mecanismo de desenvolvimento de injúria renal aguda secundária

MECANISMO DE DESENVOLVIMENTO DE INJÚRIA RENAL AGUDA
SECUNDÁRIA NO PACIENTE EMERGENCIAL EM SEPSE
Luma Tatiana Silva Castro1 Mariana Dall'Agnol2 Manoella Sena Araujo 2 Maria
Clorinda Soares Fioravanti3 Layla Livia Queiroz1
1 Doutoranda em Ciência Animal, Escola de Veterinária e Zootecnia (EVZ),
Universidade Federal de Goiás (UFG) – [email protected]
2 Estudante de Graduação em Medicina Veterinária, EVZ/ UFG
3 Professora Doutora do departamento de Medicina Veterinária, EVZ/UFG.
4 Pos Doutoranda em Ciência Animal, Escola de Veterinária e Zootecnia (EVZ),
Universidade Federal de Goiás (UFG)
Recebido em: 08/04/2016 – Aprovado em: 30/05/2016 – Publicado em: 20/06/2016
DOI: 10.18677/Enciclopedia_Biosfera_2016_064
RESUMO
O quadro séptico é grave e cursa com agressão renal, ocasionando a injúria renal
aguda (IRA). O exato mecanismo envolvido no desenvolvimento da IRA induzida por
sepse é pouco conhecido. A isquemia renal foi proposta como a maior causa da IRA
na sepse, porém as alterações circulatórias demonstram estar mais bem
relacionadas ao quadro. Adicionalmente, há evidências de que o aumento da
atividade dos nervos simpáticos na sepse podem contribuir para a falha renal. Outro
fator importante que contribui para o acometimento renal é a ativação do mecanismo
inflamatório de modo exacerbado pelo quadro séptico, que agrava o estado do
paciente. Novos estudos mostraram que a inflamação exacerbada, atua de modo
complementar ao mecanismo e que alterações na microvasculatura tem um papel
essencial na sepse. O mecanismo da sepse como indutor da IRA ainda é
controverso, mas o entendimento de eventos envolvidos já elucidados permite que a
construção do raciocínio clínico rápido para a adequada intervenção terapêutica a
fim de se evitar a descompensação e evolução do quadro para o choque séptico e a
consequente morte do paciente. Desta forma, esta revisão de literatura tem como
objetivo elucidar o mecanismo da sepse indutora de IRA no paciente veterinário
crítico.
PALAVRAS-CHAVE: insulto renal, paciente crítico veterinário, patogenia da sepse.
ACUTE KIDNEY INJURY DEVELOPMENT INDUCED BY SEPSIS IN CRITICAL
PATIENTS
ABSTRACT
Sepsis is a grave disorder and has been associated with acute kidney injury (AKI).
The mechanisms involved in sepsis induced AKI are not fully understood. Renal
ischemia is a possible cause of AKI, however, other circulatory issues appear to be
related. There are also evidences that suggest that the increase of the sympathetic
nervous activity in sepsis contribute to acute failure. The activation of an exaggerated
inflammatory response may affect the kidneys and worsens the patient condition.
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New studies have shown, however, that an exaggerated inflammation is only
complementary to the overall mechanism. The sepsis mechanism as an inducer of
AKI is not fully understood. Understanding the events involved allows the correct
therapeutic response and the consequent prevention of the septic shock and pacient
death. This review aims to elucidate AKI development in critical septic veterinary
patients.
KEYWORDS: renal impairment, critical care veterinary patient, sepsis of
pathogenesis
INTRODUÇÃO
A sepse compreende a resposta imune desencadeada pelo organismo
infectado para o combate do patógeno infectante. A resposta imune no quadro
séptico é exacerbada e disseminada no interior do organismo hospedeiro, evoluindo
rapidamente para o choque séptico por acometimento de outros órgãos e tecidos
diferentes do sítio de infecção primário (PINTO et al., 2012). Há relatos de alta
incidência de sepse em pacientes emergenciais visto que pelo menos 54% nos
pacientes emergenciais humanos são vistos no setor emergencial e unidade
intensiva (BENTLEY et al., 2007). Estima-se que, a cada hora, cerca de 1.000
pessoas e, a cada dia, cerca de 24 mil pessoas morrem em decorrência da sepse, o
que, anualmente resulta em mais de oito milhões de pessoas (REIHART et al. 2013).
Na medicina veterinária, a incidência da sepse é, até então, desconhecida por
ausência de trabalhos que ratifiquem os casos sépticos, porém, LAI et al. (2013),
consideram que a ocorrência seja semelhante à dos pacientes humanos.
O quadro grave desencadeado pela sepse cursa com acometimento
renal, induzindo a injúria renal aguda (IRA). Um estudo feito em Taiwan constatou
que a complicação mais comum da sepse em pacientes críticos foi a IRA cuja
ocorrência foi de 8% em pacientes hospitalizados estáveis e de 50% nos pacientes
críticos. Cerca de 80% dos pacientes críticos que desenvolveram infecções durante
hospitalização tiveram, posteriormente a IRA (LAI et al., 2013).
A literatura apresenta diferentes mecanismos de IRA no choque séptico.
Os mecanismos estão relacionados aos padrões inflamatórios sistêmicos; a
alterações hemodinâmicas envolvendo os mecanismos de isquemia/reperfusão (I/R)
e a alterações hemodinâmicas da microvasculatura.
As alterações microvasculares compõem: vasoconstrição, síndrome da
disfunção do capilar, edema tecidual, adesão leucocitária e plaquetária com
disfunção endotelial e/ou microtrombose são alterações relatadas por BOUGLÉ &
DURANTEAU,. (2011). O exato mecanismo envolvido no desenvolvimento da IRA
induzida por sepse é pouco conhecido (LANGENBERG et al., 2008; DOI,2016) pela
dificuldade na obtenção de dados histológicos ou análise bioquímica de função renal
nas diferentes fases da sepse em estudos clínicos (PINTO et al., 2012).
A temática referente ao mecanismo exato que induz IRA secundária à
sepse tem sido bastante discutida visto que há a necessidade de preservação do
órgão e manutenção da vida do paciente crítico. Para tanto, faz-se necessário
conhecer os mecanismos sépticos que cursam com o acometimento renal, de forma
que a prevenção da lesão possa ser estabelecida. Nesse sentido, esta revisão de
literatura tem como objetivo elucidar o mecanismo da sepse indutora de IRA no
paciente veterinário crítico abordando os possíveis mecanismos envolvidos na
sepse.
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DESENVOLVIMENTO
O paciente veterinário crítico ou emergencial requer a utilização de
práticas da medicina emergencial para aumentar as suas chances de sobrevivência.
Para tanto, os conceitos de medicina emergencial e paciente emergencial devem ser
estabelecidos. De acordo com a American College of Emergency Physicians
(BACKER et al. 2014), a medicina emergencial é a especialidade médica que tem
como principal objetivo a avaliação, o manejo, o tratamento e a prevenção de
doenças e injúrias inesperadas. Adicionalmente, consiste do conjunto de
conhecimentos e habilidades necessárias na prevenção, no diagnóstico e no manejo
dos aspectos agudos e urgentes de doenças e lesões que requerem atendimento
imediato (SCHNEIDER et al., 1998).
O manejo emergencial visa estabelecimento do diagnóstico e tratamento
rápido sob influência da variável tempo. Neste paciente, o risco iminente de morte ou
de perda das funções de órgãos importantes impedem que métodos tradicionais de
diagnóstico sejam executados. Consequentemente, a avaliação clínica adequada,
aliada ao raciocínio clínico rápido, são essenciaispara a intervenção terapêutica. A
monitoração constante do paciente em unidade intensiva é imprescindível, visto que
o mesmo pode descompensar facilmente. O paciente deve ser acompanhado até a
completa estabilização dos sinais vitais. A partir desta etapa, o paciente já não é
mais considerado emergencial, podendo ser transferido ao ambulatório caso ainda
precise de maiores cuidados ou mesmo receber alta (ALAGAPPAN & HOLLIMAN,
2005).
É considerado paciente emergencial àquele que, visualmente, apresenta
dificuldade respiratória, politraumatismo, convulsão, hemorragia profusa ou
alterações importantes nos sistemas cardiovascular, respiratório e neurológico.
Podem também estar incluídos nesta categoria, animais que apresentem qualquer
outra necessidade de intervenção imediata para garantir sobrevivência
(SCHNEIDER et al., 1998).
Na etapa de triagem do paciente crítico, os sistemas que compreendem o
ABC (A=Airway - vias aéreas; B=Breathing - respiração; C=Circulation - circulação/
sistema cardiovascular) requerem a primeira atenção. Inicialmente, examina-se as
vias aéreas para garantir que o fluxo de oxigênio tenha livre passagem até o pulmão.
O próximo passo consiste da avaliação do padrão respiratório para estabelecimento
de terapia imediata e evitar que o animal tenha um quadro hipoxêmico mediante
angústias respiratórias. Quanto ao sistema circulatório e cardiovascular, há a
avaliação da coloração das mucosas, tempo de preenchimento capilar (TPC), débito
cardíaco, pressão arterial e qualidade do pulso. Para finalizar esta primeira
abordagem do paciente crítico, o status neurológico é observado levando em conta o
grau de consciência, alerta, estupor mental e coma. Tais informações referentes aos
sistemas ABC e nervoso são informações relevantes para se estabelecer se o
animal
pode
ou
não
ser
considerado
estável/compensado
ou
instável/descompensado. A classificação do paciente em estável ou não estável é o
que difere o tipo de atendimento. Pacientes estáveis apresentam quadro favorável
para a utilização de terapêutica enquanto que pacientes críticos, pelo quadro de
descompensação, necessitam de tratamento imediato e rápido em que somente a
medicina emergencial pode prover (ROZANSKI & RUSH, 2007).
A IRA é uma complicação comum na unidade de terapia intensiva
(PANNU & GIBNEY, 2005), apresentando altas taxas de incidência, particularmente
no ambiente hospitalar. Em humanos a IRA é responsável por 1% de todas as
internações hospitalares, complicando 7% dos casos, sendo que a incidência
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aumenta para 40% a 60% em pacientes internados em unidade de terapia intensiva.
Apesar dos avanços significativos nos cuidados intensivos e da nefrologia, a taxa de
mortalidade de pacientes hospitalizados com IRA permaneceu relativamente
constante em torno de 50% nas últimas décadas. As causas desta injuria são
diversas, entre elas, encontram-se, isquemia, sepse e toxinas (inclusive
medicamentos), sendo essas as mais comuns em pacientes hospitalizados (PERES
et al., 2013).
Conceitualmente, a IRA compreende a redução abrupta da função renal
que culmina em alterações na taxa de filtração glomerular (TFG), débito urinário,
produção de urina e função tubular (ROZANSKI & RUSH, 2007). Como
consequência dessas alterações, ocorre o acúmulo de compostos nitrogenados,
uréia e a creatinina, resultando em azotemia (PANNU & GIBNEY, 2005).
Clinicamente, pode ser dividida em quatro fases: iniciação, extensão, manutenção e
recuperação, que estão diretamente relacionadas aos eventos celulares que
ocorrem durante a injuria e recuperação renal (BASILE et al., 2012).
Fases da IRA
Estágio 1: Iniciação
A síndrome origina-se após a lesão ao tecido renal, fase cuja duração
varia de horas a dias, na qual o animal não apresenta sintomatologia. Nesta etapa
inicial, a injúria ao tecido renal cursa com o declínio na TFG. Pela redução da
perfusão de oxigênio, o parênquima renal torna-se isquêmico e, consequentemente
há o dano às células do túbulo renal. A isquemia desencadeia a ativação da cascata
inflamatória que exacerba o dano ao tecido. O mecanismo inflamatório dificulta a
perfusão na microvasculatura causando o rápido esgotamento das reservas de
energia, o ATP. A redução dos níveis de ATP cursam com o aumento do cálcio
intracelular, ativação de proteases e fosfolipases além da criação de espécies
reativas de oxigênio, denominados radicais livres (MONAGHAN et al., 2012).
A resposta inflamatória tem como objetivo a proteção do parênquima
renal, entretanto esta produz efeitos deletérios que vão agravar a injúria inicial.
Inicialmente, há a exposição do citoesqueleto das células tubulares, a perda da
função absortiva por lesão dos microvilos apicais da borda em escova e a perda de
polaridade das bombas de Na+/K+ e migração das glicoproteínas da posição normal
na membrana celular (basolateral) para o citoplasma e membrana apical devido à
perda da capacidade de ancoramento do citoesqueleto. Todas as alterações
descritas cursam com aumentos dos níveis de sódio na mácula densa do túbulo
distal, o que ocasiona a ativação do feedback túbulo-glomerular. O mecanismo
consiste na vasoconstrição das arteríolas aferentes e eferentes que,
consequentemente, agravam o processo isquêmico, por reduzir ainda mais a
perfusão de oxigênio e glicose às células renais, ocasionando processos apoptóticos
e necróticos. Adicionalmente, há a perda da conexão intercelular visto que há a
mudança na posição das glicoproteínas nas células. As alterações das
glicoproteínas que promovem a adesão intercelular promove o desancoramento das
células renais que acumulam-se no interior luminal tubular (MONAGHAN et al.,
2012). O desprendimento celular para o interior do lúmen tubular contribui para a
obstrução do lúmen, consequentemente, o filtrado extravasa para o interstício
peritubular e aumenta a pressão glomerular o que diminui a taxa de filtração
glomerular (DEVARAJAN, 2006).
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Estágio 2: Extensão
Nesta etapa, o insulto inicial apenas amplifica-se visto que a causa base
continua a desencadear a isquemia e, consequentemente, a resposta inflamatória
(SUTTON et al., 2002). A fase de extensão pode variar entre um a dois dias, tempo
necessário para que haja mais redução da TFG (MONAGHAN et al., 2012).
Estágio 3: Manutenção
A redução na TFG continua e atinge o nível mais reduzido nesta etapa,
dado que a apoptose e necrose continuam. Há, nesta etapa, a tentativa de se
reestabelecer a polaridade celular e integridade tubular para que o rim retome a
função filtrativa. Complicações urêmicas são mais evidentes nesta fase
(MONAGHAN et al., 2012).
Estágio 4: Recuperação
O estágio final cursa com a remissão das funções renais, com completa
recuperação no qual a TFG retorna aos padrões fisiológicos ou a injúria torna-se tão
intensa, com acomentimento de 75% dos néfrons que resulta em doença renal
crônica (DRC) (MONAGHAN et al., 2012).
O choque séptico e o paciente emergencial
A sepse é o resultado da interação entre patógenos e a resposta imune
intensa e disseminada no organismo hospedeiro. Esta síndrome infecciosa grave,
possui causa multifatorial e evolui rapidamente para o choque séptico por
acometimento de outros órgãos e tecidos diferentes do sítio de infecção (PINTO et
al., 2012; THEOBALDO, 2012; DELLINGER et al., 2013).
O paciente emergencial séptico tem como os agentes infecciosos mais
comuns as bactérias do tipo gram-positivas como o Staphylococcus aureus,
Staphylococcus pneumoniae. Dentre as gram-negativas estão a Escherichia coli,
espécies de Klebsiella e Pseudomonas aeruginosa (ANGUS & POLL, 2013).
Os principais focos infecciosos que cursam com a sepse podem ser
iniciados por meio de traumas ou lesões cutâneas (HENKIN, 2009). Além do acesso
cutâneo, estes patógenos podem adentrar o organismo pelo trato respiratório e
sistema genito-urinário; infecções na região do abdômen, feridas cirúrgicas,
cateteres venosos centrais, sistema nervoso central e, posteriormente há a
colonização (ANGUS et al., 2001).
As causas etiológicas da sepse no paciente crítico podem variar de
acordo com a espécie acometida. Como causas etiológicas associadas ao cão, a
peritonite tem sido elucidada como a causa mais frequente (BENTLEY et al., 2007).
Entretanto, outras etiologias como a pancreatite, a piometra, queimaduras, peritonite
e infecções de feridas também foram relacionadas na literatura (ROZANSKI &
RUSH, 2007). O quadro séptico no paciente felino esteve associado ao piotórax, a
peritonite séptica, as bacteremias secundária as doenças do trato gastrintestinal,
endocardite, pielonefrite, osteomielite, piometra e feridas por mordedura (BRADY et
al., 2000). Apesar das etiologias serem variadas, a ausência de terapêutica
adequada contra estes tipos bacterianos podem levar à bacteremia que pode
culminar em quadro séptico (ANGUS et al., 2001).
Os termos "sepse", "sepse grave" e "choque séptico" tem sido utilizados
na literatura para definir a resposta sistêmica continua mediante infecções. Estes
termos relacionam-se à evolução da sepse e diferindo em sua definição (ROZANSKI
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& RUSH, 2007). Além destes termos, a designação "SIRS" deve ser adequadamente
compreendida para que não seja confundida com as demais.
A síndrome da resposta inflamatória sistêmica denominada SIRS, é uma
resposta inflamatória intensa e disseminada desencadeada por agressão ao
organismo, resultante de um processo estéril de agressão tecidual que culmina em
inflamação cuja etiologia está relacionada ao trauma, lesão térmica, processos
estéreis ou inflamatórios, como a pancreatite, trauma, isquemia, queimadura e
hemorragia (BENJAMIM, 2001). A SIRS é detectada quando o paciente apresenta
hipertermia com temperatura acima de 39,4oC tanto para cães quanto para gatos;
taquicardia com batimentos acima de 150 bpm (batimentos por minutos) para cães e
220 bpm para gatos; bradicardia para gatos (abaixo de 140 bpm); taquipnéia (acima
de 40mpm para gatos e cães); leucocitose acima de 19.000 cel/µl ou leucopenia
com valores abaixo de 5.000 cel/µl (BENTLEY et al., 2007).
Por definição, a sepse é a SIRS proveniente de um quadro infeccioso
sejabacteriano, fúngico, viral ou por protozoários. De acordo com o Surving Sepsis
Capaign Guidelines 2012 (SSCG 2012), a sepse é uma infecção de manifestação
sistêmica (DOI, 2016). A sepse consiste do estágio de hipoperfusão ou disfunção de
múltiplos órgãos (LEE & LEE, 2014) em que o paciente veterinário apresenta uma
inflamação sistêmica (SIRS) manifestando sinais da infecção. Pacientes sépticos
apresentam cultura microbiológica positiva, histologia com infecção ou citologia
positiva por visualização de bactérias intracelulares. Há uma resposta inflamatória
exagerada que se agrava em sepse grave, choque séptico e morte (PRAVDA,
2014).
A sepse severa ou grave é assim denominada quando os primeiros
órgãos apresentam disfunção atribuída a infecções e são detectáveis por
descompensação do paciente. É a etapa intermediária entre o início da sepse e o
choque séptico em que os sinais são melhores evidenciados. Adicionalmente, a
hipotensão e as anormalidades de perfusão levam a quadros de acidose lática,
oligúria ou alteração aguda no estado mental (ANGUS & POLL, 2013). A falha
progressiva dos mecanismos vitais que garantem a homeostase em resposta à
infecção, culminam em imunossupressão, coagulopatias e disfunções
microvasculares que desencadeiam hipotensão, falha dos órgãos e óbito (PRAVDA,
2014).
A disfunção dos órgãos juntamente com a persistência da baixa perfusão
tecidual, pressão sistólica menor que 90 mmHg (ou com redução de 40 mmHg que a
pressão sanguínea inicial) e pressão arterial média (PAM) menor que 70 mmHg
(LEE & LEE, 2014). Na fase de descompensação, o organismo não responde a
terapia de reposição por fluidos e podendo progredir para o óbito (DELLINGER et
al., 2013).
A incidência da sepse em pacientes emergenciais varia entre 6% a 54%
nos pacientes emergenciais humanos e a mortalidade varia entre 20% a 60% que
tendem a aumentar com a severidade da doença. Outro estudo relata que um em
cada quatro pacientes emergenciais humanos com quadro séptico irão ao óbito
(DELLINGER et al., 2013). Na medicina veterinária, a incidência da sepse é, até
então, desconhecida por ausência de trabalhos que ratifiquem os casos sépticos
porém, (não sei que termo utilizar, vai alterar o sentido da frase) é sugerido que a
ocorrência seja semelhante a dos pacientes humanos. Quanto as taxas de
mortalidade relacionadas ao choque séptico, cerca de 20% a 50% dos cães morrem
em decorrência do quadro (BENTLEY et al., 2007) e gatos entre 30% a 62%
(COSTELLO, 2004).
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A identificação precoce do choque durante a triagem e o estabelecimento
da terapia adequada na emergência são vitais para o paciente crítico. A detecção da
sepse mediante as alterações hemodinâmicas de hipoperfusão garantem a possível
remissão do paciente (PORTER et al., 2013). A ausência de tratamento e a não
detecção da sepse pode levar ao acometimento renal, induzindo a IRA séptica.
IRA e o choque séptico no paciente emergencial
A patogenia da IRA séptica é complexa e multifatorial e inclui
modificações hemodinâmicas intrarrenais, disfunção endotelial (BARBOSA et al.,
2016), inflamação no parênquima renal (DOI, 2016), trombose intraglomerular e
obstrução tubular com debris necróticos e célula (ZARJOU & AGARWAL, 2011). A
ativação da cascata inflamatória sistêmica e intra-renal, estresse oxidativo sistêmico
e intra-renal, ativação do processo de apoptose renal e alterações da
microcirculação intra-renal com hipóxia tecidual são alguns dos mecanismos
sépticos que contribuem para o acometimento renal e desenvolvimento da IRA na
sepse (VIEIRA JÚNIOR, 2014). A IRA quando associada à sepse aumenta o risco
de morte do paciente, visto que mais que 50% dos pacientes sépticos desenvolvem
a IRA e cursam com o óbito (MEHTA et al. 2011). Fica evidente que a correta
identificação do acometimento renal de forma precoce pode melhorar o prognóstico
do paciente e evitar sua morte (OKAMOTO et al., 2012).
A IRA séptica tem sido relacionada a um quadro hipoxêmico que cursa
com isquemia e consequentemente necrose celular que são os fatores mais
atribuídos na literatura, para a redução na TFG (LANGENBERG et al., 2008). Além
do acometimento renal proveniente da sepse, após a injúria, há a disfunção de
outros órgãos importantes como coração, cérebro, pulmão e fígado. O
comprometimento de outros órgãos após IRA agrava a severidade da sepse grave,
aumentando os riscos de choque séptico (LAI et al., 2013).
A falência do rim na sepse é dependente das alterações de cunho
inflamatório, hemodinâmico, celular e hipermetabólico. A inflamação culmina com
disfunção do endotélio vascular juntamente com a trombose microvascular. Além
disso, a perda da integridade vascular cursa com baixa perfusão, comprometimento
do fluxo sanguíneo renal (FSR), hipóxia e isquemia. O dano mitocondrial proveniente
do estresse oxidativo também diminui a utilização do oxigênio pela célula (ANGUS &
POLL, 2013). A infecção é o fator desencadeador para a produção de espécies
reativas de oxigênio e de nitrogênio ao mesmo tempo em que há a redução das
defesas antioxidantes (VON DESSAUER et al., 2011). A mitocôndria que apresenta
lesões libera alarminas (DNA mitocondrial e peptídeos) no ambiente extracelular que
ativam neutrófilos e dão continuidade à injúria tecidual (ANGUS & POLL, 2013).
A IRA, secundária ao choque séptico, representa a causa de internação
de mais da metade dos pacientes humanos em unidades de terapia intensiva
humana (LANGENBERG et al., 2008). Em Alberta, no Canadá, estudos apontaram
que cerca de 36% de todos os pacientes admitidos no setor de tratamento crítico do
hospital da universidade apresentaram IRA secundária. Em Bruxelas, metade dos
pacientes críticos hospitalizados em decorrência de sepse, tiveram a injúria renal
secundária confirmada ao quinto dia de internação (BAGSHAW et al., 2008). Na
Austrália, um estudo feito com 120.123 pacientes atendidos entre os anos de 2000 a
2005, indicou que dois terços dos pacientes críticos em tratamento intensivo do
estudo tiveram IRA induzida por sepse (SINGBARTI & KELLUM, 2012). Para WHITE
et al. (2013) pacientes cirúrgicos com sepse (80%) desenvolveram a IRA por volta
do sétimo dia após a cirurgia.
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Mais de 100.000 pacientes humanos por ano desenvolvem IRA induzida
por sepse em países desenvolvidos (LANGENBERG et al., 2008). Em Taiwan,
houve a constatação de que a complicação mais comum da sepse em pacientes
críticos é a IRA visto que ocorreu em 8% dos pacientes hospitalizados estáveis e em
50% dos pacientes críticos. Neste mesmo estudo, 80% dos pacientes críticos que
desenvolveram infecções durante hospitalização tiveram, posteriormente a IRA (LAI
et al., 2013). Estudo multicêntrico clássico desenvolvido em unidades de terapia
intensiva com 29.269 pacientes confirmou a IRA em 6% dos pacientes críticos e o
choque séptico em 50% dos casos. A sepse como fator indutor da IRA foi
encontrada entre 45% a 70% dos pacientes (PINTO et al., 2012). Para humanos a
sepse grave é considerada a maior causa de IRA nos Estados Unidos (PINTO et al.,
2012). A disponibilidade de literatura para humanos correlacionando a IRA e o
choque séptico no paciente crítico humano é grande, entretanto, há escassez de
trabalhos na medicina veterinária (LAI et al., 2013). Apesar da IRA ser reversível, em
pacientes críticos com quadro séptico, esta síndrome, na maioria das vezes é um
processo irreversível (PINTO et al., 2012).
Diferentes mecanismos de IRA foram observados no choque séptico e a
grande maioria relaciona o padrão inflamatório sistêmico como causa principal. Em
estudos clínicos o mecanismo exato envolvido no desenvolvimento da IRA induzida
por sepse é pouco conhecido (LANGENBERG et al., 2008), em virtude da
dificuldade na obtenção de dados histológicos ou análise bioquímica de função renal
nas diferentes fases do processo (PINTO et al., 2012).
A isquemia renal foi proposta como a maior causa da IRA na sepse,
porém as alterações circulatórias, comuns nesses pacientes, estão mais bem
relacionadas ao quadro. Adicionalmente, há evidências de que o aumento da
atividade dos nervos simpáticos na sepse pode contribuir para a falha renal (MAY et
al., 2012).
As alterações hemodinâmicas envolvendo os mecanismos de
isquemia/reperfusão (I/R) podem ser uma das principais causas para o
acometimento renal no paciente séptico (PINTO et al., 2012). A I/R, provavelmente,
é responsável pela redução do fluxo sanguíneo renal e a hipoperfusão, resultando
em baixas demandas de oxigênio que lesionam as células do epitélio tubular
ocasionando a necrose tubular renal aguda (NTA) (ALAGAPPAN & HOLLIMAN,
2005; ANGUS & POLL 2013). Segundo ANGUS & POLL, (2013), a redução no
transporte de oxigênio está ligada a fatores associados à própria fisiopatogenia da
sepse como a hipovolemia, vasoplegia e extravasamento capilar com edema
intersticial.
Outro fator importante que indica contribuir para o acometimento renal é a
ativação do mecanismo inflamatório de modo exacerbado pelo quadro séptico que
agrava o estado do paciente. A ativação do sistema imune pela IRA cursa com a
disfunção do sistema imunológico, a sepse agrava-se e há falha múltipla de órgãos
(LAI et al., 2013).
Mecanismo de indução da IRA pela sepse
A infecção presente no hospedeiro, independente de como foi iniciada,
desencadeia uma resposta inflamatória com ativação de mecanismos próinflamatórios e anti-inflamatórios na tentativa de reduzir a infecção e promover a
recuperação tecidual nos órgãos acometidos. A resposta criada é extremamente
complexa e o organismo perde a capacidade de modular a própria resposta
inflamatória que desenvolveu (HATTORI et al., 2010).
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A resposta específica em qualquer paciente depende da virulência e
carga bacteriana envolvida; do sítio de infecção (SALOMÃO et al. 2014); do status
imunológico do hospedeiro, da presença de doenças pré-existentes e das
características genéticas. A duração e extensão destes dois mecanismos são
determinadas por fatores relacionados ao organismo infectado (doenças
concomitantes, idade, fármacos, características genéticas) e o patógeno (carga
viral/bacteriana) (ANGUS & POLL, 2013). A resposta do hospedeiro pode variar,
entretanto, estudos indicam que reações pró-inflamatórias direcionadas para
eliminar patógenos invasores são responsáveis pelo dano tecidual na sepse grave.
As respostas anti-inflamatórias atuam na tentativa de limitar a injúria tecidual em um
sítio único ou em um único sistema mas também aumentam a susceptibilidade as
infecções secundárias (ANGUS & POLL, 2013).
Mecanismo inflamatório na sepse
A resposta do organismo diante do quadro séptico compreende a ativação
de dois mecanismos: a resposta pró-inflamatória e a resposta anti-inflamatória. Foi
demonstrado que em seres humanos 4.500 genes são ativados durante a resposta
imune envolvidos na resposta imune inata e adaptativa (PRAVDA, 2014).
A resposta inflamatória inicia-se após o reconhecimento dos padrões
moleculares associados ao patógeno (PAMPs) pelos receptores padrões de
reconhecimento (PRRs) presentes em monócitos, macrófagos e neutrófilos. Os
receptores destes tipos celulares podem ser de quatro classes distintas - receptores
do tipo toll-like (TLRs), lectina do tipo C (CLRs), receptores induzíveis do ácido
retinóico (RLRs), receptores induzidos do gene 1 e receptores de domínio ligadores
de nucleotídeo por oligomerização (NLRs) (LAI et al., 2013). O TLRs e CLRs estão
presentes na superfície celular, o TLRs no endossomo, enquanto os RLRs e NLRs
encontram-se no citoplasma celular (ANGUS & POLL, 2013).
Os quatro receptores iniciam a resposta imune inata e regulam a resposta
imune adaptativa mediada por linfócitos T e são capazes de identificar constituintes
específicos presentes nos microrganismos invasores. Como exemplo destes
constituintes dos PAMPs, tem-se lipoproteínas de parede celular bacteriana,
lipopolissacarídeos, fragmentos de membranas fúngicas, ácidos nucléicos
bacterianos e virais (SCHNEIDER et al. 1998).
Além da ativação celular, a interação entre os PAMPs e os receptores do
tipo toll-liketambém medeiam a produção de proteínas de fase aguda. Os PAMPs e
os TLRs ativam sinais transdutores intracelulares que acionam à transcrição do fator
nuclear-kappa (NF-k). Ocorre a movimentação do NF-k do citoplasma para o núcleo
para ligar-se aos locais de transcrição e indução de ativação de genes responsáveis
pela transcrição de proteínas de fase aguda, síntese de óxido nítrico, fatores de
coagulação, citocinas pró-inflamatórias e ativação enzimática de proteases celulares
(CINEL & OPAL, 2009).
A resposta inflamatória exacerbada resulta na injúria do tecido
circunjacente, resultando em morte celular por necrose. Em decorrência do processo
necrótico, há liberação de moléculas endógenas, denominadas alarminas, que são
padrões associados ao dano tecidual reconhecidas pelos PRRs. São exemplos de
alarminas, proteínas do grupo B1, proteínas S100m, DNA e RNA extracelular e
histonas. Como as alarminas são semelhantes aos PAMPsa resposta inflamatória
continua a ser ativada, mesmo na ausência de patógenos (ANGUS & POLL, 2013).
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Inflamação como indutora de injúria renal
O processo inflamatório continua a mobilizar mais células inflamatórias a
longo prazo. Neste ponto, a inflamação torna-se sistêmica favorecendo a maior
fragilidade do organismo devido ao quadro de estresse. Consequentemente, o
paciente torna-se mais susceptível à disfunção aguda renal (PINTO et al., 2012). Os
produtos pró-inflamatórios circulantes demonstram estar mais relacionados com a
disfunção renal. A ação deletéria da inflamação sistêmica ativa mecanismos próapoptóticos que exacerbam a mobilização de leucócitos, graças adesregulação dos
canais de expressão. A lesão endotelial induzida pela sepse favorece a formação de
moléculas de adesão intercelular (ICAM-1), moléculas de adesão vascular (VCAM) e
as selectinas do tipo P e E que promovem a interação leucócito-endotelial, adesão
plaquetária e obstrução mecânica da microvasculatura renal (LAI et al., 2013).
O rim do paciente séptico começa a produzir citocinas pró-inflamatórias
pelas células tubulares que exacerbam o processo inflamatório. Além disso, há a
apoptose das células tubulares e lesão oxidativa por geração de espécies reativas
de oxigênio (PINTO et al., 2012). O estresse oxidativo leva a liberação do produto
intermediário do peróxido de hidrogênio, óxido nítrico (NO). O NO é um radical livre
que forma moléculas tóxicas como o peroxidonitrito, responsável por oxidar e lesar
as proteínas da membrana celular endotelial renal (PINTO et al., 2012). Entretanto, a
citoxicidade do NO não é completamente elucidada (LIPCSEY & BELLOMO, 2011)
e choque (KOTHARI et al., 2012). Adicionalmente, o mecanismo inflamatório com
produção de NO cursa com diminuição da TFG (MORRELL et al., 2013).
Anormalidades da coagulação na sepse
A sepse desencadeia alterações na cascata da coagulação que,
frequentemente, culminam em coagulação intravascular disseminada (CID). A
excessiva na deposição de fibrina cursa com coagulação por ação de fatores
teciduais como glicoproteína presente na transmembrana que são expressas por
vários tipos celulares. Adicionalmente, mecanismos anticoagulantes desregulados
como o sistema de proteína do tipo C e antitrombina e deficiência na remoção de
fibrina culminam com a falha do sistema fibrinolítico (ANGUS & POLL, 2013).
A sepse tem sido associada a trombose na microvasculatura proveniente
da coagulação desregulada. O desequilíbrio dos mecanismos anticoagulantes é
consequência da reduzida atividade dos anticoagulantes endógenos, mediada pela
proteína C, antitrombina e inibição de fator tecidual. Adicionalmente a fibrinólise
aumenta a liberação de ativador/inibidor de plasminogênio do tipo 1 (PAI-1),
agravando o processo. A formação do trombo é facilitada pela liberação de debris
extracelulares do neutrófilo (NETs) durante a morte deste tipo celular, além da
vasodilatação, hipotensão e incapacidade de deformação das hemácias. A
oxigenação é reduzida em função da perda das junções da barreira endotelial
vascular por perda da função da vasculatura endotelial (VE), das junções que
mantém as células endoteliais unidas, aumento nos níveis de angiopoietina 2 e
distúrbios no balanço entre os receptores 1 espingosina-1fosfato (S1P1) e S1P3 no
interior da parede vascular. Consequentemente, o uso do oxigênio é diminuído no
patamar subcelular em consequência ao dano à mitocôndria por estresse oxidativo
(Figura 2) (ANGUS & POLL, 2013).
Coagulação séptica como indutora de injúria renal
A ativação da cascata da coagulação é outro fator que contribui para a
patogênese das alterações microcirculatórias renais apesar da formação de
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microtrombos ser pouco relatada na sepse (BACKER et al., 2014). A deposição de
fibrina em proporções significativas nos capilares contribui para a formação dos
trombos, que no paciente séptico, pode diminuir a perfusão de oxigênio, contribuindo
para o quadro hipoxêmico. A isquemia tecidual gerada pela presença de trombos,
além de diminuir a oxigenação, exacerba os mecanismos inflamatórios que já estão
aumentados na sepse. Os fatores hipóxia, isquemia e inflamação podem terminar
por desencadear a IRA (BACKER et al., 2014).
Alterações na microvasculatura na sepse e IRA
A microvasculatura é um sistema extremamente dinâmico e integrado
entre as células endoteliais que interagem com o meio por meio de receptores e
mediadores. Tem como função a vasorregulação, transporte de oxigênio,
recrutamento de células imunológicas, transporte de fatores da coagulação e
permeabilidade capilar. Acreditava-se que a inflamação exercia o papel primordial no
mecanismo séptico, mas estudos recentes indicam que tem papel central na
patogênese da sepse é a disfunção na microcirculação (PRAVDA, 2014).
As alterações dos vasos de ordem morfológica e celular, bem como a
agregação plaquetária, dimensionam alguns dos mecanismos envolvidos do
desenvolvimento de disfunção vascular. As alterações da microvasculatura na sepse
podem acometer diversos tecidos como pele, músculo, olhos, língua, intestinos,
fígado, coração e rins e possuindo mecanismos patofisiológicos diferentes. As
alterações nos capilares mediante sepse estão mais bem elucidadas em humanos,
provavelmente os mecanismos são semelhantes para os animais domésticos
(BACKER et al., 2014).
O mecanismo da sepse altera a perfusão da microvasculatura sob
condições endotoxêmicas, principalmente a comunicação entre vasos de 500
microns. A interação entre a superfície endotelial e as células circulantes é também
alterada sob condições sépticas. O glicocálice é uma camada fina das
glicosaminoglicanas que recobre a superfície endotelial da microvasculatura. O
glicocálice facilita o fluxo das hemácias e limita a adesão leucocitária e plaquetária
ao endotélio. Mediante sepse, o glicocálice torna-se extremamente fino quando
comparado a quadros de normalidade, e produtos da sua degradação são facilmente
encontrados na circulação. Adicionalmente, a redução nesta camada pode facilitar a
adesão leucocitária ao endotélio (BACKER et al., 2014).
As células circulantes também podem estar relacionadas as alterações da
microvasculatura. Na sepse, há o aumento significativo no número de leucócitos e
plaquetas durante o início da cascata inflamatória que desencadeiam o processo de
rolamento e adesão ao endotélio vascular. Consequentemente, este aumento no
número de células mobilizadas no processo inflamatório dificultam a circulação de
outras células. As hemácias também são afetadas visto que há alteração na sua
capacidade de deformidade e adesão destas ao endotélio vascular (BACKER et al.,
2014).
Ocorre ampliação dos espaços entre as células endoteliais ao mesmo
tempo que aumenta a permeabilidade endotelial das células dos capilares.
Adicionalmente, a exposição dos vasos ao H2O2 aumenta ainda mais os espaços
intercelulares dos vasos. Neste ponto, a função de barreira é comprometida, há
edema microvascular, shunts arteriovenosos e desregulação dos mecanismos de
vasoconstrição e vasodilatação relacionados ao dano oxidativo sustentado
(PRAVDA, 2014).
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A agregação plaquetária, edema pericapilar e mobilização celular cursam
com a diminuição na perfusão da microcirculação. A ausência de fluxo na
microvasculatura está diretamente relacionada aendotoxinas e a presença de
bactérias na circulação. Consequentemente, a difusão de oxigênio fica
comprometida ocasionando o quadro de hipóxia tecidual e injúria celular
(WESTPHAL et al., 2011; PRAVDA, 2014).
As alterações nos capilares dificultam a perfusão de oxigênio,
ocasionando a hipóxia tecidual. Além disso as endotoxinas circulantes e bacteremia
agravam o quadro. Consequentemente, o padrão de distribuição de oxigênio tornase heterogêneo, dando início à patofisiologia da IRA (BACKER et al., 2014).
Mecanismo formador de radicais livres na sepse como indutor da IRA
A resposta inflamatória sistêmica cursa com estado hipermetabólico do
organismo. O estado hipermetabólico acontece na sepse durante a resposta imune
que tenta combater um agente patogênico. A condição estressante da sepse resulta
no aumento da concentração de hormônios catabólicos como as catecolaminas,
cortisol e glucagon. Consequentemente, devido a ativação exacerbada da
inflamação, aminoácidos são excessivamente degradados produzindo uma grande
quantidade de produtos tóxicos circulantes, também denominados radicais livres
(PRAVDA, 2014).
Este estado hipermetabólico produz uma grande quantidade de produtos
tóxicos provenientes de debris celulares. O aumento abrupto nas reações
bioenergéticas celulares produz metabólitos tóxicos que devem ser neutralizados
para evitar o acúmulo na circulação e morte celular. O acúmulo destes tóxicos na
circulação cursa com disfunção de órgãos, edema microangiopático, hipotensão
refratária que são características patognomônicas do choque séptico (PRAVDA,
2014).
O principal produto tóxico resultante do metabolismo celular é o peróxido
de hidrogênio (H2O2). O H2O2 é formado de atividades metabólicas como síntese
protéica, síntese de ATP e oxidação de ácidos graxos. É degradado por ação
enzimática da glutationaperoxidase que, mediante quadros sépticos, tem
disponibilidade reduzida o que leva a acumulação do H2O2. Este metabólito tóxico
pode ser responsável por dano oxidativo celular, desintegrando proteínas,
peroxidando lipídeos e causando danos ao DNA, o que cursa com morte celular
(PRAVDA, 2014). A IRA séptica depende não somente da isquemia da
microvasculatura mas também da necrose e apoptose subsequente para o dano
inicial renal (MAY et al., 2012).
O H2O2, além de citotóxico, possui habilidade de passar livremente por
membranas biológicas, difundindo-se no espaço extracelular e endotélio capilar
vascular na região pericapilar das células parenquimais. Consequentemente, todos
os órgãos, inclusive o rim, podem ter os capilares acometidos que cursam com
disfunção microcirculatória, edema microangiopático e hipotensão refratária que vão
cursar com IRA (PRAVDA, 2014).
Alterações do FSR e TFG na sepse
As alterações hemodinâmicas decorrentes da sepse são responsáveis
pela alteração do tônus vascular renal, TFG, FSR e na resistência pré e pósglomerular das arteríolas renais. O nível da TFG é dependente da pressão exercida
sob o capilar glomerular. A pressão nos capilares glomerulares é afetada pela
pressão oncótica, pressão arterial e o balanço entre as resistências das arteríolas
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aferentes e eferentes. A resistência arteriolar é mais significativa na determinação do
FSR global uma vez que mais que 90% deste fluxo passa pelo glomérulo. Na sepse,
há o aumento da vasodilatação renal e do FSR e, ao mesmo tempo, a queda na
TFG em decorrência da liberação de NO. O aumento nas concentrações de NO no
rim é possivelmente a causa do aumento do FSR, desregulação da resistência préglomerular e consequente queda na TFG (MAY et al., 2012).
Ativação simpática no choque séptico e a IRA
O acometimento cardiovascular no choque séptico cursa com
vasodilatação e hipotensão e aumento exacerbado de atividade nervosa simpática
(SNA). A excitação simpática foi demonstrada pela detecção de aumento nos níveis
de catecolaminas plasmáticas mediante endotoxemia em ratos, cursando com
aumento do débito cardíaco (DC) e seguido de queda da pressão arterial média
(PAM). Estes fenômenos de aumento de DC e redução de PAM foram associados a
ação central das citocinas inflamatórias que tem ação direta no coração. A ação
central das citocinas é o provável fator causador da excitação simpática no choque
séptico. Em condições fisiológicas, as citocinas não conseguem passar pela barreira
hematoencefálica, entretanto, mediante sepse há evidências da quebra da
integridade desta barreira. As citocinas, incluindo a TNF-α e a IL-1B atuam nas
células perivasculares na indução da atividade das ciclo-oxigenases tipo 1 (COX-1),
promovendo a produção de prostaglandinas E2 (PGE2) que são capazes de cruzar a
barreira hematoencefálica. Ativa-se de prostanóides tipo E nos neurônios centrais
que promovem a febre e modulam e controlam a atividade cardiovascular e SNA
(MAY et al., 2012).
A ativação da SNA e acometimento cardiovascular desencadeiam a
hipotensão e vasodilatação que vão influenciar no FSR. As alterações no FSR
mediante hipotensão podem iniciar o mecanismo de dano renal (MAY et al., 2012).
Consequências da IRA séptica na função renal
O íon cloro no rim normal está associado a diminuição do FSR e TFG
mediante aumento dos seus níveis. A hipercloremia fisiológica produz
vasoconstrição e queda na TFG que é regulado por mediadores presentes nos
túbulos distais. Em condições fisiológicas, a diminuição da pressão arterial resulta no
aumento de absorção do NaCl pelos túbulos proximais, diminuição de NaCl na
mácula densa e ativação subsequente do sistema renina-angiotensina. O
mecanismo da mácula densa diminui a perfusão renal e aumenta a vasconstrição
das arteríolas aferente e eferente que aumentam novamente a TFG. Quando a
mácula densa percebe, por meio de receptores, que há aumentos nos níveis de
cloro, o fenômeno oposto acontece, diminuindo a TFG de modo fisiológico
(MORRELL et al., 2013).
A inflamação é um dos principais marcadores fisiológicos da sepse e
exerce modificações nos mecanismos regulatórios dos íons sódio, potássio e cloro
no rim. Tais modificações provenientes da inflamação séptica podem cursar com o
aumento de cloro no túbulo distal o que leva à modificações na TFG e na função
renal como um todo. Os efeitos deletérios do cloro nos túbulos distais não estão
somente associados às alterações hemodinâmicas da sepse mas também a
produção de NO, aumentos na razão entre IL-6 e IL-10 e ligação entre NF-kB e DNA
Adicionalmente, aumentos nos níveis de cloro na região distal podem estar
associadas aos aumentos de IL-1B, TNF-α e interferongamma (IFN-ϒ) (MORRELL
et al., 2013).
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O mecanismo inflamatório séptico que acomete o transporte e absorção
de íons importantes, também está relacionado a modificações no endotélio renal. A
função endotelial pode ser afetada pela presença de mediadores inflamatórios como
a TNF, IL-1 e LPS. Entretanto, as COX e prostaglandinas possuem papel principal
como mediadores do sódio e cloro que chegam aos túbulos distais. As
prostaglandinas na IRA de cunho séptico, no túbulo renal, inibe o monofosfato de
adenosina cíclica (cAMP) que inibe a proteína quinase A (PKA) via NHE3 por
fosforilação que pode desencadear natriurese secundária. Consequentemente,
haverá a inibição da reabsorção de sódio por aumento nos níveis de cálcio
intracelular que inibem a bomba de Na+/K+-ATPase, o transporte apical de proteínas
sódicas e efeitos no transporte de sódio via proteína quinase C (PKC) no ducto
coletor. Este mecanismo culmina com apoptose no túbulo contorcido distal por
desregulação dos canais de potássio (MORRELL et al., 2013).
Há modificações no transporte da glicose e da ureia em quadros sépticos.
Estudos em ratos injetados com lipopolissácarideos (LPS) mostraram uma
diminuição na expressão de transportadores de ureia e de glicose no qual houve
aumento nos niveis de exccreção fracionada de glicose e redução das
concentrações plasmáticas de glicose além da redução da TFG. As alterações das
concentrações desta amina e deste açúcar estão relacionados ao aumento das
concentrações de TNF, IL-1,IL-6 ou IFN-ϒ. A significância clínica da diminuição na
absorção de glicose na sepse é, até então desconhecida (BACKER et al., 2014).
Quanto a creatinina sérica, durante a IRA séptica, há o aumento de
0,5mg/dL em pacientes apresentando sinais de disfunção do órgão durante a sepse
e de acordo com Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), esta enzima
que avalia a função renal pode aumentar 0,3mg/dL dentro de 48horas em pacientes
sépticos humanos (DOI, 2016).
A função de filtração desempenhada pelo rim fica comprometida,
agravando o processo séptico. Além disso, as modificações no transporte de glicose
e a redução na TFG comprometem o adequado funcionamento do organismo como
um todo. Sem a devida filtração, radicais livres, mediadores da inflamação
continuam circulando livremente. Adicionalmente, endotóxicos e bactérias continuam
a desencadear a ativação do sistema imune. O dano renal continua e,
concomitantemente há a disseminação da injúria para outros sistemas. O sistema
imune torna-se incapaz de responder efetivamente à agressão e os fármacos já não
são capazes de desencadear a resposta esperada de melhora. Há a falência
múltipla dos órgãos, a descompensação do organismo e o choque séptico instalamse. Neste ponto, quando o organismo torna-se irresponsivo a qualquer estímulo, as
chances de óbito do paciente tornam-se consideráveis. Fica evidente que o
conhecimento dos mecanismos da sepse indutora da injúria renal podem impedir o
agravamento do paciente crítico permitindo que medidas intervencionistas
adequadas aumentem as chances de sobrevida.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Estudos detalhados e abrangentes, assim como, a elevada casuística
possibilitam o fornecimento de dados para o tratamento da IRA secundária à sepse
na medicina emergencial em humanos. Entretanto, na medicina veterinária, apesar
da utilização de modelos experimentais para o melhor entendimento da síndrome,
há a limitação de dados referentes aos índices de mortalidade e acometimento renal
secundário ao quadro séptico.
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Modelos animais experimentais têm sido bastante utilizados na tentativa
de se compreender os principais mecanismos da sepse que cursam para a injúria
renal. Estes novos estudos mostraram que a inflamação exacerbada, antes tida
como o fator desencadeante para a lesão renal, mostrou-se apenas complementar
ao mecanismo e que alterações na microvasculatura têm um papel essencial na
sepse.
As alterações de cunho hemodinâmico diminuem a perfusão de oxigênio
no tecido renal. Este padrão heterogêneo de perfusão dá início ao processo
isquêmico e, consequentemente, a primeira fase da IRA é iniciada. Nesta etapa, a
inflamação exacerbada, a alteração na coagulação, produção de radicais livres,
hipermetabolismo e endotoxemia levam ao agravamento do quadro.
O mecanismo da sepse como indutor da IRA é controverso, mas o
entendimento de eventos já elucidados permite a construção do raciocínio clínico
rápido para a adequada intervenção terapêutica a fim de evitar a evolução do quadro
para o choque séptico e morte do paciente.
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