Pedro Fillipe Ferreira

Pró-Reitoria de Graduação
Curso de Biomedicina
Trabalho de Conclusão de Curso
CÂNCER DE PRÓSTATA E O PSA COMO MARCADOR
TUMORAL
Autor: Pedro Fillipe Ferreira
Orientador: MSc. Paulo Roberto Sabino Jr.
Brasília - DF
2013
PEDRO FILLIPE FERREIRA
CÂNCER DE PRÓSTATA E O PSA COMO MARCADOR TUMORAL
Monografia apresentada ao curso de
graduação
em
Biomedicina
da
Universidade Católica de Brasília, como
requisito parcial para obtenção do Título
de Bacharel em Biomedicina.
Orientador: MSc. Paulo Roberto Sabino
Jr.
Brasília
2013
Monografia de autoria de Pedro Fillipe Ferreira, intitulado “Câncer de próstata
e o PSA como marcador tumoral”, apresentado como requisito parcial para a
obtenção do grau de Bacharel em Biomedicina da Universidade Católica de Brasília,
em 11/06/2013, defendida e aprovada pela banca examinadora abaixo assinada:
Prof. MSc. Paulo Roberto Sabino Jr.
Orientador
Curso de Farmácia – UCB
Prof. Esp. Wislon Mendes Pereira
Curso de Farmácia – UCB
Prof. MSc. Douglas Araújo dos Santos Albernaz
Curso de Biomedicina - UCB
Brasília
2013
RESUMO
Referência: FERREIRA, Pedro Fillipe. Câncer de próstata e o PSA como
marcador tumoral. 2013. 27 folhas. Trabalho de conclusão de curso (Biomedicina)Universidade Católica de Brasília, Brasília, 2013.
O câncer de próstata representa uma neoplasia de alta frequência na população
masculina. Estima-se que surjam 140.000 novos casos da doença por ano no Brasil.
Ainda não foi elucidada totalmente a etiologia da doença, mas se sabem alguns
fatores relacionados com o desenvolvimento ou prevenção. Seu diagnóstico consiste
do uso conjunto de metodologias variadas, como o exame de toque retal, a biópsia
prostática transretal e a dosagem de marcadores tumorais, como o PSA, que por
não possuir sensibilidade e especificidade satisfatórias para ser usado isoladamente
no diagnóstico da neoplasia, passou a ser relacionado com outros fatores, que
melhoram sua eficácia. São eles, a velocidade de PSA, relação PSA livre/total, PSA
ajustado à idade e densidade de PSA. Trata-se de uma revisão de artigos
publicados no período de 2001 a 2013 e de livros disponíveis na biblioteca central da
UCB. O objetivo da revisão foi reunir os pontos principais do diagnóstico do câncer
de próstata e os recursos diagnósticos mais promissores, apresentando a conduta
mais utilizada na prática clínica. Diagnosticar a doença requer interpretar e
principalmente correlacionar os resultados das várias metodologias disponíveis,
sendo o PSA a principal ferramenta de detecção e indispensável na avaliação do
paciente.
Palavras-chave: Diagnóstico. Antígeno prostático. Neoplasia.
ABSTRACT
Prostate cancer represents a high cancer frequency in the male population. It is
estimated that there are 140,000 new cases of the disease per year in Brazil. Has not
yet been fully elucidated the etiology of disease, but if you know some factors related
to the development or prevention. Diagnosis consists of using varied methodologies
set, such as the digital rectal examination, transrectal prostatic biopsy and the
dosage of tumor markers, such as the PSA, which do not have satisfactory sensitivity
and specificity to be used alone in diagnosis of neoplasm, was related to other
factors, which enhance its effectiveness. Are they, the PSA velocity, PSA free/total
PSA, adjusted to age and PSA density. This is a review of articles published in the
period from 2001 to 2013 and books available in central library of UCB. The objective
of the review was to gather the main points of diagnosis of prostate cancer and the
most promising diagnostic resources, showing the more used in clinical practice.
Diagnose the disease requires interpreting and correlating the results of the various
methodologies available, being the main PSA detection and indispensable tool in
patient assessment.
Keyword: Diagnosis. Prostate antigen. Neoplasia
LISTA DE ABREVIATURAS
α-2-MG: alfa-2-microglobulina
ACT: Alfa -1-antiquimiotripsina
CaP: Câncer de Próstata
EPCA: Antígeno Prostático Específico Precoce
hK2: Calicreína Humana tipo 2
HPB: Hiperplasia Prostática Benigna
IL-6: Interleucina 6
INCA: Instituto Nacional do Câncer
kDa: kiloDaltons
PAP: Prostatic Acid Phosphatase
PSA: Antígeno Prostático Específico
PSAD: Densidade de PSA
PSATZ: Densidade de PSA da Zona de Transição
PSMA: Antígeno Prostático Específico de Membrana
TGF-β1: Transforming Growth Factor β1
TR: Toque Retal
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ........................................................................................................ 8
2. PRÓSTATA E O CÂNCER DE PRÓSTATA ........................................................ 10
2.1 FATORES PREDISPONENTES ......................................................................... 10
2.2 MÉTODOS DIAGNÓSTICOS ............................................................................. 11
2.2.1 Marcadores tumorais ...................................................................................... 12
2.2.1.1 Origem e fisiologia do PSA.............................................................................13
2.2.1.2 Formas do PSA..............................................................................................14
2.2.2 Dosagens de PSA e correlações ................................................................... 15
2.2.2.1 Velocidade do PSA........................................................................................ 17
2.2.2.2 Relação PSA livre/total.................................................................................. 17
2.2.2.3 Densidade de PSA (PSAD)........................................................................... 18
2.2.2.4 PSA ajustado à idade.................................................................................... 19
2.3 NOVOS MARCADORES PARA O CaP .............................................................. 20
2.3.1 Calicreína humana 2 (hK2) ............................................................................. 20
2.3.2 Antígeno prostático específico precoce (EPCA) .......................................... 20
2.3.3 Antígeno prostático específico de membrana (PSMA) ................................ 21
2.3.4 Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) e interleucina 6 (IL-6) ................. 21
3. CONCLUSÃO ....................................................................................................... 23
REFERÊNCIAS ........................................................................................................ 25
8
1.
INTRODUÇÃO
O câncer de próstata (CaP) é o tumor de maior incidência na população
masculina norte-americana, numa proporção de que 1 em cada 6 homens
desenvolverão a doença. No Brasil, é a patologia mais frequente e que mais
aumenta sua incidência. A estimativa é de que 140.000 novos casos dessa
neoplasia surjam por ano, sendo que 10.000 desses casos resultem em morte,
devido às complicações por ela geradas (TONON; SCHOFFEN, 2009).
Atualmente, a dosagem de marcadores tumorais bioquímicos no sangue é
uma boa ferramenta diagnóstica para a detecção de neoplasias, desde que
associada à clínica do paciente e outros exames complementares. A gama de
marcadores
tumorais
existentes,
majoritariamente,
não
reúne
todas
as
características ideais para torná-los marcadores específicos e sensíveis o bastante
para serem utilizados no rastreamento isolado de neoplasias. Alguns possuem
apenas sensibilidade e especificidade adequadas para serem usados em casos de
acompanhamento de indivíduos já diagnosticados ou submetidos a terapêuticas
(ANDRIOLO, 2008). Da mesma forma se apresenta o PSA e, por isso, há a
necessidade de correlacionar sua dosagens com outras formas de diagnóstico para
melhorar sua performance.
A dosagem de PSA possui grande importância em diversos momentos do
desenvolvimento de processos malignos e benignos da próstata. Conhecer algumas
das particularidades desse marcador contribui para um melhor entendimento do
diagnóstico e da interpretação de resultados dessa condição tão frequente na
população masculina.
Apesar da bibliografia referente ao PSA ser bastante rica, por muitas vezes
nos deparamos com materiais que não reúnem todas as informações desejadas e
que se apresentam em idioma estrangeiro. Faz-se então necessário produzir um
material de boa qualidade, com bom referencial, e que seja de fácil acesso e
entendimento tanto à comunidade acadêmica, quanto para profissionais da área da
saúde.
Esta pesquisa tem como objetivo buscar na literatura os pontos principais do
diagnóstico de câncer de próstata, principalmente pelo uso do PSA como marcador
tumoral e relatar as diferentes formas desenvolvidas para melhorar sensibilidade e
especificidade na detecção da neoplasia. Discutir os diferentes pontos de vista e
9
resultados encontrados pelos autores no que se refere a valores de corte ideais de
forma a produzir um material atual e relevante, bem como apresentar novas
possibilidades de ferramentas diagnósticas.
Foi realizada uma revisão bibliográfica via Portal CAPES que reúne diferentes
bases de dados como o Scielo e PubMed, de artigos publicados entre os anos de
2001 e 2013. A pesquisa incluiu as palavras chave como PSA, marcador tumoral,
câncer de próstata e suas respectivas traduções em inglês. Livros com assuntos
pertinentes à pesquisa disponíveis na biblioteca central da UCB também foram
utilizados, entretanto sem data limite de publicação.
10
2. PRÓSTATA E O CÂNCER DE PRÓSTATA
Dentro da saúde pública brasileira, o câncer de próstata (CaP) ganhou maior
destaque a partir do momento em que sua ocorrência aumentou devido à melhora
da qualidade de vida do sexo masculino, permitindo a exposição à doenças
frequentes nas faixas etárias mais avançadas, à evolução de métodos diagnósticos
e rastreamento da doença através do antígeno prostático específico (PSA) e
também à melhoria dos sistemas de informação no país (ANGELI, 2008; GOMES et
al., 2008).
A próstata é uma glândula localizada na região pélvica masculina, que produz
grande parte dos fluidos que compõem o esperma. Seu volume tende a aumentar
com o passar do tempo, o que causa desconforto ao homem no momento em que a
uretra é comprimida e compromete o fluxo urinário. Assim como qualquer tecido do
organismo, suas células, em algum momento, podem desenvolver um padrão
descontrolado de multiplicação e originar um excesso de tecido: um tumor benigno
ou maligno. Caso um tumor maligno tenha se instalado, este pode manter-se
limitado à próstata ou produzir metástases. Órgãos próximos como bexiga, uretra e
vesícula seminal ou distantes como fígado, ossos e pulmões podem ser invadidos,
levando a quadros de maior complexidade e de difícil tratamento (TONON;
SCHOFFEN, 2009).
O desenvolvimento de câncer de próstata na população masculina é
ocorrência de alta frequência. De acordo com a OMS, está em segundo lugar quanto
à ocorrência de neoplasias nesse grupo e em sexto lugar como causa de morte no
mundo (DE CASTRO, 2011). Cerca de 1 em cada 3 homens com idade acima de 50
anos desenvolverão evidências de câncer no tecido prostático, apesar da
mortalidade por esse tipo de neoplasia ser baixa (ANDRIOLO, 2008). Dessa forma,
se faz necessário o diagnóstico precoce, assim como nas demais neoplasias, para
se obter um tratamento adequado e bons prognósticos.
2.1 FATORES PREDISPONENTES
Ainda não foram elucidados todos os fatores relacionados com o
desenvolvimento do CaP, mas se sabe que interferentes endógenos e exógenos
11
estão associados (DANTAS,2010). Dieta, fatores hereditários, etnia e idade são os
mais estudados e descritos na bibliografia.
Dietas ricas em carne vermelha, com alto consumo energético, gorduras e
leite são descritas como fatores de risco ao desenvolvimento do CaP. Inversamente,
o consumo de frutas, vegetais ricos em carotenóides e leguminosas são ligados a
um fator de proteção contra o câncer. A inibição também é atingida através da
ingesta de vitaminas (A, D e E) e minerais como o selênio (BRASIL, 2002; DANTAS,
2010; ANGELI, 2008).
Outro marcador importante é a herança genética: homens com parentesco de
primeiro grau com portador de CaP possuem duas vezes mais chance de
desenvolver a doença. Angeli (2008) relata que mutações nos cromossomos 1 e X,
assim como uma região do cromossomo 8 estão associadas à hereditariedade da
neoplasia.
O fator idade é recorrente assim como em outros tipos de cânceres, fazendo
com que a incidência do CaP aumente exponencialmente no passar do tempo
(ANGELI, 2008; BRASIL, 2002). Quanto à etnia, indivíduos negros são mais
propensos a ter o câncer e serem também de maior agressividade.
2.2 MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Devido à localização prostática, o exame de toque retal (TR) é o método físico
de melhor resultado para o rastreamento do câncer de próstata. É através dele que
certas alterações teciduais podem ser detectadas pela simples palpação da
glândula. Sua metodologia pode variar dependendo do médico que a realiza, mas
basicamente são avaliados a consistência do tecido, sensibilidade dolorosa,
assimetrias, irregularidades, fixação à estruturas vizinhas e estimativa de volume.
Apesar de ser um método subjetivo, com algumas limitações, possui boa
sensibilidade (a maior parte dos tumores se localiza na zona periférica posterior
prostática, região bem avaliada pela técnica), entretanto com especificidade
questionável (ANZOLCH, 2001).
De acordo com Schumacher (2006), a melhor opção diagnóstica para o CaP é
a punção-biópsia prostática transretal. Através de um ultrassom, a agulha é guiada
até o órgão, onde fragmentos são retirados e avaliados histologicamente (ver Figura
1). O método consiste na obtenção de biópsias originadas de seis locais diferentes
12
(denominados sextantes) ou mais, variando de 10 a 18 fragmentos, com o intuito de
aumentar a chance de detecção. As amostras são retiradas bilateralmente do ápice,
terço médio e base da próstata, sendo o tipo histológico de neoplasia mais achado o
adenocarcinoma acinar.
O diagnóstico via biópsia fornece importantes informações acerca da conduta
terapêutica e prognóstico dos pacientes. Miotto Jr. (2004) demonstrou em sua
pesquisa que a realização da biópsia de próstata mesmo em homens com exame de
toque retal normal, promove um aumento do número de detecções da neoplasia, o
que destaca a importância desse método diagnóstico.
Figura 1 – Ilustração da punção biópsia prostática retal, guiada por ultrassonografia.
Fonte:httpwww.mediscan.com.brwp-contentuploads201206large-ltratransretal2.jpg
Paralelo a essas metodologias, a dosagem de marcadores tumorais, também
é realizada, fazendo parte do principal eixo diagnóstico do câncer de próstata.
2.2.1 Marcadores tumorais
13
Os marcadores tumorais podem ser definidos como substâncias da classe
das proteínas, produzidas pelo organismo e presentes no sangue ou outros fluídos
biológicos, a partir do tecido normal em resposta ao processo neoplásico ou pelo
próprio tecido maligno. Podem ser divididos em antígenos tumor-específico ou
antígenos tumor associados. Os primeiros correspondem à substâncias produzidas
estritamente pelo tecido neoplásico, cujo mecanismo ainda não é totalmente
elucidado. Existem, entretanto, indícios de que a grande taxa de multiplicação e
rearranjos celulares estimule a ativação de oncogenes inativos, resultando na
síntese dessas moléculas. Os antígenos tumor associados, por sua vez, são
produzidos tanto por células neoplásicas quanto normais, diferenciando na
quantidade ou estrutura em que se apresentam (ANDRIOLO, 2008). Dentro dessa
classificação o PSA se caracteriza como antígeno tumor associado, pois sua
dosagem é possível na ausência ou presença de neoplasias prostáticas.
2.2.1.1
Origem e fisiologia do PSA
A descoberta do antígeno prostático específico remonta à identificação de
outras proteínas e antígenos que apesar de receberem nomes diversos, se referiam
à mesma molécula. Essa que inicialmente foi utilizada em casos de investigação de
estupros e outras aplicações forenses, por sempre ser isolada de líquido seminal.
Mais especificamente, em 1979, um grupo de pesquisas relatou pela primeira vez,
com uso de técnicas de imunoprecipitação, o conhecimento de um antígeno
proveniente unicamente do tecido prostático e presente tanto em órgãos normais,
hiperplásicos ou com desenvolvimento de processos malignos (DE ANGELIS, 2007).
Tal antígeno difere de outro marcador que também já foi utilizado e estudado, o PAP
(prostatic acid phosphatase ou fosfatase ácida prostática). Foi quando, no início da
década de 90, revelou-se que todas essas proteínas associadas ao tecido prostático
possuíam a mesma sequência de aminoácidos e que eram codificadas pelo mesmo
gene. A partir disso, passaram a serem conhecidas simplesmente como PSA
(prostate- specific antigen) (DE ANGELIS, 2007).
O antígeno prostático específico é secretado no lúmen dos ductos prostáticos,
presente em grande quantidade no líquido seminal (ALMEIDA, 2007). Classificado
como uma protease de baixa atividade enzimática, semelhante a da quimiotripsina,
14
que tem grande seletividade para alguns aminoácidos hidrofóbicos, funciona na
clivagem de proteínas do líquido seminal responsáveis pela formação do coágulo
seminal, assim promovendo a liquefação desse fluido e dando maiores condições de
motilidade aos espermatozoides e de fertilidade. Sua concentração no fluido seminal
é muito maior, variando entre 0,5 a 5 mg/mL, enquanto que no soro varia entre 0 a 4
ng/mL. Qualquer mudança na estrutura prostática possibilita a entrada de maiores
quantidades do antígeno na circulação, sendo que diversas causas produzem
alterações (ANGELI, 2008).
A concentração sérica do PSA não possui ciclo circadiano (ANDRIOLO, 2008)
e seu tempo de meia vida é de cerca de 2,2 dias (DANTAS, 2010).
2.2.1.2
Formas do PSA
Genericamente duas formas de PSA podem ser encontradas no soro dos
pacientes, sendo uma chamada de PSA livre e a outra, de PSA complexado. O PSA
livre é uma molécula menor com cerca de 36kDa e menos frequente na circulação
(10 a 30% do total). Não possui atividade e, portanto não é complexada com
inibidores de protease. Sua importância está relacionada com o diagnóstico
diferencial entre câncer de próstata e a hiperplasia prostática benigna, uma vez que
sua dosagem é em geral menor nos casos de câncer se comparado à hiperplasia
benigna. Por outro lado, o PSA complexado se caracteriza por ser uma molécula de
maior peso (de 90 a 100 kDa) e estar em predominância na circulação sanguínea. A
estrutura maior se deve à formação de um complexo com o inibidor de proteases
ACT (alfa-1-antiquimiotripsina). Tal complexo ocorre com maior frequência, mas
outros inibidores de proteases também podem se ligar ao PSA, como por exemplo, a
α-2-MG (alfa-2-microglobulina) e a alfa-1- inibidora de protease (SHARIAT, 2011).
15
2.2.2 Dosagens de PSA e correlações
No laboratório clínico estão disponíveis, para exames de rotina, conjuntos
diagnósticos para dosagem de PSA livre e PSA total, sendo que este último mede as
frações livres e as complexadas juntas.
A dosagem de PSA deve ser realizada anualmente em homens a partir dos
50 anos de idade ou a partir dos 40 anos, caso exista histórico familiar de neoplasias
de próstata ou mama, especialmente em pacientes negros. Também em casos de
acompanhamento de pacientes após terapia sistêmica, cirúrgica ou radioterápica
para câncer de próstata. É contra indicada para idosos ou debilitados, com
expectativa de vida abaixo de 10 anos. O material de escolha é o soro, após jejum
de 4 horas (SOARES, 2002). O valor de referência de maior aceitação dentro da
comunidade médica é <4 ng/ml (ANGELI, 2008; DANTAS, 2010; DE ANGELIS,
2007; GREGORIO, 2007), sendo que a maioria dos homens com PSA alterado se
encontra na faixa entre 4 e 10 ng/ml (GREGORIO, 2007).
O antígeno prostático específico se eleva em muitas situações diferentes do
câncer de próstata e da hiperplasia benigna da próstata, como por exemplo, nas
prostatites bacterianas agudas, retenção urinária aguda, massagens prostáticas
(para realização de exames), entre outros (ANDRIOLO, 2008). Devido a isso, se faz
necessário correlaciona-lo com outras informações e indicadores para torna-lo um
marcador confiável. As respectivas causas de aumento do PSA total, assim como o
tempo necessário para seu retorno aos níveis basais, quando ocorre, são
demonstradas no Quadro 1.
Diferenciar o câncer de próstata (CaP) da hiperplasia prostática benigna
(HPB) representa o principal obstáculo dentro do diagnóstico por uso do PSA. Ravel
(1997) demonstra tamanha importância citando que a detecção global do CaP é de
cerca de 80 a 90% dos casos, enquanto que o índice de detecção para pacientes
com HPB é de 50 a 60%. Ambas as condições são comuns na mesma faixa etária e
por isso se destaca a importância dessa diferenciação (RAVEL, 1997).
Quadro 1 – Causas de elevação do PSA total, intensidade e tempo médio para retornar a níveis
basais.
16
Condição
Efeito sobre o PSA total
Retorno aos níveis
basais
Câncer de próstata
Elevação moderada a
alta
Não ocorre
Hipertrofia benigna da
próstata
Elevação moderada
Não ocorre
Ejaculação recente (2448h)
Até 2 vezes
24-48 horas
Ciclismo/Hipismo
De 2 a 3 vezes
2 semanas
Retenção urinária
aguda
De 5 a 7 vezes
6 semanas
Prostatite bacteriana
aguda
De 5 a 7 vezes
6 semanas
Exame digital retal
Até 2 vezes
24-48 horas
Massagem prostática
De 3 a 5 vezes
6 semanas
Biópsia prostática
transretal
Até 10 vezes
6 semanas
Ressecção transuretral
Até 10 vezes
6 semanas
Infecção urinária
De 3 a 5 vezes
6 semanas
Fonte: Andriolo (2008)
Quanto às utilizações do PSA para diagnóstico, prognóstico, estadiamento e
acompanhamento, o marcador possui aplicações distintas e é correlacionado com
diversos outros fatores que influenciam em sua interpretação e aumentam sua
especificidade. Cerca de 20% dos pacientes com CaP apresentam valores de PSA
dentro da referência (RAVEL, 1997), o que destaca a necessidade desse aumento.
Os principais meios são a velocidade de PSA, onde são avaliadas as variações dos
níveis séricos com o passar do tempo; a densidade de PSA, no qual é feito o cálculo
da relação entre concentração de PSA e volume prostático; a relação PSA livre/PSA
total e a correlação entre nível de PSA e idade do paciente, já que é comprovada a
variação do valor de referência de acordo com a faixa etária.
2.2.2.1
Velocidade do PSA
17
Refere-se à velocidade de elevação do PSA ao longo do tempo, entre
pacientes com câncer de próstata ou com hiperplasia benigna. Uma velocidade de
PSA > 0,75ng/mL/ano é sugestiva de câncer para valores de PSA total entre 4,1 e
10 ng/mL (ANDRIOLO, 2008; MOTTA 2009). Uma das desvantagens desse método
é que a analise pode não ser muito prática, afinal múltiplos valores do marcador
devem ser obtidos em um período de anos para que o algoritmo seja efetivo. Ao
contrário, a velocidade de PSA tende a ser bastante usado na determinação da
necessidade de realizar biópsias repetitivas, considerando o aumento de pacientes
que apresentam biópsias negativas na presença de altos níveis do antígeno (DE
ANGELIS, 2007). É um parâmetro útil para avaliar resquícios da doença em
pacientes que foram submetidos à prostatectomia. A velocidade de PSA possui
sensibilidade de 79% e especificidade de 90% para diagnóstico de câncer de
próstata (ANDRIOLO, 2008).
2.2.2.2
Relação PSA livre/total
Estudos demonstram que os níveis séricos do PSA livre podem ser bons
indicadores no que se refere à distinção entre processos malignos e benignos da
próstata. Levando em consideração o achado de um PSA total aumentado,
pacientes com câncer de próstata possuem uma dosagem de PSA livre (em relação
ao total) menor do que aqueles com HPB. Assim, uma concentração do marcador
que represente 25% ou mais do total de PSA indica baixa probabilidade de se
diagnosticar um câncer. Ao contrário, um percentual baixo de PSA livre, menor que
10% do total, aumentamos a probabilidade de diagnosticar câncer. A limitação do
método se encontra nos casos de pacientes que estão na faixa intermediária, entre
10% e 25% de PSA livre e dosagem de PSA total entre 4 e 10 ng/mL. O valor de
referência varia entre autores (DE ANGELIS, 2007).
2.2.2.3
Densidade de PSA (PSAD)
18
A produção do antígeno é feita pelas células epiteliais da zona de transição
da próstata e, portanto, também relacionadas aos níveis de PSA na corrente
sanguínea (DE CASTRO, 2011). Dessa forma, a densidade de PSA baseia-se no
fato de que o CaP produz cerca de 10 vezes mais PSA se comparado à HPB, com
base no volume tecidual. Foi demonstrado então que é possível correlacionar, de
forma razoavelmente satisfatória, o volume da próstata com os níveis de PSA
(RAVEL, 1997). Por definição, a densidade é obtida pela relação entre o nível sérico
do PSA total e o volume prostático (definido por ecografia transretal) (SOARES,
2002). O volume prostático é dado pelas medidas dos diâmetros anteroposterior
(AP), craniocaudal (CC) e laterolateral (LL), sendo o valor de 0,523 uma constante
da fórmula.
O valor de corte é de 0,15 ng/ml/cc, ou seja, relações abaixo desse limite são
sugestivas de hiperplasia prostática, ao passo que relações maiores sugerem câncer
da próstata (ANDRIOLO, 2008). A sensibilidade do PSAD é relativamente baixa se
usada isoladamente na detecção do CaP, girando em torno de 60%. Estudos
demonstram que alterações nesse valor de corte seriam vantajosas para aumentar
essa sensibilidade, ideal para um teste de rastreamento tal qual o PSAD. Uma
alternativa para diminuir os falsos-negativos, proposta por De Castro et al. (2011),
seria reduzir o ponto de corte para 0,09 ng/ml/cc e assim alcançar uma sensibilidade
de cerca de 83%. Outra vantagem, dessa vez atribuída à ambos pontos de corte, é a
diminuição das biópsias desnecessárias apenas com o uso do PSAD associado à
dosagem de PSA total no momento da investigação.
Outra metodologia, variante do PSAD, é a densidade de PSA da zona de
transição prostática (PSATZ). Porém, não existe ainda um consenso sobre sua
eficácia ou vantagem de uso quando comparado à determinação do PSAD. Gregorio
(2007) relata em sua pesquisa que dentre variados estudos, alguns referiram bons
resultados desse método, sendo inclusive superior em precisão se comparado ao
PSAD ou até mesmo à relação livre/total. Em contrapartida, resultados opostos
também foram relatados em suas referências (GREGORIO, 2007).
Segundo De Angelis (2007), a metodologia geral do PSAD ainda é
controversa, pois algumas referências questionam se realmente o valor preditivo
19
sofre acréscimos. Seu uso não é rotineiro, devido às variações na determinação do
volume exato prostático que ocorre entre diferentes centros e clínicas de imagem.
2.2.2.4
PSA ajustado à idade
Segundo Almeida (2007), com o aumento da idade modificações no epitélio
prostático ocorrem, causando um aumento da absorção de PSA para a corrente
sanguínea. O PSA ajustado à idade pode ser usado para melhorar sensibilidade e
especificidade para câncer (ANGELI, 2008; DE ANGELIS, 2007). Para exemplificar,
é aceito que um PSA de 3,5 ng/ml para um indivíduo de 50 anos possui maior
relevância clínica que um PSA de 4,5 ng/ml para um homem de 70 anos de idade.
Como benefícios desse ajuste, Angeli (2008) cita o aumento da sensibilidade
do teste em homens jovens e o aumento de especificidade naqueles em idade
avançada. Ou seja, na população mais jovem a detecção de cânceres curáveis se
torna maior, ao mesmo tempo em que a detecção de neoplasias de menor
significado clínico e biópsias desnecessárias são reduzidas nos homens mais
velhos.
Por outro lado, o método torna maior o número de biópsias nos mais jovens
(50 - 59 anos) e reduz em metade o diagnóstico do CaP órgão confinado em
homens com mais de 65 anos, devido à redução de biópsias relacionadas ao
aumento de especificidade (ANGELI, 2008). A correlação entre faixa de idade e
valores considerados normais de PSA está descrita no Quadro 2.
Quadro 2- Relação entre idade e valor de referência para PSA ajustado.
Faixa etária (anos)
40-49
50-59
60-69
70-79
Fonte: Soares et al.
2.3 NOVOS MARCADORES PARA O CaP
Limite superior (ng/ml)
2,5
3,5
4,5
6,5
20
Apesar da introdução do PSA, há cerca de 20 anos, na prática clínica ter sido
motivo da detecção precoce do CaP, atualmente sua utilização ainda permite certas
controvérsias, devido ao risco da ausência da confirmação diagnóstica e de
tratamentos inadequados. Em adição a isso, não se tem evidências concretas de
que o uso do PSA reduziu a mortalidade pelo CaP (SHARIAT, 2011).
Frente a isso, diversos marcadores são propostos periodicamente com o
intuito de tornar mais eficaz a detecção da neoplasia. Entretanto, poucos deles
apresentam um perfil adequado à comercialização. Isso se deve em grande parte à
dificuldade em determinar qual marcador possui um bom custo-benefício, que
justifique o investimento de tempo e recursos em seu desenvolvimento e otimização.
Shariat (2011) cita também que para um novo marcador ser útil clinicamente, precisa
responder a uma questão clínica relevante e fornecer informações que não sejam
possíveis com o uso de métodos atuais. Todo candidato a novo marcador deve
atender a essas necessidades, além de ser melhor (baseado em sensibilidade e
especificidade), de fácil uso, rápido e de custo menor.
2.3.1 Calicreína humana 2 (hK2)
A calicreína humana tipo 2 pertence á família das calicreínas e tal qual o PSA,
é uma protease expressa pelas células prostáticas. Estudos demonstram que pode
estar associada à ativação do PSA. As duas possuem uma homologia de 80% em
suas sequências de aminoácidos, mas diferem quanto suas atividades enzimáticas
(ANGELI, 2008; SHARIAT, 2011). Sua concentração sérica é cerca de 100 vezes
menor que o PSA e seu aumento já foi observado em pacientes com CaP. Se usado
isoladamente como marcador, sua eficácia não chega a ser maior que o PSA
também isolado (ANGELI, 2008). Por outro lado, estudos já demonstraram que seu
uso em conjunto com a dosagem de PSA livre e total pode intensificar a identificação
de homens com câncer prostático (SHARIAT, 2011).
2.3.2 Antígeno prostático específico precoce (EPCA)
21
O EPCA demonstra-se como uma proteína nuclear alterada, originada pelo
processo de carcinogênese da próstata. A partir disso, anticorpos contra essa
proteína são produzidos e acabam por ligar-se formando um complexo antígenoanticorpo. Shariat (2011) e Angeli (2008) relatam pesquisas que demonstraram uma
sensibilidade e especificidade de 80%, para detecção de CaP. Nessas pesquisas, os
testes imunohistoquímicos mostraram que anticorpos dirigidos contra o EPCA
coraram positivamente as biópsias negativas de pacientes que só foram
diagnosticados com o câncer 5 anos depois. O mesmo grupo também desenvolveu
um ensaio baseado na técnica de ELISA para detectar a presença desse marcador,
obtendo bons resultados no que abrange a sensibilidade (92%), especificidade
(94%) e a constatação precoce do câncer (SHARIAT, 2011).
2.3.3 Antígeno prostático específico de membrana (PSMA)
O PSMA é uma glicoproteína presente no citosol das células epiteliais
prostáticas, que possui diversas funções enzimáticas. Na presença de CaP, ela
passa a ser expressa na membrana plasmática e alcança a corrente sanguínea.
Angeli (2008) demostra estudos em que foi comprovado o aumento do PSMA sérico
na presença do câncer primário e na doença metastática, com prevalência de mais
de 90%.
Por outro lado, níveis aumentados desse marcador também foram descritos
em indivíduos saudáveis, homens e mulheres. Assim como em populações sadias
de faixa etária avançada, o que compromete o diagnóstico do CaP (ANGELI, 2008).
2.3.4 Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) e interleucina 6 (IL-6)
O TGF-β1 é um fator de crescimento associado à regulação de variados
mecanismos celulares, tais quais a proliferação, diferenciação e angiogênese.
Sendo descrito, inclusive, como promotor da progressão celular neoplásica e estar
ligado a estágios mais agressivos do CaP. Shariat (2011) e Reis (2011) relatam
estudos que comprovaram uma relação entre seu aumento sérico e origem de
metástases em indivíduos com CaP. A interleucina 6, por sua vez, possui funções
22
diversas no organismo. Sua demasiada expressão ou de seus receptores também
foram observados em casos de câncer, podendo predizer a evolução e prognóstico
dos pacientes (SHARIAT, 2011).
23
3. CONCLUSÃO
O desenvolvimento do câncer de próstata, assim como os de outros órgãos,
ainda não foi totalmente elucidado. Diversos fatores são envolvidos e a prevenção é
difícil de ser feita. Os hábitos, comportamentos e as condições na qual a população
masculina se encontra inserida atualmente, nos levam a concluir que esse tipo de
câncer é de certa forma inevitável com o passar do tempo. Apesar de o câncer
primário possuir uma taxa de mortalidade baixa, o diagnóstico e tratamento devem
ser os mais adequados a cada paciente, pois as complicações causadas pela
neoplasia (como a produção de metástases) são as maiores causas de mortes
desses indivíduos.
Dentro do diagnóstico do câncer de próstata, todas as etapas são essenciais
para o sucesso de uma provável detecção. Nem o exame de toque retal, biópsia
prostática ou o PSA podem ser utilizados e interpretados de forma isolada. Cada
exame funciona como um suporte do outro, a fim de cercar as possibilidades. Por
vezes foi demonstrado que achados normais em qualquer um desses exames, não
são necessariamente representativos de processos neoplásicos. O oposto também
acontece, principalmente para o PSA: dosagens alteradas do marcador não são
certeza de haver uma neoplasia instalada.
O protocolo usual de detecção do CaP, que envolve a dosagem do PSA total,
exame de toque retal e biópsia de próstata é bem aceito pela comunidade médica e
responde bem às necessidades. Porém, sempre há interesse em aperfeiçoar e
buscar alternativas tão boas ou melhores de se caracterizar a doença. Em especial,
no que se refere ao uso do PSA como marcador tumoral. Quando analisado
isoladamente, sua eficácia é questionável, de forma que diversos autores propõem
associações desse marcador com outros parâmetros, para aumentar sua
sensibilidade e especificidade. Mesmo não possuindo sensibilidade e especificidade
ideais para o câncer prostático, ao longo dos anos o PSA se tornou o marcador
tumoral padrão ouro para a detecção da doença, principalmente pela sua
associação com esses outros indicadores.
Entretanto, a baixa sensibilidade e especificidade supracitadas motivam a
busca de novos marcadores. Esses novos marcadores para o CaP, aparentemente
promissores, ainda não se firmaram como alternativas. Apesar de existirem opções,
algumas dificuldades em validar tais moléculas não permitem sua utilização na
24
prática. Os maiores obstáculos em se habilitar novos marcadores envolvem motivos
relacionados à ensaios clínicos, necessidade em definir populações de estudo,
avaliação de custo-benefício, aceitação da comunidade médica e os procedimentos
comerciais envolvidos. Os estudos relacionados, por vezes, compreendem ensaios
não padronizados, populações mal definidas, entre outros vieses (SHARIAT, 2011).
Diagnosticar o câncer de próstata abrange ferramentas variadas, cada uma
com suas vantagens e desvantagens. Saber usar cada uma delas, interpretar e
correlaciona-las é a chave para a detecção dessa doença, a fim de que não ocorram
perdas diagnósticas e nem exposição do paciente a procedimentos em demasia, na
ausência do câncer.
Mesmo com suas limitações, o PSA ainda é uma grande ferramenta no
diagnóstico ou acompanhamento de casos de CaP. Representa a molécula
associada ao câncer prostático mais descrita e referenciada na literatura e seu uso
predominará nos pedidos médicos até que outro marcador mais eficaz seja
desenvolvido, o que não aparenta estar muito próximo de ocorrer.
25
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