dose oral para adultos é de 300mg/dia. O fármaco difunde-se bem por todo corpo e alcança concentrações terapêuticas no soro, liquido cefelorraquidiano e tecidos infectados, incluindo granulomas caseosos. É metabolizada no fígado por acetilação e hidrólise. Seus metabólitos são secretados pela urina. A dose diária recomendada nos EUA para tratamento de tuberculose é de 5 mg/kg para adultose de 10 a 20 mg/ kg para crianças, com dose diária máxima de 300 mg para ambos os grupos. Para o tratamento intermitente, utiliza-se uma dose máxima de 900 mg 2 ou 3 vezes /semana. Não há necessidade de ajuste da dose de isoniazida em pacientes com insuficiência renal ou doença renal que exija hemodiálise crônica. A isoniazida pode ser administrada na via endovenosa em casos de urgência. Efeitos Adversos: Os principais são hepatotoxicidade e neuropatia periférica. Outras reações raras, ou menos significativas são exantema (2%), febre (1,2%), anemia, acne, sintomas de artrite, síndromes semelhantes ao Lúpus Eritematoso Sistêmico, atrofia óptica, convulsões e sintomas psiquiátricos. A hepatotoxicidade associada à isoniazida consiste na elevação transitória e assintomática de aminotransferase (20%), hepatite sintomática (< 1%) e hepatite fulminante com insuficiência hepática (<0,01%). A hepatite associada à isoniazida é idiossincrásica, e a sua incidência aumenta com a idade, consumo de álcool, administração concomitante de rifampicina e infecção ativa pelo vírus da hepatite B, bem como mulheres grávidas ou no período pós-parto imediato (3meses após o parto). Resistência: As cepas resistentes à isoniazida apresentam, em sua maioria, alterações de aminoácidos no gene da catalase peroxidase (katG) ou no promotor de um lócus de dois genes, conhecido como inhA. As mutações no sentido errôneo ou a deleção de katG também estão associadas a uma redução da atividade da catalase e peroxidase. 3.3.3 ETAMBUTOL: É um derivado da etilenodiamina, é um composto hidrossolúvel, ativo apenas contra micobactérias. As espécies sensíveis consistem no M. tuberculosis, M. marinum, M. kansasii e microrganismos do MAC. Entre os fármacos de primeira linha, o etambutol é o menos potente contra o M. tuberculosis. É utilizado mais frequentemente com a rifampicina no tratamento da tuberculose em pacientes que não conseguem tolerar a isoniazida ou que se acredita estejam infectados por microrganismos resistentes à isoniazida. Mecanismo de Ação: Em doses convencionais é bacteriostático contra o M. tuberculosis. Seu mecanismo básico de ação parece consistir na inibição de arabinosiltransferase, que medeia a polimerização de arabinose em arabinobalactano na parede celular. Farmacologia: Após a administração oral, 75 a 80 % de uma dose de etambutol são absorvidos pelo trato gastrointestinal. Os níveis séricos máximos de 2 a 4 microgramas/ml são alcançados 2 a 4 horas após a dose diária padrão de 15mg/kg para adultos. A distribuição do fármaco pelo corpo é adequada, exceto no LCR, onde alcança apenas níveis baixos. Para tratamento intermitente, a dose é de 50mg/kg 2 vezes/semana ou 30mg/kg 3 vezes/semana. É necessário reduzir a dose em pacientes com insuficiência renal para evitar o acúmulo do fármaco e sua toxicidade. Efeitos Adversos: É habitualmente bem tolerado. A neurite óptica retrobulbar constitui o efeito adverso mais grave. Os sintomas de toxicidade ocular desenvolvem-se tipicamente vários meses após o início do tratamento. O risco depende da dose e duração do tratamento; essa reação surge em 5% dos pacientes que recebem uma dose diária de 25mg/kg, porém em menos de 1% dos pacientes aos quais se administra uma dose diária de 15mg/kg. A neurite óptica com perda visual associada é habitualmente reversível, porém a recuperação pode levar mais que 6 meses. Resistência: A resistência do M.tuberculosis ao etambutol está mais comumente relacionada com mutações de sentido errôneo no gene embB que codifica a arabinosiltranferase. As espécies de MNT intrinsecamente resistentes ao etambutol apresentam variações de aminoácidos nessa região do gene, enquanto as espécies sensíveis possuem as mesmas sequências de aminoácidos. 3.3.4 PIRAZINAMIDA: É um derivado do ácido nicotínico. É um agente bactericida importante utilizado no tratamento de curta duração da tuberculose. Mecanismo de Ação: Espectro estreito de atividade antibacteriana, que essencialmente inclui apenas M. tuberculosis. O fármaco é bactericida para microrganismos de metabolismo lento, localizados no ambiente ácido dos fagócitos ou do granuloma caseoso, sendo ativo apenas em pH menos que 6. É considerado um prófármaco, sendo convertido pelo bacilo da tuberculose na forma ativa, o ácido pirazinóico. Farmacologia: É bem absorvida após administração oral, com faixa de concentração plasmática de 20 a 60microgramas/ml em 1 a 2 horas após a ingestão oral da dose diária atualmente recomendada de 15 a 30 mg/kg para adultos. O fármaco é bem distribuído em todo corpo. Os níveis no LCR são excelentes, alcançando 50 a 100% dos níveis séricos. A meia vida sérica do fármaco é de 9 a 11 horas. É metabolizado no fígado; seus diversos metabólitos inclui o ácido pirazinóico, a 5hidroxipirazinamida e o ácido 5-hidroxipirazinóico. Não está disponível em formulação parenteral. Efeitos Adversos: Nas doses atuais recomendadas, a frequência de hepatotoxicidade não é maior que no tratamento com isoniazida e rifampicina concomitantes. Recentemente, foi constatado que a combinação ripampicina/pirazinamida outrora recomenda para tratamento da tuberculose latente está associada à taxa inaceitavelmente alta de hepatite. A hiperuricemia constitui um efeito adverso comum do tratamento com pirazinamida. As poliartralgias são observadas com frequência, porém não estão relacionadas com a hiperuricemia. Resistência: Está associada à perda de atividade do fármaco, de modo que não é mais convertida em ácido pirazinóico. Mais de 90% dos microrganismos isolados com CIM maior que 100 microgramas/ml apresentam mutações no gene pncA que codifica a pirazinamidase. Todas as cepas do M. bovis são naturalmente resistentes à pirazinamida e apresentam uma substituição pontual no gene pncA. 3.3.5 ESTREPTOMICINA: Um aminoglicosídeo isolado do Streptomyces griseus, está disponível apenas para administração intramuscular e intravenosa. É pouco utilizado contra tuberculose devido a sua toxicidade, dificuldade de obter níveis adequado no LCR e inconveniência de sua administração parenteral. Entretanto nos países em desenvolvimento é utilizada com frequência em virtude do seu baixo custo. O fármaco mostra-se ativo contra cepas não tratadas de M. tuberculosis, M. Kansasii e M. marinum, bem como contra algumas cepas de microrganismos do MAC em níveis sérico alcançáveis. Mecanismo de Ação: Inibe a síntese de proteínas através da interrupção da função ribossômica. Farmacologia: Os níveis séricos a alcançam um pico de 25 a 40microgramas/ml após a dose de 1 g. É bactericida para as bactérias extracelulares de divisão rápida, porém ineficaz no ambiente ácido existente no interior dos macrófagos. Difunde-se precariamente nas meninges. A dose habitual para um paciente adulto de 70 kg com menos de 50 anos de idade é de 0,5 a 1g por via intramuscular, diariamente ou 5 vezes/semana; a dose pediátrica é de 20 a 40mg/kg/dia com dose máxima de 1g/dia. Como sua eliminação é quase que exclusivamente pelos rins, é necessária reduzir a dose e frequência de administração (2 ou 3 vezes/semana) na maioria dos pacientes com mais de 50 anos de idade e para qualquer paciente com comprometimento renal ou peso corporal reduzido. Efeitos Adversos: A ototoxicidade e nefrotoxicidade são as mais comuns e mais graves. A ototoxicidade envolve perda auditiva e disfunção vestibular (perda do equilíbrio, vertigem e zumbido). A nefrotoxicidade habitualmente se manifesta na forma de insuficiência renal não oligúrica. As reações menos graves são a parestesia perioral, eosinofilia, exantema e febre medicamentosa. Resistência: Em 66% das cepas de M. tuberculosis resistentes a estreptomicina, foram identificadas mutações em um de dois alvos: o gene do rRNA 16S e o gene que codifica a proteína ribossômica S12. Acredita-se que ambos os alvos estejam envolvidos na ligação ribossômica da estreptomicina. 3.4 AGENTES TUBERCULOSTATICOS DE SEGUNDA LINHA Os fármacos alternativos relacionados a seguir são habitualmente considerados quando há resistência aos agentes de primeira linha, falha da resposta clinica ao tratamento convencional, reações adversas graves que limitem o tratamento ou quando há orientação especializada para lidar com os efeitos tóxicos. 3.4.1 RIFABUTINA: É um derivado semi-sintético de espiropiperidil ramificina, compartilha características da rifamicina, como sua atividade contra o M. tuberculosis. A rifabutina também é ativa contra algumas cepas de M. tuberculosis resistentes à rifampicina e tem sido recomendada para pacientes com HIV que estão em uso de inibidores de proteases, visto que seu efeito sobre esses é menos pronunciado. Mecanismo de ação: inibe a RNA polimerase na E.Coli e Bacillus sabtilis, assim como a rifampicina. Farmacologia: a rifambutina sofre rápida absorção após uma dose única dose oral de 300mg. É um fármaco que se distribui melhor nos tecidos. As concentrações no LCR correspondem de 30 a 70% nos níveis plasmáticos em pacientes infectados por HIV que apresentam meningite. A meia vida do fármaco é longa, em média de 45h, em virtude da lenta metabolização hepática. A claritromina e fluoconazol parece que bloqueiam o metabolismo hepático da rifabutina, aumentando seus níveis séricos. Efeitos Adversos: ocorrem, geralmente, em pacientes que recebem mais de 300mg/dia. Os sintomas mais comuns são os gastrintestinais, cefaléia, astenia, dor torácica, mialgia e insônia. A maioria dos pacientes em uso de rifabutina apresentam urina e outros líquidos corporais de coloração alaranjada a castanha. A rifabutina induz as enzimas hepáticas do citocromo P450. Resistência: é atribuível ao mecanismo da rifampicina, ou seja, mutações que envolvem o gene rpoB. Entretanto dos 14 alelos rpoB mutantes que conferem resistência à rifampicina, apenas nove conferem resistência de alto nível, apenas nove conferem resistência de alto nível à rifabutina; os cinco restantes resultam apenas em pequenas alterações da CIM da rifabutina, que permanece em menor quantidade ou igual a 0,5 micrograma por mililitro. Por conseguinte, a rifabutina inibe cerca cerca de 25% das cepas de M.tuberculosis resistentes à rifampicina O esquema clássico de escolha terapêutica consiste em 2 meses de RIP, seguidas por um período de 4 meses de isoniazida e rifampicina. No caso de pacientes, epidemiologicamente identificados, infectados por cepas não resistentes, deve-se utilizar etambutol ou estreptomicina durante os dois primeiros meses até que sejam obtidos os resultados do teste de sensibilidade dessa cepa. O tratamento pode ser diário ou intermitente, três vezes por semana durante todo o tratamento ou duas vezes por semana após uma fase inicial de tratamento diário. A fase de esterilização por rifampicina e isoniazida uma vez por semana tem uma boa eficácia para os pacientes que seguiram estritamente as prescrições na fase inicial do tratamento e apresenta bacterioscopia negativa em 2 meses, na cultura de escarro. No caso de pacientes com tuberculose pulmonar e cultura de escarro negativa, o tratamento pode ser reduzido a 4 meses. Já no caso de paciente com deficiência de vitamias (alcoólatras, gestantes, desnutridos, diabético, doentes renais crônicos, pacientes com HIV/ AIDS), deve-se incluir no esquema a piridoxina (10 a 25 mg/dia). 3.4.2 RIFAPENTINA: Mecanismo de Ação: É um antibiótico semi-sintético ciclopentil rifamicina, análogo à rifampicina. Apesar de semelhante à rifampicina, a rifapentina é lipofílica e de ação mais longa, o que melhora adesão do paciente. Exerce seu efeito bactericida ao inibir a RNA polimerase dependente de DNA nas bactérias sensíveis. Farmacologia: Ativa contra M. tuberculosis e M. avium e, assim como a rifampicina, é um potente indutor das enzimas do citocromo P450 e possui o mesmo perfil de interações medicamentosas e de toxicidade. A rifapentina e seu metabolito microbiologicamente ativo, 25desacentilrifapentina, possuem meia-vida de eliminação de 13h. Inibe a bactéria com a concentração de 0,03 a 0,12 µg/ml e a dose é de 600 mg (10 mg/kg), 1 ou 2 vezes/semana. Após administração oral alcança concentrações séricas máximas em 5 a 6h e o estado de equilíbrio dinâmico em 10 dias. Excreção hepática de 70% do fármaco. É indicada em casos de cepas sensíveis à rifampicina e apenas durante a fase de continuação, ou seja, após os 2 meses iniciais de terapia e, idealmente, após as conversões de culturas de culturas de escarro em negativas. Efeitos Adversos: Semelhantes aos da rifampicina. As interações medicamentosas são menores que as da rifampicina e maiores que as da rifabutina. Possui efeitos teratogênicos. Resistência: As cepas de M. tuberculosis resistentes à rifampicina, rifabutina e rifapentina envolvem mutações pontuais espontâneas no gene rpoB. Todas as cepas resistentes à rifampicina são também à rifapentina. Há resistência cruzada entre rifapentina e rifampicina completa. A rifapentina não deve ser utilizada em pacientes HIV positivos, pois há taxa de recidiva inaceitavelmente alta com microrganismos resistentes à rifampicina. 3.4.3 ETIONAMIDA: A etionamida está quimicamente relacionada com a isoniazida e à exemplo da isoniazida e da pirazinamida é um derivado do ácido isonicotínico. Mecanismo de Ação: É um agente bacteriostático contra o metabolismo do M. tuberculosis e de algumas MNT, bloqueia a síntese de ácidos micólicos. Farmacologia: É pouco solúvel em água e apenas disponível na forma oral. Há inibição in vitro da maioria dos bacilos com 2,5 µg/ml e as concentrações séricas de aproximadamente 20 µg/ml no plasma e nos tecidos são alcançadas com doses de 1 g/dia (ou 15 mg/kg/dia), porém a administração segue uma dose inicial de 250 mg, 1 vez/dia, e vai aumentando 250 mg até atingir 1 g como recomendado. As concentrações no LCR são iguais as do soro. Com frequência devido à tolerância, deve optar-se por uma dose diária total de 500 a 750 mg. Efeitos Adversos: A etionamida é mais útil no tratamento da tuberculose resistente à múltiplos fármacos, entretanto seu uso é seriamente limitado pois a droga é muito pouco tolerada devido a sua alta toxicidade e efeitos colaterais frequentes que consistem em irritação gástrica intensa, sintomas neurológicos graves (que podem ser aliviados pela piridoxina), é metabolizada pelo fígado e portanto hepatotóxica, podendo levar à hepatite reversível e ,por fim, à reações de hipersensibilidade e hipotireoidismo. Resistência: Como única medicação a etionamida sofre resistência rapidamente tanto in vitro quanto in vivo. Pode haver resistência cruzada de baixo nível entre isoniazida e a etionamida. 3.4.4 CAPREOMICINA Mecanismo de Ação: A capreomicina é um antibiótico polipeptídico cíclico complexo, inibidor da síntese proteica e derivado do Streptomyces capreolus. Assemelha-se à estreptomicina em relação à dose, mecanismo de ação, farmacologia e toxicidade. Depois da estreptomicina, a capreomicina é o fármaco injetável de escolha para o tratamento da tuberculose. Farmacologia: Administrada apenas por via intramuscular geralmente em doses de 10 a 15 mg/kg/dia (ou 1 g diária no máximo) ou 5 vezes/semana, chegando portanto à níveis sanguíneos máximos de 20 a 40 µg/ml. Após 2 a 4 meses a dose deve ser reduzida para 1 g 2 ou 3 vezes/semana. Efeitos Adversos: A capreomicina é nefrotóxica e ototóxica, levando à surdez, zumbidos e distúrbios vestibulares. A toxicidade é reduzida quando se administra 1g, 2 ou 3 vezes/semana, após a obtenção de uma resposta inicial com um esquema posológico diário. A injeção local provoca dor intensa local podendo formar abcessos estéreis. Resistência: As concentrações de 10 µg/ml, in vitro, inibem muitas micobactérias, inclusive cepas de M. tuberculosis resistentes à múltiplos fármacos, e quando estas cepas são resistentes à estreptomicina ou à amicacina são habitualmente sensíveis à capreomicina. É comum haver resistência cruzada entre a canamicina e a amicacina, mas não com a estreptomicina. 3.4.5 CICLOSSERINA Mecanismo de Ação: A ciclosserina (D-4-amino-3-isoxazolidinona) é um minibidor de parede celular e é produzida pelo Srteptomyces orchidaceus; mostra-se ativo contra um amplo espectro de bactérias incluído o M. tuberculosis. Administrada oralmente distribui-se amplamente pelos líquidos corporais e LCR. Farmacologia: A dose para tuberculose é de 0,5 a 1 g/dia em 2 doses fracionadas. Como é depurada pelos rins, a dose deve ser reduzida à metade se a depuração da creatinina for menor que 50 ml/min. A faixa recomendada de concentração máxima é de 20 a 40 µg/ml e é alcançada 2 a 4h após uma dose. A piridoxina deve ser administrada com ciclosserina na dose de 150 mg/dia, visto que essa associação melhora a toxicidade neurológica discutida adiante. Efeitos Adversos: Os efeitos tóxicos mais graves limitam seu uso e consistem em neuropatia periférica e disfunção do sistema nervoso central como psicose (com suicídio em alguns casos), convulsões, cefaléias, sonolência além de reações alérgicas. Há contra indicação para epiléticos, abuso aditivo de álcool, insuficiência renal grave ou história de depressão ou psicose. Os efeitos adversos, que são mais comuns nas 2 primeiras semanas de terapia, ocorrem em mais ou menos 25% dos pacientes, principalmente se administrados em doses mais altas. Os efeitos colaterais podem ser minimizados com a monitoração das concentrações séricas máximas já descritas. 3.4.6 ACIDO AMINOSSALICILICO (PAS) Mecanismo de Ação: O ácido aminossalicílico ou paraaminossalicílico como sal de cálcio ou sódio interfere como antagonista na síntese de folato e por isso inibe quase que exclusivamente o crescimento do M. tuberculosis. Assemelha-se estruturalmente ao acido p-aminobenzóico (PABA) e às sulfonamidas. Farmacologia: Os bacilos da tuberculose são habitualmente inibidos in vitro com uma concentração de 1 a 5 µg/ml. O PAS é rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal atingindo níveis séricos de 50 µg/ml ou mais após uma dose oral de 4 g. A dose é de 8 a 12 g/dia e a distribuição é ampla nos tecidos e líquidos corporais exceto no LCR. O fármaco apresenta meia vida curta de 1h aproximadamente e, por isso, 80% da dose são rapidamente excretados na urina, em parte como ácido aminossaliclico ativo e, em parte, como composto acetilado e outros produtos metabólicos; em concentrações altas podem resultar em cristalúria. Efeitos Adversos: Hoje o PAS é muito pouco utilizado devido a sua baixa tolerância e baixo nível de atividade tuberculostática e alto nível de toxicidade gastrointestinal, que se manifesta como náuseas, vômitos e diarréias. Esses sintomas são comuns e podem ser amenizados pela administração nas refeições e com antiácidos. Além disso, os grânulos de PAS com revestimento entérico (4g a cada 8h) podem ser mais bem tolerados que outras formulações e produzem níveis sanguíneos terapêuticos mais elevados. Podem ocorrer também ulcerações pépticas e hemorragias. Com frequência verifica-se reações de hipersensibilidade que se manifestam como febre, dores articulares, exantemas cutâneos, hepatoesplenomegalia, hepatite, adenopatia e granulocitopenia, depois de 3 a 8 semanas de terapia com PAS, tornando necessária a interrupção do tratamento com este fármaco temporária ou permanentemente. 3.4.7 CANAMICINA E AMICACINA Mecanismo de Ação: São antibióticos aminoglicosídios, bactericidas e agem a nível extracelular. A amicacina se mostra ativa contra o M. tuberculosis e contra espécies não tuberculosas ou atípicas como algumas micobactérias de crescimento rápido. Farmacologia: O M. tuberculosis consegue ser inibido com 1 µg/ml ou menos. Atingem-se concentrações séricas de 30 a 50 µg/ml em 30 a 60 min após uma infusão intravenosa de 15 mg/kg. Pode ser administrada via intramuscular ou intravenosa, 3 a 5 vezes/semana em geral no máximo 500 a 700 mg/dia. Resistência: Está relacionada a uma alteração em um único par de bases A-G. A amicacina é indicada para o tratamento das tuberculoses supostas ou reconhecidamente causadas por cepas resistentes à múltiplos fármacos, e deve ser usada em associação com pelo menos um e de preferência dois ou três fármacos aos quais o microrganismo isolado seja sensível e a dose recomendada é a mesma da estreptomicina. A canamicina tem sido utilizada no tratamento da tuberculose causada por cepas resistentes à estreptomicina, porém o fármaco tornou-se obsoleto com a disponibilidade de agentes alternativos menos tóxicos como a capreomicina e a própria amicacina. A maioria das cepas resistentes à múltiplos fármacos são sensíveis à amicacina, que por sua vez possui poucas cepas resistentes à ela. Não há resistência cruzada entre estreptomicina e amicacina, porém a resistência à canamicina frequentemente indica uma resistência também à amicacina. 3.5.8 FLUOROQUINOLONAS Mecanismo de Ação: As quinolonas fluoradas previnem a síntese de DNA através da inibição da DNA girase. Além de sua atividade contra bactérias gram-negativas e gram-positivas, o ciprofloxacino, o levofloxacino, o gatifloxacino e o moxifloxacino inibem cepas de M. tuberculosis em concentrações menores que 2 µg/ml e também são ativos contra micobactérias atípicas. O levofloxacino e o moxifloxacino são as quinolonas mais ativas contra o M. tuberculosis enquanto o ciprofloxacino e mais ativo contra micobacterias atípicas. Estudos recentes mostram que o moxifloxacino pode diminuir a duração do tratamento para a tuberculose sensível a fármacos. O ofloxacino tem se mostrado tão ativo e seguro quanto o etambutol quando usado em combinação com a isoniazida para a tuberculose pulmonar, apesar de não ser aprovado para o tratamento da tuberculose nos EUA. Alguns especialistas classificam as quinolonas, principalmente o moxifloxacino como agentes complementares de primeira linha. Farmacologia: A dose padrão de ciprofloxacino é de 750 mg, 2 vezes/dia via oral, a de levofloxacino é de 500 a 750 mg, 1 vez/dia e a de moxifloxacino é de 400 mg, 1 vez/dia. Os agentes são bem absorvidos via oral e alcançam níveis séricos elevados; são bem distribuídos pelos tecidos e líquidos corporais. Também podem ser administrados via intravenosa. Efeitos Adversos: São relativamente incomuns ocorrendo em 0,5 a 10% dos casos e consistem principalmente de reações benignas, como intolerância gastrintestinal, exantemas, tontura e cefaléia. Resistência: As quinolonas têm se mostrado importantes especialmente contra cepas resistentes aos fármacos de primeira linha ou pacientes intolerantes à esses fármacos. A resistência pode resultar de qualquer uma de várias mutações puntiformes na subunidade A da girase; desenvolve-se rapidamente quando utilizada como única medicação e por isso devemos associá-la com dois ou mais outros agentes ativos. 3.5.9 LINEZOLIDA Mecanismo de Ação: pertence a uma nova classe de antimicrobianos contra microrganismos gram-positivos, são as oxazolidinonas, elas inibem a síntese de proteínas através de sua ligação ao complexo de iniciação ribossômico 70S. Farmacologia: Disponível em formas intravenosa e oral. Inibe cepas de M. tuberculosis in vitro em concentrações de 4 a 8 µg/ml, alcança concentrações intracelulares satisfatórias e mostra-se ativa em modelos murinos de tuberculose. Nesses casos o uso da linezolida foi associado à conversão de culturas de escarro em negativas, e alguns podem ter sido curados. Doses de 600 mg 1 vez/dia (metade da dose empregada para outras infecções bacterianas) parece ser suficiente e limitar a ocorrência de efeitos adversos. Efeitos Adversos: Com os ciclos prolongados da terapia necessários para o tratamento da tuberculose foram relatados efeitos adversos significativos que podem limitar o uso da droga como supressão de medula óssea (dose dependente e reversível) e neuropatia periférica e óptica (dose independente e irreversível). Resistência: É um fármaco de último recurso para tratamento de infecções causadas por cepas resistentes, que também são resistentes à vários outros agentes de primeira e segunda linhas. 3.5 TRATAMENTOS ESPECIAIS a) Coinfecção por vírus de imunodeficiência humana (HIV): o tratamento da tuberculose nos indivíduos infectados por HIV é semelhante ao dos indivíduos não infectados (2 HRZE/4HR). No entanto, existem algumas situações que podem condicionar a escolha do regime terapêutico, salientando-se a coexistência de outras doenças e seus tratamentos, o perfil psicológico do doente, a capacidade de adesão a tratamentos prolongados, o maior número de interações medicamentosas e de efeitos secundários, perturbações da absorção e reações paradoxais no decurso das terapêuticas. Nestes doentes deve-se privilegiar o uso da medicação conjunta (antibacilar e antirretroviral), com vista à melhoria da adesão ao tratamento. b) Tuberculose na criança: em geral, o esquema de tratamento da tuberculose na criança é o mesmo do utilizado nos adultos, com a exceção do etambutol, que não é usado por rotina. As formas mais frequentes de manifestação de tuberculose nesta classe etária têm pouca carga bacilífera, havendo pouco risco de desenvolvimento de resistências. No entanto, algumas crianças e adolescentes podem apresentar manifestações da doença “tipo adulto”, com infiltrado no lobo superior, cavitação ou com produção de expectoração. Nestas situações, a fase inicial deve incluir os quatro fármacos (RIP + etambutol) até à obtenção de antibiograma. c) Gravidez e amamentação: o tratamento inicial consiste em HRZE. Apesar de todos estes fármacos travessarem a barreira placentária, não parece ter efeitos teratogênicos (também válido para pirazinamida). A estreptomicina é o único antibacilar documentadamente associado a efeitos nocivos no feto (surdez congénita) pelo que não deve ser utilizada. Se a pirazinamida não for utilizada no esquema inicial, a duração do tratamento deverá ter obrigatoriamente 9 meses. A amamentação deve ser encorajada. A concentração mínima dos antibacilares de 1.ª linha no leite não produz qualquer efeito tóxico na criança. Da mesma forma, deve ter-se em atenção que as mesmas concentrações não devem ser consideradas suficientes para o tratamento da tuberculose ativa ou da tuberculose latente do recém-nascido. Está recomendada a associação de piridoxina (25 mg/dia) a todas as mulheres que estejam sendo medicadas com isoniazida e que estejam grávidas ou amamentando. 3.6 PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS FÁRMACOS Os efeitos colaterais, principalmente os mais graves, estão relacionados a uma maior taxa de abandono do tratamento, uma vez que acarretam maior tempo de terapia e maior número de hospitalizações e de consultas ambulatoriais e domiciliares. Além disso, alterações no esquema terapêutico decorrentes desses efeitos adversos ocasionam a inclusão de uma ou mais drogas menos potentes e mais tóxicas, aumento do risco de falência do tratamento, recorrência da doença e, em algumas ocasiões, o aumento da duração do tratamento, com consequente diminuição da aderência ao mesmo. Os fatores relacionados às reações adversas no tratamento da tuberculose são múltiplos, mas os principais determinantes destas reações são a dose administrada, horários de administração da medicação, idade, estado nutricional, gravidez, alcoolismo, condições da função hepática e renal e co- infecção pelo HIV. Estas reações podem ser divididas em dois grupos: a) Menores ou leves: ocorrem entre 5% e 20% dos casos e não implicam em modificação imediata do esquema padronizado. Estes efeitos são controláveis com medidas relativamente simples, como explicações adicionais e encorajamento do paciente; mudança na forma e/ou horário das tomadas das medicações; e uso de medicamentos sintomáticos. b) Maiores ou graves: são menos frequentes (em torno de 2%), podendo chegar a 8% em serviços especializados, e implicam na interrupção ou alteração do tratamento. a) Toxicidade hepática: está frequentemente associada ao tratamento antibacilar, sendo potencialmente grave. Define-se como uma elevação das transaminases superior a três vezes o limite superior normal, na presença de sintomas ou elevação das transaminases superior a cinco vezes o limite superior normal, na ausência de sintomas. Ocorre mais frequentemente nos indivíduos com hábitos etílicos, nos coinfectados pelo vírus da hepatite C ou vírus da hepatite B e nos indivíduos mais idosos. Recomenda-se a suspensão de todos os fármacos potencialmente hepatotóxicos (H, R, Z) e a identificação de outras causas possíveis (ex: vírica, álcool). Perante quadros de resolução mais lenta, prevê-se introdução temporária de um esquema terapêutico com fármacos de menor potencial hepatotóxico (ex: etambutol, estreptomicina, amicacina/canamicina, fluoroquinolona). As H, R e Z devem ser reiniciadas após a diminuição das transaminases para valores inferiores a duas vezes o normal, de forma gradual. Durante esse período, deve-se proceder a uma monitorização clínica e analítica. b) Lesões cutâneas: podem ser provocadas por qualquer um dos antibacilares. A atitude a tomar depende da gravidade da manifestação. Se a extensão das lesões for mínima poderá bastar a associação de anti-histamínico anti-H1 seletivo, não sendo necessária a interrupção do tratamento. Nas reações generalizada, com febre e/ou acometimento das mucosas, deve-se suspender todo o tratamento. Após melhoria da erupção deve proceder à reintrodução gradual dos fármacos de 1.ª linha. c) Perturbações gastrintestinais: náuseas, vômitos, epigastralgia e dor abdominal, são mais frequentes nas primeiras semanas de tratamento. Pode-se alterar a hora de administração, associar a administração da medicação à ingestão de alimentos ou utilizar, se necessário, um protetor gástrico. d) Artralgia: geralmente relacionado à pirazinamida e pode ser atribuído à hiperuricemia. O mecanismo se deve ao ácido pirazinóico, principal metabólito da pirazinamida, que inibe a secreção tubular renal do ácido úrico, causando aumento da sua concentração no soro e, conseqüentemente, dores articulares. 3.7 RETORNO AO TRATAMENTO APÓS INTERRUPÇÃO Em face de interrupções ou abandonos ao tratamento, a decisão terapêutica deve ser baseada no resultado das baciloscopias, no tempo de abandono e no tempo de tratamento já efetuado. Sempre que os exames diretos ou de cultura da expectoração, realizados à data da reintrodução da terapêutica antibacilar, forem positivos, o esquema terapêutico deve ser reiniciado, independentemente de qualquer outro fator. Nessa altura deve ser repetido teste de susceptibilidade aos antibacilares. Abandonou-se durante a fase inicial do tratamento (primeiros 2 meses): a) Menos de 14 dias – prossegue tratamento (completar número de doses predefinidas); b) Mais de 14 dias – reinicia tratamento; Abandonou-se durante a fase de manutenção: a) Fez mais de 80% do tratamento – ponderar terminar tratamento se as baciloscopias na fase inicial da apresentação do quadro eram negativas; caso contrário, prosseguir tratamento; b) Menos de 80% do tratamento: i. Mais de 3 meses de interrupção – reinicia tratamento; ii. Menos de 3 meses de interrupção – prossegue tratamento (completar número de doses predefinidas). 4. TUBERCULOSE MULTIRRESISTENTE (TBMR) A resistência bacteriana não se constitui em fenômeno novo ou uma nova forma da doença. Desde o aparecimento das primeiras drogas, como a estreptomicina, já se observava a presença de bacilos naturalmente resistentes. Igualmente, não se deve a novos mecanismos, mas a mutações genéticas já bem estabelecidas desde o início da década de 70. A droga-resistência no Brasil está fundamentalmente associada a mau tratamento prévio. As formas de resistência às drogas antituberculosas são: A. Primária – aquela observada em pacientes seguramente não tratados anteriormente, B. Infectados por uma fonte doente com forma resistente; C. Adquirida ou secundária – resultante de uso prévio de medicação de forma inadequada, seja por esquemas de baixa potência ou feitos por tempo insuficiente. Realizado em nosso país recentemente, inquérito da resistência primária mostrou os seguintes resultados: a taxa de resistência primária nos pacientes VT (virgens de tratamento) foi de 9,2% a uma droga e de –0,8% a duas drogas; nos pacientes RT (retratamento), foi de 21,8% a uma droga e de 5,7% a duas drogas. Ainda valores baixos, porém com aumento da resistência primária no retratamento. Como perspectiva promissora para os portadores de TBMR, vem surgindo novos fármacos e recuperados velhos tuberculostáticos, o que possibilita a formulação de esquemas terapêuticos alternativos. Entre os novos, destaque para os derivados quinolônicos e as novas ansamicinas; entre os recuperados, outros aminoglicosídeos e a ciclosserina e seus análogos. Em 1993 foi realizado o 9º Fórum em Microbiologia sobre Emergência da Tuberculose Multidrogarresistente, estabelecidos e publicados no Anuário do Institut Pasteur. Aos pacientes com suspeita de TBMR, rever uso prévio de drogas e confirmação in vitro da sensibilidade. Baseado nisso, a proposta terapêutica deve se compor de, no mínimo,três medicamentos não utilizados anteriormente, com comprovada sensibilidade in vitro. Entre esses, prioritariamente, um agente oral do grupo das fluorquinolonas e um agente parenteral, aminoglicosídeo, nos primeiros meses do tratamento. Algumas experiências nacionais testando esquemas alternativos, porém com número limitado de pacientes ou com os resultados ainda não consolidados, apresentam respostasfavoráveis que variam de 20 a 70%. A maioria destes trabalhos foi exclusivamente com medicamentos existentes no mercado nacional, e com pacientes quase que em sua maioria com resistência adquirida. Para analisá-los comparativamente há uma dificuldade adicional, qual seja a metodologia não foi semelhante. As experiências internacionais mostraram uma taxa de efetividade em torno de 54%, também com resistência adquirida. 5. PROFILAXIA A melhor maneira de prevenir a Tuberculose é diagnosticar e isolar rapidamente os casos infecciosos, bem como administrar um tratamento apropriado até que o paciente se torne nãoinfeccioso e a doença seja curada. Outras estratégias consistem na vacinação com BCG e tratamento de indivíduos com infecção da tuberculose latente que correm alto risco de desenvolver a doença ativa. A profilaxia, na maioria das situações, é bastante mais eficaz do que a que se pode obter na tuberculose com a vacinação e com a quimioprofilaxia. Na tuberculose, sendo a maioria das formas pulmonares as transmissoras da doença, é pelo seu diagnóstico precoce e pelo tratamento correto e completo que se consegue, de forma segura e progressiva, controlar a situação epidemiológica. Da vacina só podemos esperar um benefício parcial (erradamente, muitos ainda a criticam pelo que ela não pode dar – a redução da tuberculose pós-primária); da quimioprofilaxia, sabe-se que os benefícios são limitados e as implicações logísticas elevadas. Entendidas corretamente à luz das suas potencialidades, estas medidas profiláticas podem desempenhar um papel – se bem que complementar – muito importante na luta pelo controle desta doença. 5.1 VACINAÇÃO COM BCG: A BCG foi obtida de uma cepa atenuada de M. bovis e administrada pela primeira vez a seres humanos em 1921. Foram constatadas taxas de eficácia em áreas onde os lactentes são vacinados ao nascimento e taxas mais altas na proteção de lactantes e crianças pequenas contra formas relativamente graves de tuberculose, como a meningite tuberculosa e tuberculose miliar. A vacina BCG é segura e raramente causa complicações graves. A resposta tecidual local começa 2 a 3 semanas após a vacinação, com formação de cicatriz e cicatrização em 3 meses. Em 1 a 10%dos indivíduos vacinados, ocorreram efeitos colaterais – mais comumente, ulceração no local da vacinação e linfadenite regional. BCG e infecção HIV: há relatos de casos individuais de efeitos adversos do BCG em soropositivos ou em doentes com AIDS e outros imunodeprimidos (mas também em indivíduos saudáveis). Em dois estudos comparativos de populações infantis, não se encontraram diferenças significativas entre seropositivos e controles. Na Tailândia, num estudo prospectivo em 223 recémnascidos filhos de mães soropositivas, não se registaram complicações. Foi verificada uma reduzida taxa de conversão tuberculínica nos soropositivos. É, no entanto, desconhecida a eficácia da vacina nestes grupos de risco. Nos casos de AIDS, é consensual a não vacinação. BIBLIOGRAFIA: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_controle_tuberculose.pdf http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/nota_tecnica_versao_28_de_agosto_v_5.pdf http://pt.scribd.com/doc/101918/TRATAMENTO-DA-TUBERCULOSE http://bvsms.saude.gov.br/html/pt/dicas/dica_tuberculose.html http://www.fmt.am.gov.br/manual/tuberculose.htm http://www.sopterj.com.br/tuberculose/curso/1.pdf http://www.sopterj.com.br/tuberculose/curso/6.pdf Harrison Medicina Interna. 17ª Edição. São Paulo: McGraw-Hill, 2009 http://www.scielo.oces.mctes.pt/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S087321592010000400004&lang=pt http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1806-37132008001200010&script=sci_arttext http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1526/tuberculose.htm
