Polimixina E (colistina).

Parecer do
Grupo Técnico de
Auditoria em Saúde
4 0 /0 6
Tema: Polimixina E (colistina)
I – Data:
23/10/2006
II – Grupo de Estudo:
Dra. Célia Maria da Silva
Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça
Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho
Dr. Lucas Barbosa da Silva
Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar
Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles
Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim
III – Tema:
Polimixina E ( colistimetato sódico: Colis-Tek)
IV – Especialidade(s) envolvida(s):
Infectologia, Terapia intensiva.
V – Questão Clínica / Mérito:
Há evidências científicas para o uso da polimixina E (colistina) em pacientes
com infecção por bactérias gram-negativas multi-resistentes? O tratamento é
custo-efetivo?
VI – Enfoque:
Tratamento
VII – Introdução:
Um dos maiores avanços da medicina foi o desenvolvimento de antibióticos
para o tratamento de infecções potencialmente fatais. Entretanto, nas duas
últimas
décadas
houve
redução
na
descoberta
de
novos
agentes
antimicrobianos com aumento da resistência bacteriana aos agentes
antimicrobianos já disponíveis. Há uma crescente emergência de cepas
multirresistentes,
particularmente
das
bactérias
gram-negativas
como
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii e Klebsiella pneumoniae.
Com a falta de um novo agente antimicrobiano promissor, os infectologistas
clínicos e microbiologistas tiveram que reavaliar as polimixinas, usadas na
prática clínica nos anos 60 a 80 e abandonadas devido à alta toxicidade
relatada, principalmente nefrotoxicidade e neurotoxicidade. As polimixinas são
ativas contra bactérias gram-negativas, inclusive espécies de Acinetobacter,
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella e Enterobacter. O uso parenteral das
polimixinas foi abandonado, porém foi mantido para tratamento tópico, na
oftalmologia e otorrinolaringologia. Em pacientes com fibrose cística que
podem apresentar colonização precoce por Pseudomonas multirresistentes,
com risco elevado para infecções pulmonares recorrentes, a polimixina
continuou a ser usada por via intravenosa e inalatória. A reintrodução das
polimixinas por via venosa para tratamento de infecções graves (pneumonia,
sepse, ITU) por bactérias gram-negativas resistentes às classes de
antimicrobianos disponíveis, levaram à conclusão de que esses antibióticos
têm efetividade aceitável e menor toxicidade do que os relatadas nos estudos
antigos (1) (2) (3).
VIII – Registro ANVISA:
Registrada na ANVISA: no. 12748.0023.001-0
5294.01-0 Colistimetato Sodico
0348.01-5 Colistina
IX – Metodologia
1. Bases de dados pesquisadas: Bireme (Cochrane Library, Lilacs), Medline
(Pub Med).
2. Palavras-chave utilizadas: colistina/colistin
3. Desenhos de estudos procurados: revisão sistemática de ensaios clínicos
controlados e randomizados, metanálises, estudos prospectivos, série de
casos, artigos de revisão e guidelines.
4. A pesquisa bibliográfica foi realizada no período 1995 a 2006.
5. Resultados encontrados e selecionados: 4 artigos de revisão, 4 estudos
descritivos série de casos, 1 ensaio clínico.
6. População incluída: pacientes com infecções graves por bactérias gramnegativas multi-resistentes.
X – Revisão Bibliográfica:
As polimixinas são antibióticos polipeptídicos cíclicos que compreendem cinco
componentes químicos diferentes (A, B, C, D, e E), descobertos em 1947. As
polimixinas A e B são usadas amplamente em todo o mundo para tratamento
tópico e oftalmológico. Em 1949 foi descoberta a colistina (polimixina E) que é
sintetizada pelo Bacillus polymyxa (sub-espécie Colistinus koyama). A colistina
foi usada inicialmente no Japão e Europa na década de 1950. Em 1959 foi
introduzida nos Estados Unidos na forma de colistimetato sódico. O uso
intravenoso foi abandonado gradualmente devido aos relatos de toxicidade
renal, ficando restrito aos pacientes com fibrose cística para tratamento de
infecções pulmonares por bactérias multirresistentes.
São agentes bactericidas que atuam como detergentes nas membranas
celulares dos micro-organismos. Há interação entre os polipeptídeos catiônicos
da colistina com os lipopolissacarídeos da membrana das bactérias gramnegativas,
levando
a
alterações
da
membrana,
aumentando
sua
permeabilidade, com liberação do conteúdo celular e morte subseqüente. Tem,
também potente atividade anti-endotoxina.
As bactérias gram-negativas podem desenvolver resistências às polimixinas,
através de mecanismos adaptativos. A mutação é herdada em baixo nível e
independente da presença contínua da colistina. Outros mecanismos de
resistência podem estar presentes como alterações na membrana celular e
alterações no efluxo transmembrana do sistema bomba de potássio. A
resistência cruzada entre a polimixina B e E é quase completa.
É importante fazer a diferença entre a colistina e o colistimetato sódico de
colistina. A colistina é geralmente usada como um sulfato e é um produto
catiônico, enquanto que o colistimetato sódico é aniônico em pH fisiológico. O
último não é estável in vivo e in vitro e é hidrolizado para derivados
metasulfonatados mais colistina. A colistina é mais estável no plasma que o
colistimetato. As apresentações disponíveis comercialmente podem apresentar
quantidades diferentes dos produtos, portanto a verificação da bula do
fabricante é importante, quando das prescrições clínicas. O colistimetato é
excretado principalmente pelo rim e envolve secreção tubular, e a colistina é
eliminada não predominantemente pela via renal, e pelo menos em parte sofre
reabsorção renal. Depois da administração intravenosa de colistimetato a meia
vida plasmática é aproximadamente a metade da colistina gerada in vivo em
animais de experimentação e pacientes com fibrose cística. Como as
polimixinas foram retiradas da prática clínica há várias décadas, as normas
exigidas
quanto ao conhecimento da farmacocinética e padrões de
sensibilidade bacteriana não foram incorporadas e melhoradas para essa
classe de antibióticos. A concentração inibitória mínima (CIM) é fundamental
para avaliação da susceptibilidade bacteriana aos antibióticos e é usada
amplamente como um guia no tratamento clínico. Os testes de sensibilidade
avaliam a susceptibilidade bacteriana ao sulfato de colistina. Na França a faixa
para CIM ≤
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(
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!
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≤ 4 mg/L indicam susceptibilidade, e
resistência para níveis ≥ 8 mg/L. É necessário que haja padronização e
melhoria dos testes de sensibilidade, além de maiores conhecimentos da
farmacocinética e farmacodinâmica dessa droga.
O colistimetato sódico é menos potente e menos tóxico que a colistina. Duas
formas farmacêuticas são disponíveis no mercado: o sulfato de colistina para
uso oral e o colistimetato sódico para uso intravenoso ou intramuscular. Pode
ser usada pela via inalatória através de jatos, inaladores ultra-sônicos e por
máscaras inaladoras de ventiladores.
A toxicidade das polimixinas está relacionada principalmente aos efeitos renais
e neurológicos. A nefrotoxicidade envolve necrose tubular aguda com redução
do clearance de creatinina e aumento dos níveis de uréia e creatinina séricas.
A neurotoxicidade está associada a tonturas, fraqueza muscular, paralisia
facial, parestesia periférica, distúrbios visuais, confusão, ataxia. Bloqueio
neuromuscular pode levar à insuficiência respiratória e apnéia. Na literatura
antiga foi relatada incidência de aproximadamente 7% de neurotoxicidade e até
20% para nefrotoxicidade. Em estudos recentes para pacientes com fibrose
cística a incidência foi mais baixa. Porém, nesses pacientes, a ocorrência de
eventos neurotóxicos relacionados à colistina foi maior com relatos de até 29%
de parestesias, ataxia ou ambos. A toxicidade renal e neurológica estão
relacionadas às doses e geralmente são reversíveis com a suspensão da
droga. As reações alérgicas ocorrem em aproximadamente 2% dos pacientes.
As reações adversas de hipersensibilidade são representadas por
rash
cutâneo, urticária, prurido generalizado, febre, além de discretos distúrbios
gastro-intestinais. Colite pseudo-membranosa é rara mas pode ser um efeito
colateral adicional. O uso da via inalatória pode levar a constrição torácica e
broncoespasmo. Uso prévio de broncodilatadores à inalação com colistina
pode prevenir estes sintomas. Se usado via intratecal, principalmente em altas
doses, pode levar a convulsões.
Os estudos recentes demonstraram menores efeitos colaterais que quando
usadas no passado. As explicações para isso podem ser pela melhoria da
qualidade dos cuidados de suporte dos pacientes gravemente enfermos, pela
monitorização
renal,
não
uso
concomitante
de
outros
medicamentos
nefrotóxicos e uso de doses mais baixas. As formulações que contém maior
quantidade de sulfato de colistina apresentam maior toxicidade que a forma
*
colistimetato usada por via venosa e possivelmente os primeiros foram mais
usados no passado.
Tabela 1. Apresentação, vias de administração e doses das polimixinas (1) (2)
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500.000 UI pó liofilizado/inal/inj
e com 1.000.000 UI
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*Obs. As doses devem ser ajustadas para insuficiência renal.
Nenhum ensaio clínico bem desenhado randomizado e controlado de fase II e
fase III foi realizado para avaliação da eficácia, efetividade e segurança das
polimixinas no tratamento de infecções por bactérias gram-negativas. Em
pacientes infectados por essas bactérias e que apresentaram falha terapêutica
com outras classes de antibióticos disponíveis em que os micro-organismos
mostravam sensibilidade somente às polimixinas, empregou-se esse antibiótico
como última escolha. Considerável experiência foi acumulada com esse uso,
mostrando a sua utilidade. Séries de casos publicados mostraram eficácia e
segurança da polimixina B e do colistimetato sódico usados por via
intravenosa. Foram usados em pacientes gravemente doentes infectados com
bactérias gram-negativas multirresistentes, cujos sítios de infecção eram
bacteremia, pneumonia, feridas cirúrgicas, infecções do trato urinário, pele e
sistema
nervoso
central.
Estudos
mais
recentes
incluíram
pacientes
gravemente doentes com escores de APACHE II (Acute Physiology and
Chronic Heath Evaluation II) variando de 13 a 26, infectados por bactérias
multirresistentes. A freqüência de cura foi promissora. Entretanto, as limitações
desses estudos se referem à combinação das polimixinas com outros
antibióticos, ficando difícil a avaliação das polimixinas particularmente. Um
+
estudo comparativo entre uso de meropenen versus colistimetato sódico em
pacientes com pneumonia ventilador-dependente por Acinetobacter baumannii
observaram-se índices de cura e mortalidade semelhantes (4).
Reina et al compararam a toxicidade renal e o desfecho medido por reposta
clínica e sobrevida de pacientes, em unidade de terapia intensiva com
infecções graves, tratados com colistina (polimixina E) e outras classes de
antibióticos. O estudo foi prospectivo de 2000 a 2004, com seguimento de 185
pacientes infectados por Acinetobacter ou Pseudomonas aeruginosa depois de
48 horas da admissão na UTI. Tratados com colistina n = 55 e com outros
antibióticos não-colistinas = 130. Tratamento adicional com aminoglicosídeo foi
utilizado em 36% dos pacientes. Os pacientes de ambos os grupos estavam
sob ventilação mecânica. A mortalidade, cura clínica, evolução dos parâmetros
clínicos fisiológicos e período de normalização foram semelhantes em ambos
os grupos. Febre foi significativamente mais elevada nos pacientes com microorganismos susceptíveis aos antibióticos não-colistinas, no momento do
diagnóstico. No sexto dia de tratamento a proporção de normalização dos
parâmetros fisiológicos foi semelhante para os dois grupos. Nenhuma bactéria
foi resistente à colistina nesse estudo. Infecção por Pseudomonas aeruginosa
foi encontrada em 48% dos pacientes (88/185). Dez pacientes morreram: cinco
em cada grupo. Os níveis de creatinina foram normais em ambos os grupos no
momento do início da terapia antimicrobiana e assim se mantiveram até o final
do tratamento. Dois pacientes em cada grupo, com insuficiência renal prévia,
não apresentaram piora ou necessitaram de diálise. Apesar do poder
estatístico do estudo ser baixo, as conclusões ainda são relevantes: a colistina
é tão eficaz quanto outros antibióticos usados para tratamento de infecções por
Acinetobacter e Pseudomonas adquiridas em UTI, mostrando nível aceitável
de toxicidade renal (5).
Estudo realizado em hospital de cuidados terciários (Atenas), avaliaram-se 43
pacientes admitidos na UTI e apresentaram cepas gram-negativas somente
sensíveis à colistina, no período de julho de 2001 a dezembro de 2003. Trinta e
oito pacientes (88,4%) desenvolveram pneumonia sendo a maioria ventilador-
<
associada (84,2%) e 15 desenvolveram bacteremia. Muitos desenvolveram
bacteremia associada à infecção localizada, principalmente pneumonia. Antes
fizeram uso de outros antibióticos: cefalosporina de 3a. geração (33), quinolona
(30), clindamicina (19), aminoglicosídeo (9), glicopeptídeo (7), carbapenêmico
(7), metronidazol (4) e penicilina G (2). Durante a estadia na UTI todos os
pacientes
apresentaram
infecção
por
Pseudomonas
aeruginosa
ou
Acinetobacter baumanni somente sensíveis à colistina. Todos os pacientes
receberam colistina intravenosa na dose de 141,2 (±75,3 ) milhões de unidades
por 18,6 dias (±5,8). Uso concomitante de outros antibióticos incluiu:
carbapenêmicos (17), piperacilina-tozobactam (10), ampicilina-sulfobactam (2),
aminoglicosídeo (2) e ciprofloxacina (1). Concorrentemente 14 pacientes
usaram glicopeptídeo para tratamento de baccteremia por gram-positivos. Além
disso, 12 pacientes receberam drogas inotrópicas para tratamento de choque
séptico.
A cura clínica ocorreu em 30 pacientes (69,8%), e melhora em dois. Sete
(25,6%) pacientes não responderam à colistina e morreram. Nenhum dos
pacientes do estudo teve infecção nosocomial recorrente causada pelo mesmo
patógeno multirresistente. Erradicação dos patógenos ocorreu em 29 pacientes
(67,4%) e houve colonização em três. Insuficiência renal aguda ocorreu em
18,8% dos pacientes, mas principalmente para os que já tinham história de
insuficiência renal crônica. A toxicidade renal não pode ser imputada somente à
colistina, já que outras drogas nefrotóxicas também foram usadas, além do que
os pacientes
apresentaram choque séptico e falência de múltiplos órgãos,
contribuindo para os danos renais. Considerando que a nefrotoxicidade é o
efeito adverso mais importante ao uso da colistina, a taxa de 18,6% foi similar
aos relatos de estudos em pacientes de UTI quando tratados com outros
antibióticos. Concluíram que a colistina pode ser relativamente segura e efetiva
em pacientes gravemente enfermos de UTI, com infecções causadas por
bactérias gram-negativas multirresistentes (6).
=
Outro estudo retrospectivo, ampliou a casuísta deste mesmo hospital de
Atenas, no período de 2000 a 2004, para pacientes que receberam terapia
antimicrobiana combinada que incluiu colistina intravenosa, para bactérias
gram-negativas multirresistentes. O uso foi após falha terapêutica com outros
esquemas e testes de susceptibilidade microbiana pelos métodos rotineiros
(difusão em disco e por microdiluição). Os dados foram recuperados do banco
de dados eletrônico da farmácia. O objetivo primário do estudo foi observar
desfecho mortalidade intra-hospitalar. Objetivo secundário foi analisar a
evolução da infecção e a toxicidade renal. A cura definida como resolução dos
sintomas no final do tratamento com colistina e alta hospitalar e melhora foi
resolução parcial dos sinais e sintomas da infecção. A falha terapêutica foi
definida como persistência ou piora dos sintomas à apresentação da infecção
e/ou aparecimento de infecção durante a administração da colistina.
Analisaram-se os dados de 50 pacientes em que todos receberam outros
esquemas terapêuticos com antibióticos antes da administração da colistina.
Pneumonia foi o sítio predominante de infecção (33,3%), seguido por
bacteremia (27,8%), a ITU (11,1%), infecção intra-abdominal (11,1%),
meningite (5,6%) infecção de ferida cirúrgica (3,7%), infecção e pele ou
subcutâneo (1,9%). A mortalidade intra-hospitalar foi de 24%. Somente um
paciente dos que faleceram respondeu ao tratamento com colistina. Não foi
observada deterioração renal para os pacientes com função normal antes da
administração da colistina. Mesmo com as limitações desse estudo
retrospectivo e sem grupo controle, concluiu-se que o uso intravenoso da
colistina é relativamente seguro e efetivo, para o tratamento de casos graves
de infecção nosocomial devido à bactérias gram-negativas multirresistentes (7).
Analisando esse mesmo banco de dados eletrônicos Michalopoulos et al
publicaram o resultado do uso de colistina inalatória como tratamento adjuvante
em oito pacientes, seis deles com pneumonia ventilador-relacionada. Sete
pacientes
receberam
colistina
intravenosa
associada,
ou
outros
antimicrobianos. A dose diária de colistina foi de 1,5 milhões a 6 milhões de UI,
divididas em 3 ou 4 doses, com duração média de 10,5 dias. Durante o
/
tratamento todos os pacientes foram monitorizados para possíveis reações
respiratórias adversas, mas nenhum apresentou constrição torácica ou
broncoespasmo. Pacientes (2) que tinham doença pulmonar obstrutiva crônica
receberam beta 2 agonistas, por inalação, previamente. A sobrevida e a
evolução clínica da infecção foram melhores, em comparação aos pacientes
que receberam apenas colistina intravenosa. O número de pacientes foi
pequeno nesse estudo, e não houve significância estatística. São necessários
estudos controlados com maior número de pacientes para confirmar a
efetividade e segurança do tratamento adjuvante com colistina inalada, para
pacientes com infecções por bactérias gram-negativas multirresistentes (8).
Estudo prospectivo realizado por Garnacho-Montero et al comparou-se a
eficácia e toxicidade da colistina intravenosa em pacientes com pneumonia
ventilador-dependente, causadas por Acinetobacter baumanni multirresistente,
comparados com o uso do imipenen. De janeiro de 1997 a junho de 2001, 73
casos de pneumonia ventilador-dependente foram diagnosticados, em 69
pacientes. Dos 35 episódios de pneumonia por A. Baumannii, 21 casos eram
sensíveis somente à colistina. Em 14 casos as cepas eram susceptíveis ao
imipenen-cilastatina e foram tratados com este agente antimicrobiano. A
pneumonia foi considerada curada para 57% dos casos em ambos os grupos.
A mortalidade intra-hospitalar foi de 38% e 35,7% para os grupos colistina e
imipenem, respectivamente. Quatro pacientes do grupo tratado com colistina
desenvolveram insuficiência renal e seis do grupo tratado com imipenem. Foi
feita avaliação neurológica em 12 casos do grupo da colistina
e não foi
detectado nenhum sinal de bloqueio neuromuscular. O estudo mostrou que o
tratamento com a colistina foi pelo menos tão efetivo quanto o tratamento com
imipenem-cilastanina, que é o tratamento convencional de escolha para
pneumonia ventilador-dependente causada por cepas de A. baumannii multiresistentes (9).
XI-Análise de Custo:
Tienam®
Imipenem/cilastatina
Meropenen
1g
Colis-Tek®
Apresentação
500mg
500 mg
Preço diário
3g: 53,16x6=318,96
3g: 86,40x6=518,40 3g: 1.160,77
300mg: 172,80
Total (10d)
3.189,60
5.184,00
1.728,00
11.607,70
150 mg
Fonte: Auditoria Farmácia/Unimed-BH
XII- Considerações finais:
A emergência de bactérias gram-negativas multirresistentes levou ao uso dos
antibióticos da classe das polimixinas como terapêutica de última linha, para os
micro-organismos susceptíveis a esses antimicrobianos. A literatura antiga,
relata efeitos colaterais acentuados com o seu uso, entretanto a experiência
clínica acumulada nos últimos anos mostrou que podem ser usados com
relativa segurança e efetividade. Embora vários trabalhos sejam recuperados
na literatura, ainda existem dificuldades quanto às diversas formulações dos
fabricantes, com doses ainda não bem estabelecidas, principalmente para as
vias intratecal, intraventricular e inalatória. É necessário, segundo a maioria
dos autores, o estabelecimento da equivalência das doses para formulações
em miligramas e unidades internacionais, inclusive para melhor interpretação
dos dados quanto toxicidade e eficácia, publicados em trabalhos científicos.
Além disso, é importante que mais estudos, com amostras e controles
adequados, sejam conduzidos para melhor avaliação da efetividade das
polimixinas.
XIII- Parecer do GTAS:
1. O GTAS é favorável à incorporação da polimixina E (colistimetato sódico)
para tratamento de última linha em pacientes com infecção por bactérias
multirresistentes, sensíveis à droga.
2. O GTAS sugere que seja adicionada aos protocolos de utilização de
antimicrobianos formulados pelas CCIH de cada hospital, com critérios
rigorosos, evitando-se a emergência de resistência bacteriana.
3. O GTAS sugere, ainda, que os melhores cuidados e monitorização sejam
dispensados aos pacientes, evitando-se os efeitos adversos, em particular a
nefrotoxicidade.
XIV – Referências Bibliográficas:
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