Degradação do Heme, Pigmentos Biliares e Icterícias

Degradação do Heme, Pigmentos Biliares e Icterícias
Degradação do heme
Heme: presente na
hemoglobina, mioglobina,
citocromos e enzimas
(catalase, peroxidase, etc.)
A maior fonte de destruição
de heme provém das
hemácias: estas são
retiradas da circulação e
degradadas principalmente
por células reticuloendoteliais do fígado, baço e
medula óssea
As porções protéicas da Hb
(globinas) são digeridas a
aminoácidos e o Fe do
heme entra no pool de ferro
sendo ambos reutilizados
D J Loegering et al. 1987. Infect Immun. 55: 2074.
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=260659
A primeira etapa do catabolismo do heme está a cargo do complexo heme
oxigenase presente no retículo endoplasmático que usa NADPH e O2 ,
liberando Fe3+ , CO e biliverdina (IX-)
A biliverdina sofre a ação da enzima citosólica biliverdina redutase que, às
custas de NADPH, transforma a ponte metenil entre os anéis pirrólicos 3
(ou C) e 4 (ou D) em ponte metileno, surgindo a bilirrubina (IX-)
Este processo de conversão de heme em bilirrubina pode ser
acompanhado em um hematoma que passa da cor vermelho escuro (heme)
para esverdeado (biliverdina) e depois amarelado (bilirrubina)
Em condições fisiológicas, em um homem adulto de 70 Kg, são destruídas
1-2 x 108 hemácias por dia, gerando 6 g de hemoglobina (Hb). Cada grama
de Hb gera em torno de 35 mg de bilirrubina. A formação diária de
bilirrubina por um adulto gira entre 250-350 mg (~6 x 35mg da Hb + o
restante de outras fontes)
Transporte de bilirrubina ao fígado
A bilirrubina (muito pouco solúvel em água) produzida nos tecidos que não
o fígado, é a ele transportada pela albumina do plasma que possui dois
sítios de ligação para a mesma: um de alta e outro de baixa afinidades: 100
ml de plasma podem ligar ~25 mg de bilirrubina com alta afinidade
Bilirrubina em excesso no plasma se liga fracamente aos sítios de baixa
afinidade da albumina, podendo se difundir para os tecidos
Em condições normais algumas drogas e antibióticos competem com a
bilirrubina pelo sítio de alta afinidade dando falsos sinais de icterícia
No fígado a bilirrubina é removida da albumina pela superfície da face
sinusoidal dos hepatócitos por um sistema de transporte facilitado de alta
capacidade mesmo em condições patológicas
METABOLISMO
DO HEME
ou urocromo
Conjugação da bilirrubina com glicuronídeo no fígado
Conjugação com glucuronídeo(s) torna a bilrrubina (apolar) em polar,
solúvel em água: o fígado possui duas UDP-glicuronosil transferases
distintas: ambas catalisam a reação
As enzimas estão no retículo endoplasmático liso e usam o ácido UDPglicurônico como doador de radical glicuronosil
A maior parte da bilirrubina excretada na bile está na forma de
di-glicuronídeo. Contudo, quando glicuronídeos de bilirrubina existem
anormalmente
no
plasma
(icterícia
obstrutiva)
eles
estão
predominantemente na forma de mono-glicuronídeos
Contudo, quando glicuronídeos de bilirrubina existem anormalmente no
plasma (icterícia obstrutiva) eles estão predominantemente na forma de
mono-glicuronídeos
A atividade das UDP-glicuronosil transferases pode ser induzida por várias
drogas, incluindo o fenobarbital
Conjugação da bilirrubina com glicuronídeo no fígado
Secreção da bilirrubina na bile
Ocorre por mecanismo de transporte ativo
É induzido pelas mesmas drogas (barbitúricos) capazes de induzir as
glicoronosil transferases: conjugação e excreção atuam como sistemas
coordenados
Em condições fisiológicas, toda a bilirrubina é secretada na forma
conjugada: só em fototerapia aparece bilirrubina não conjugada na bile (ver
abaixo)
Bilirrubina conjugada é reduzida à urobilinogênio por
bactérias intestinais
No íleo terminal os glicuronídeos são removidos por -glicuronidases
bacterianas fecais e a bilirrubina reduzida a urobilinogênio (incolor)
Nesse local, pequena parte do urobilinogênio é reabsorvida e re-excretada
na bile pelo fígado: “ciclo entero-hepático do urobilinogênio”
O urobilinogênio, presente em traços na urina, aumenta nesta quando sua
produção é excessiva (e.g. hemólise) ou quando doença hepática (e.g.
hepatite, cirrose) interfere com o ciclo
A medida que o bolo fecal avança, parte do urobilinogênio
(=estercobilinogênio, também incolor) é reduzida pelas bactérias
intestinais à estercobilina (no rim, oxidada à urobilina) que dão cor às
fezes ou urina, respectivamente
Após excreção, as fezes vão escurecendo mais pela conversão de
estercobilinogênio (=urobilinogênio) residual em mais estercobilina
Hiperbilirrubinemia é a causa de icterícia
Valores plasmáticos de bilirrubina superiores a (1mg/dL (1,1 uM/L)
caracterizam hiperbilirrubinemia e, se superiores a 2-2,5 mg/dL, predispõe
ao acúmulo de bilirrubina nos tecidos (icterícia)
Reação de Van den Bergh
A bilirrubina pode ser acoplada a sais diazônicos como o ácido sulfanílico
diazotado (reativo de Ehrlich) formando produto vermelho-cian. Esta
reação não ocorre com outros compostos reduzidos semelhantes ou com a
biliverdina
A bilirrubina conjugada (solúvel) reage imediatamente (bilirrubina direta). A
bilirrubina acoplada à albumina só reage após sua dissolução (extração)
com metanol (bilirrubina indireta)
Por causa de sua hidrofobicidade, só a bilirrubina não conjugada pode
atravessar a barreira hemato-encefálica: encefalopatia devido à
hiperbilirrubinemia (kernicterus) só pode ocorrer com o aumento da
bilirrubina não conjugada (indireta no plasma)
Por sua solubilidade em água, só a bilirrubina conjugada sai facilmente
pela urina, enquanto a não conjuga, ligada à albumina, não
sangue
urobilinogênio
albumina
albumina
bilirrubina
sinusóide
canalículo biliar (Canal de Hering)
hepatócitos
ALT
ALP
GGT
ALP
GGT
ALP
GGT
albumina
albumina
AST
Kuppfer
dúctulo biliar
Hemopexina
sangue
(HPX)
Haptoglobina
(HGb)
sinusóide
AST, aspartato amino-transferase (antigamente GOT): citoplasma
ALT, alanina amino-transferase (antigamente GPT): citoplasma
GGT, g-glutamil transferase(ou transpeptidase, GGP): membrana face canalículo
ALP, fosfatase alcalina: membrana face canalículo
ICTERÍCIAS
Acúmulo de bilirrubina nos tecidos do
organismo
Tipos de icterícias
Pré-hepáticas ou hemolíticas
Ocorrem em casos de hemólise intensa: Ex: malária, anticorpos antihemácias (doença de Combs) transfusões, transplantes de medula,
tromboses, febre intensa e contínua.....
albumina
albumina
urobilinogênio
HGb~Hb
albumina
albumina
urobilinogênio
HPX~Heme
Hemólise
Pré-hepáticas ou hemolíticas
Características laboratoriais:
Aumento de bilirrubina indireta no plasma
Aumento de urobilinogênio na urina
Ausência de bilirrubina na urina
Hepáticas ou parenquimatosas
Ocorrem quando do comprometimento do parênquima hepático: hepatites
virais ou não, câncer, alcoolismo e envenenamentos (acetominofen,
isoniazida, anfetaminas clorofórmio, anfetaminas, CCl4, toxinas de
cogumelos e aflatoxinas de fungos de amendoim)
albumina
albumina
AST
ALP
GGT
ALT
ALP
*
ALP
GGT
AST
ALT
GGT
ALP
GGT
ALT GGT
ALP AST
sais
biliares
B
albumina
albumina
Causa: hepatócitos mortos
Consequências: entupimento dos
canalículos biliares por micro-coágulos e debris celulares
Bile retida obstrui-os ainda mais
(colestase intra-hepática) podendo
gerar cálculos (litíase)
Bile também se acumula dentro
de hepatócitos (mais morte)
Hepatócitos se fundem formando
células multinucleadas
O processo é só inflamatório
(ativação de células de Kupfer)
no caso de drogas
No caso de microorganismos
também imunológico
O processo crônico induz a
substituição gradual do parênquima por tec. conjuntivo (cirrose)
e até falência hepática
Hepáticas ou parenquimatosas
Características laboratoriais:
Aumento no plasma de alanina aminotransferase (ALT)
aspartato amino- transferase (AST) (enzimas de
hepatócitos) e fosfatase alkalina (ALP) e gama-glutamil
transpeptidase (g-GGT) (enzimas de hepatócitos e trato
biliar)
Aumento da bilirrubinas direta
também da indireta no plasma
e
frequentemente
Presença de bilirrubina direta na urina
Urobilinogênio em traços normais ou aumentado na
urina
Pós-hepáticas ou obstrutivas
Bloqueio dos dutos biliares maiores (cálculos no colédoco ou ampola de
Vater), em maior ou menor grau, faz a bile regurgitar para o plasma
albumina
albumina
GGT
GGT
ALP
ALP
ALP
GGT
ALP
X
albumina
GGT
urobilinogênio
sais
biliares
albumina
Pós-hepáticas ou obstrutivas
Características laboratoriais:
Aumento de bilirrubina direta no plasma (mono- e diglucuronídio)
Ausência ou valores abaixo dos traços normais de
urobilinogênio na urina
Presença de bilirrubina conjugada na urina (mono- e diglucuronídio)
Icterícia fisiológica neonatal
Um dos casos mais freqüentes (45-60% a termo 80% prematuros):
resulta de uma intensa hemólise ao nascimento associada a um
sistema hepático ainda imaturo para a captação, conjugação e
excreção de bilirrubina (deficiência de UDP-glicurosonil
transferases e de ácido UDP-glicurônico). Aumento de bilirrubina
indireta pode causar encefalopatia (kernicterus) com retardamento
mental.
Tratamento: fototerapia (luz azul). administração de fenobarbital.
A irradiação luminosa promove a secreção de bilirrubina não
conjugada pelo fígado, transformando-a em fragmentos de
maleimida e isômeros geométricos da bilirrubina que são mais
solúveis e excretados pela urina e bile.
~20 W
Distância 25-50 cm, >1dia…..
Pode ser usada ou acrescentada
Irradiação inferior
Erros genéticos (muito raros)
Shunt. Situação 2: a célula precisa de NADPH mas não de ribose-5-P
Gliceraldeído-3-P e frutose-6-P voltam à via glicolítica. Ex. hemácia
Ramo oxidativo
Glicose-6-P-desidrogenase
ATP
ADP
NADP
NADPH
6-Fosfogliconato
Glicose 6-P
Glicose
NADP
gliconato-6-P desidrogenase
Ribulose 5-P
Ramo não
oxidativo
Gliceraldeído 3-P
TDP
Frutose 6-P
Transcetolase
epimerase
Xylulose 5-P
Gliceraldeído 3-P
CO2
NADPH
Ribose 5-P (5 carbonos)
Transcetolase
TDP
Sedoheptulose 7-P (7 carbonos)
Transaldolase
Eritrose 4-P
Fructose 6-P
TDP = di-fosfato de tiamina