universidade estadual de santa cruz pró-reitoria de pesquisa

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE SANTA CRUZ
PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM GENÉTICA E BIOLOGIA MOLECULAR
Metabolismo de Drogas e Implicações na Farmacogenômica
AUTOR: Gustavo Nunes de Oliveira Costa
ORIENTADOR: Fabrício Rios Santos
CO-ORIENTADOR: Giuliano Di Pietro
A utilização de substâncias obtidas de vegetais e minerais pelo homem com a finalidade
de cura é muito antiga. Os egípcios já recorriam a substâncias como o ópio, com função
hipnótica, ou a beladona, como narcótico grego. Historicamente, a todas essas substâncias
chamadas pelos gregos de pharmako, poderia significar simultaneamente veneno, medicamento
ou poção mágica. Nos dias atuais, apesar do uso dos termos de droga ou fármaco significar uma
substância capaz de provocar alterações fisiológicas no organismo, na prática, todas podem
apresentar alto grau de toxicidade com o seu aumento no organismo, não se diferenciando da
clássica visão de “veneno”.
O estudo dessas substâncias abrange a Farmacocinética, que trata de como o organismo
absorverá e eliminará esse agente, e da Farmacodinâmica, que se apropriará dos mecanismos
pelos quais essas moléculas atuam. Desses, de particular interesse para determinar a quantidade
ideal para administração de um medicamento, a farmacocinética caracterizará a evolução
temporal da liberação, absorção, distribuição, metabolização (ou biotransformação) e excreção
desses agentes, conhecido como sistema LADME pelas suas iniciais (GARCIA, 2008).
Contudo, ainda que se estabeleça uma forma e quantidade ideal a ser administrada do
medicamento (a forma farmacêutica final do fármaco), na prática clínica, a mesma dose poderá
desencadear um efeito tóxico ou mesmo, paradoxalmente, nenhum efeito farmacológico em um
segundo indivíduo. Logo, um das principais razões concebidas que justificasse esse tipo de
resposta dual, foi o processo de eliminação de muitos desses medicamentos: o metabolismo. As
primeiras observações a respeito de metabolismo datam de 510 anos a.C. quando o filosofo
Hipócrates já não recomendava a fava como alimento, pois o mesmo sofria de um mal
denominado favismo. Hoje sabe-se estar o favismo relacionado a um “erro inato do
metabolismo”, decorrente da deficiência na síntese da glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD),
envolvida no ciclo das pentoses (MELETIS, 2004). Sua inatividade leva ao acúmulo de
espécies reativas de oxigênio, levando a lesão de hemácias e conseqüentemente a anemia
hemolítica. Contudo, foi somente em 1902, que Garrod levanta a hipótese da existência de uma
predisposição familiar de doenças que afetam o metabolismo humano. Nasce assim a
Farmacogenética, formalmente estabelecida por Vogel em 1959, e elegantemente
fundamentada pelos trabalhos clássicos de Motulsky, “Drug reactions, enzymes and
biochemical genetics”, Beutler (1959), e Kalow com o livro “Farmacogenética, hereditariedade
e resposta a drogas”.
A biotransformação é uma etapa primordial no processo de eliminação e diminuição da
toxicidade. Enzimas que podem detoxificar esses poluentes ou fármacos são conhecidas como
“enzimas de biotransformação” (COLEMAN, 2005). Contudo, dentro da mesma população é
possível observar concentrações plasmáticas de drogas variando em até trinta vezes (SILVA,
2006), podendo estas diferenças serem decorrentes da substituição de um simples aminoácido
ou mudança em sua ordem na estrutura da proteína formada.
As reações de metabolização de drogas são divididas em dois grupos: reações não
sintéticas ou catabólicas, conhecidas como reações de fase I e reações sintéticas ou anabólicas,
conhecidas como de fase II. Dentre os tipos de reação de fase I encontram-se as reações de
oxidação, redução, hidrólise, ciclização e desciclização. Muitas das enzimas envolvidas
encontram-se na membrana lipofílica do retículo endoplasmático dos hepatócitos, a principal
família de enzimas envolvida é a do citocromo P450, conhecidos como CYPs, encontrado em
quase todos os tecido e em maiores concentrações no fígado e intestino. Outra família de
enzimas importante é a álcool desidrogenase, encontrada no citoplasma das células e
responsável por 90% da metabolização do álcool (COLEMAN, 2005). As reações de fase II
envolvem as conjugações com glicuronídios, sulfatos, glicina, e glutation, acetilação, metilação
e síntese de ribonucleosídio e ribonucleotídio. Uma das famílias enzimas envolvidas neste tipo
de reação encontra-se a N-Acetil transferase 1 e 2 (NAT1 e NAT2), as quais utilizam a acetil
CoA como cofator. A isoniazida, medicamento primordial do tratamento da tuberculose, é
metabolizada pela NAT2 e excretada principalmente pelos rins (WEBER, 1985).
O perfil metabólico de cada indivíduo pode ser alterado por polimorfismos, assim
caracterizando os seguintes fenótipos: metabolizadores lentos, em geral, são indivíduos com
diminuição ou ausência da enzima metabolizadora; intermediários, que apresentam
metabolismo “normal”, comum a maioria da população e rápidos, decorrente de um aumento
na produção da enzima metabolizadora associado a uma ou múltiplas duplicações do gene que
codifica a enzima.
Apesar dos conhecimentos em nível de receptores, um medicamento é raramente efetivo
e seguro para todos os pacientes tratados, geralmente segue-se um esquema posológico
orientado pela indústria farmacêutica ou pelos manuais de Farmacoterapia e, mesmo assim,
100.000 indivíduos morrem anualmente por reações adversas graves. Sendo assim, a presença
de polimorfismos genéticos pode afetar a atividade de uma significativa parte dessas famílias
de enzimas, assim como proteínas transportadoras e sinalizadoras (RIOS-SANTOS, 2007).
Neste contexto a Farmacogenômica apresenta-se como uma ciência que, utilizando os novos
conhecimentos da biologia molecular, permitirá uma melhor compreensão dos mecanismos
envolvidos nos diferentes procedimentos terapêuticos com a otimização e aumento de eficácia
do tratamento, reduzindo custos com internações hospitalares e conseqüentemente melhorando
a saúde coletiva.
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA:
COLEMAN, M. D. Human Drug Metabolism: An Introduction. Birmingham: Jhon Wiley &
Sons. 2005, 274p.
GARCIA, A. R.; BERMEJO, M.; MOSS, AARON.; CASABO, V. G. Pharmacokinetics in
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INNOCENTI, F. Pharmacogenomics: Methods and Protocols. Totowa, New Jersey: Humana
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MELETIS, J.; KONSTANTOPOULOS, K. Favism - from the .avoid fava beans. of
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MEYER, U. A. Pharmacogenetics – five decades of therapeutic lessons from genetic
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RIOS-SANTOS, F.; DI PIETRO, G. Farmacogenômica: Curiosidade Científica ou
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SILVA, P. Farmacologia. Ed.7. Rio de janeiro: Guanabara Koogan. 2006, 1369p
WEBER, W.; HEIN, D. W. N-Acetylation Pharmacogenetics. Pharmacological Reviews.
Vol. 37, nº 1. 1985