Farmacologia Transcrição da Aula 5 – professora Tatiane Maile

Farmacologia Transcrição da Aula 5 – professora Tatiane
Maile Prates e Pedro Barreto
Antagonistas
Então basicamente nós dividimos os bloqueadores adrenérgicos em alfa, lembrando que os
receptores alfa1 fazem vasoconstricção e alfa2 diminui a síntese de noradrenalina e beta (1 e
2).
Os β-bloqueadores inicialmente foram feitos os não-seletivos, que agiam em β1 e β2, mas
com o objetivo de agir mais em β1.
Qual o efeito β1? Ele é inotrópico, aumenta a contratibilidade (aumenta força de contração),
aumenta a pressão intracardíaca, aumenta renina, que vai aumentar a angiotensina II, que é
um potente vasoconstritor.
Inicialmente os bloqueadores α forma criados para tratar hipertensão e os bloqueadores β
foram criados para angina (é uma dor em aperto que pode durar por alguns minutos e irradia
para os braços, causada pela diminuição do aporte de oxigênio no coração).
Vamos começar com os bloqueadores α adrenérgicos. Por que eles foram criados? O α1 é tão
potente vasoconstritor que nós vamos criar o fármaco que faz a vasodilatação. Os primeiros a
serem criados foram a Fenoxbenzamina e a Fentolamina, os dois agem tanto em α1 quanto em
α2, ou seja, são não seletivos. Depois foram criados os seletivos, o primeiro foi o Prazosin
(bloqueador α1), ele foi muito utilizado na hipertensão, mas hoje em dia já é segunda linha
porque ele tem muitos efeitos colaterais. Em seguida foram criados os que tinham uma
duração maior. O Prazosin tem uma meia-vida muito curta, ele tinha que ser utilizado 4 vezes
ao dia, assim o paciente não aderia muito bem. Bloqueadores α2 seletivos foram criados
apenas para pesquisa, não são utilizados comercialmente.
Fenoxbenzamina
É um tipo de antagonista irreversível. Ele faz uma ligação covalente com os receptores. Assim
para reverter essa situação só se forem criados novos receptores. Então, a Fenoxbenzamina foi
um dos primeiros a serem criados, ela inibe tanto α1 quanto α2. Como α1 ela é ótima, vai levar
a uma vasodilatação tanto venosa quanto arterial, então diminui o retorno venoso periférico e
por isso diminui a pressão. O grande problema dela é que ela vai inibir também os receptores
α2 (é um receptor localizado no neurônio pré-sináptico) isso vai levar a um aumento da
expressão de noradrenalina e com isso eu vou ativar o receptor β1, principalmente, levando a
aumento da freqüência cardíaca e com isso arritmias e queixa de palpitações. Então, o
problema dele é essa não seletividade que faz com que ele aja tanto no α1 quanto no α2,
levando a liberação de noradrenalina que vai agir em receptores β1 e com isso vai levar a
alterações cardíacas. Por isso que ele não é primeira linha no tratamento de hipertensão.
Fentolamina
É outro tipo de antagonista não seletivo. É competitivo. A Fentolamina tem o mesmo
problema que o fármaco anterior, só que ela age mais ainda em outros receptores, ela é muito
inespecífica. Ela vai, então, bloquear o α1, levando a vasodilatação venosa e arterial,
diminuindo a pressão e vai ter o mesmo efeito colateral do fármaco anterior, vai bloquear o
α2, liberando noradrenalina e assim agindo em receptores β, levando a alteração cardíaca. Ela
também aumenta a liberação de histamina, bloqueia a serotonina e também é um agonista
muscarínico. Então, é um fármaco extremamente inespecífico. Diferente do outro que é
irreversível, a Fentolamina é um inibidor competitivo , então basta aumentar a dose de outro
para reverter seu efeito, sem necessidade de novos receptores. Porém, vai ter muitos efeitos
colaterais em função do fato de ela agir em outros receptores. A liberação de histamina vai
piorar ainda mais a hipotensão causada pela inibição α1, é agonista muscarínico e por isso vai
levar a aumento da contratibilidade no TGI e com isso, diarréia e salivação, inibição da
serotonina vai aumentar o apetite e a saciedade (?). Então, vai ser utilizada só em ocasiões
especiais pela sua falta de seletividade.
Bloqueadores seletivos
Causam vasodilatação sem o bloqueio do α2. Assim, não há liberação de noradrenalina (o
antagonismo α2 causa liberação de noradrenalina enquanto que o seu agonismo gera
diminuição da liberação). O primeiro a ser criado foi o Prazosin. O Prazosin tem alguns pontos
contra, sua meia-vida é muito curta e ele tem alguns efeitos colaterais. Isso dificulta a adesão
do paciente. Hoje em dia ele é de segunda linha, porém quando nenhum dos fármacos de
primeira linha funciona, ele se torna uma opção. . Esse tipo de fármaco é muito utilizado em
casos de hipertensão secundária como no Feocromocitoma, um tumor de supra-renal que
produz quantidades em massa de adrenalina. São muito utilizados, principalmente o
irreversível, para pacientes que vão para cirurgia não terem uma implosão de adrenalina, são
usados na disfunção sexual, são usados na hiperplasia benigna prostática porque eles relaxam
a musculatura da região.
Obs. Hipertensão arterial sistêmica corresponde a 95% dos casos de hipertensão (causados por
obesidade, genética, sedentarismo). Na secundária existe alguma coisa que está predispondo a
essa hipertensão, pode ser uma arteriosclerose na artéria renal, chamada hipertensão renovascular, pode ser hipo ou hipertireoidismo, pode ser tumor de supra-renal. Normalmente o
paciente vai ter picos de hipertensão e vai se sentir muito mal. Isso ocorre em 5% dos casos de
hipertensão e em muitas vezes é curável, basta fazer uma intervenção cirúrgica.
Efeitos adversos: Causam hipotensão ortostática pela queda do retorno venoso, causa sono e
fraqueza, palpitação, ejaculação retrógrada, congestão nasal, síncope. E por isso, hoje em dia
são segunda linha no tratamento de hipertensão arterial.
Bloqueadores β adrenérgicos
Sir Black notou que os pacientes que tinham dor precordial tinham excesso de adrenalina,
então pensou que poderia usar um bloqueador da adrenalina e com isso diminuir a freqüência
cardíaca, a contração e conseqüentemente o consumo de oxigênio.
A isoprenalina é um fármaco agonista de receptores β1e β2. Então, sir Black pensou em fazer
mudanças químicas nesse fármaco e transformá-lo em um antagonista β. Então, depois de
várias tentativas, foi criado o Propanolol, primeiro dessa classe. Existem vários tipos de β
bloquadores no mercado, entre eles existem muitas diferenças. Alguns deles possuem
cardioseletividade, atividade simpático mimética intrínseca, lipossolubilidade (alguns são
hidrossolúveis outros são lipossolúveis),possuem diferenças farmacocinéticas (alguns sofrem
metabolismo de primeira passagem). Apesar de ser uma grande classe de fármacos existem
subclasses dentro dela.
Mecanismo de Ação
Vai se ligar ao sítio do receptor β adrenérgico e vai bloquear a ação do agonista. Na verdade o
antagonista não tem ação nenhuma ele serve apenas para impedir que o agonista se ligue ao
sítio do receptor. Ele é um antagonista competitivo. Na curva há um desvio para a direita,
aumentando a quantidade de agonista, aumenta-se a ação do agonista. É importante ressaltar
que o antagonista faz uma modificação na eficácia do agonista e não na sua potência. Assim,
aumenta-se a eficácia do agonista ao aumentar sua dose.
Subclasses
Antagonista β1 e β2 – Propanolol > β1 - vai diminuir a freqüência cardíaca, diminuir a
força de contração, diminui o consumo de oxigênio. β2 – (efeitos colaterais) bloqueio
da vasodilatação do músculo esquelético, broncoconstrição. Tem meia-vida mais curta.
Antagonistas β1 – Atenolol , Metanolol, Isoprolol (?)> Atenolol é o mais barato. Isoprolol (não
sei se é esse o nome) é o mais potente (10x), mas é mais caro. São seletivos, mas não são
específicos, por isso se aumentar muito a dose eles podem agir em receptores β2 (os
receptores β1 e β2 são muito semelhantes, então, apesar da preferência desses fármacos por
β1, ao aumentar muito sua dose eles podem acabar se ligando a β2).
Obs. Ela começou a contar uma história. Ninguém tinha coragem de dar esses fármacos pra
quem tinha insuficiência cardíaca. Como eu poderia dar um β bloqueador, inibir o sistema
nervoso simpático de um paciente em que o coração não está conseguindo bater direito?
Naquela época nós chegamos até a dar amina pra esses pacientes, o que na verdade estava
errado, aumentou a mortalidade deles. Na época pensava-se que o ideal era estimular o
coração numa situação dessas. Depois viu-se que não. Na verdade o sistema nervoso simpático
leva a um aumento da necrose e da apoptose. Então, foi aí que se criaram os antagonistas β1,
β2 e α1.
Antagonistas β1, β2 e α1 – Carvedilol > Reduzia a arritmia e melhorava a função do coração.
Ela usou uma metáfora para explicar esse processo: É como um jumento subindo uma ladeira,
carregando um monte de coisas. Se você começar a bater nele e insistir para ele andar mais
rápido, você não vai ajudar em nada, vai deixá-lo mais cansado ainda. O ideal é você tirar o
peso dele, e assim ele poderá subir a ladeira com mais facilidade, ou seja, o ideal é diminuir a
ação simpática. É 10 vezes mais potente que o Propanolol e o Atenolol. Muito caro.
Antagonista β1 com ação de NO –Nebilesh (? Eu anotei no meu caderno Nebivalol)> o Óxido
nítrico é um potente vasodilatador local. É bastante seletivo e também é 10 vezes mais
potente que o Atenolol e o Propanolol. Muito caro.
Lipossolubilidade
Alguns são extremamente lipossolúveis como o Propanolol. Por causa disso, ele é capaz de
atravessar a barreira hematoencefálica,uma desvantagem disso é que pode causar sonolência,
cansaço, depressão, uma vantagem disso é que pode ser usado profilaticamente na
enxaqueca. Atinge o SNC podendo causar efeitos colaterais.
Efeitos farmacocinéticos
Inibição β1 – Fazem o coração trabalhar menos
Efeito cronotrópico negativo (diminuição da FC)
Efeito inotrópico negativo (redução da Contratibilidade)
Redução da Condução no Nódo Átrio-ventricular (NAV)
Diminuição da Renina no aparelho justaglomerular
Inibição β2 – Mais ação no músculo esquelético
Vasoconstricção periférica (aumento da resistência vascular periférica- RVP)
Ao uso crônico há reversão da resistência vascular periférica, ela volta ao normal
Inibição α1 Redução da RVP e Inibição do Retorno Venoso
Eles agem no nodo sinusal diminuindo a frequência; vai agir no nodo AV diminuindo a
condução; ele tem efeito anti-aritmico, nas primeiras horas do infarto ele pode salvar vidas;
tem efeito inotrópico, diminui a contratilidade e parece que o fato de o coração trabalhar
menos, precisar de menos oxigênio ele também vai ter um efeito anti-isquemico.
Como eu já foi falado, eles tem um efeito direto sobre o coração, consequentemente, diminui
a pressão. Ele vai ter um efeito, também via receptor β1, no rim. Ele vai inibir o sistema
renina→angiotensina→ aldosterona, inibindo o percursor desse sistema , que é a renina. Com
isso eu tenho menos angiotensina I e menos angiotensina II (potente vaso constrictor) vai ser
produzida. Assim, ele reduz a resistência vascular periférica, diminuindo a pressão. Além disso,
a angiotensina vai aumentar a produção de aldosterona na supra renal. Então quando eu
bloqueio a produção de angiotensina II, eu bloqueio a produção de aldosterona → menos
retenção de água e sódio → menos volume sanguíneo → menos débito cardíaco → redução da
pressão arterial. Concluindo: tem um efeito direto no sistema simpático e um efeito indireto
no sistema renina angiotensina aldosterona.
A isquemia é um desequilíbrio entre a oferta e a demanda. Os β bloqueadores vão agir
principalmente na redução da demanda, eles vão fazer o coração trabalhar menos e
consequentemente, eu vou ter uma diminuição da demanda de oxigênio. Por outro lado, isso é
meio controverso, mas eles também podem aumentar a oferta porque a maior parte do fluxo
coronariano ocorre na diástole. O fato deles diminuirem a frequência cardíaca deixa o coração
mais tempo na diástole e com isso a oferta é aumentada.
Se, numa emergência, chegar um paciente com dor precordial, náusea, vômito e ador não
melhorou com isordil sublingual, pressão está boa. Nunca esqueça de dar β bloqueador. Ele vai
diminuir os efeitos das catecolaminas, vai diminuir o consumo de O2, vai diminuir a área
isquemica porque as catecolaminas vão estar bloqueadas e diminui arritmia.
Uma coisa ruim dos β bloqueadores, principalmente os não seletivos, é que tanto a
noradrenalina, adrenalina são hiper glicemiante, eles aparecem em situações de hipoglicemia.
Então bloqueando esses receptores, principalmente β2, eu vou diminuir a glicogenólise e
secreção de glucagon e com isso eu posso não ter uma resposta a hipoglicemia. Por isso,
temos que ter cuidado com os pacientes diabéticos insulinodependentes.
Ela mostra uma tabela: Fora o pindolol eles tem uma biodisponibilidade muito baixa por cuasa
do metabolismo de primeira passagem. Outra coisa importante é a diferença da
lipossolubilidade, por exemplo, o Atenolol é muito hidrossolúvel enquanto o propanolol
bastante lipossolúvel, isso vai determinar a eliminação do fármaco e também a passagem pela
barreira encefálica.
Alguém pergunta qual dos β bloqueadores causa tosse. A professora responde que quem
causa tosse são os inibidores da ECA ( captopril, enalapril, ...), mas que os β bloqueadores não
seletivos podem causar um quadro de sibilos.
Vantagens do seletivo: o seltivo e não seletivo vão ter os mesmo efeitos cardíacos, mas o
seletivo tem a vantagem de ter menos efeitos pulmonares (broncoespasmo) e menos efeitos
metabólicos (reversão da hipoglicemia) e circulatórios porque eu não vou bloquear β2. Isso não
quer dizer que se eu aumentar a dose do seletivo eu não possa causar também esses efeitos
indesejados.
Então em que situações cardiovasculares que eu utilizo β bloqueador?
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Hipertensão arterial sistêmica;
Arritmias cardíacas;
Insuficiência cardíaca compensada;
Prolapso de Valvula mitral (mais frequênte em mulheres);
Aneurismas de Aorta (β bloqueador diminui as chances de romper o aneurisma).
Indicações não cardiológicas:
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Glaucoma → diminui a podução e melhora a drenagem do humor aquoso, o timolol é
muito usado;
Hipertireoidismo → hormônios tireoidianos aumentam os receptores adrenérgicos, o
paciente tem muita palpitação, hipertensão;
Ansiedade;
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Tremor essencial. Pessoa que tocam instrumentos utilizam antes de uma
apresentação;
Profilaxia da enxaqueca.
Efeitos adversos:
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Bronco espasmo;
Bradicardia;
Cansaço, principalmente os que agem no sistema nervoso central;
Vasoconstricção periférica por bloquear β2;
Retarda a recuperação da hipoglicemia e também mascara os sintomas de
hipoglicemia (palpitação, tremores...);
Alterações do sono, uns causam sonolência, outros insônia;
Depressão;
Disfunção erétil.
Contraindicações absolutas:
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Frequência muito baixa;
Bloqueio do ramo atrioventricular (2 e 3);
Asma grave;
DPOC grave;
Deprimidos
Vasculopatias periféricas;
Em maratonistas, que precisam do débito cardíaco;
Considerado Dopping em atletas de tiro ao alvo.
Agonistas α2
Eles bloqueiam o sistema simpático. São dois tipos de agonistas α2, que foram primeira linha
no tratamento da hipertensão e hoje são segunda linha e utilizados em situações especiais,a
clonidina que é a tensina e a metildopa que é a droga da hipertensa durante a gestação . A
metildopa é um pró farmaco que vai formar a α-metil-noradrenalina.
Agem ativando o receptor α2 (que é um auto regulador da síntese de noradrenalina) e
sinalizando para diminir a produção de noradrenalina.
A tensina é usada por via oral, barata, é uma das drogas com maior biodisponibilidade, é usada
como segunda linha no tratamento da hipertensão por causa dos seus efeitos colaterais,
também é muito utilizada em emergência, em abstinência a opióides e álcool ( na descarga
adrenérgica da abstinência). Existem pesquisas mostrando também seu efeito analgésico.
A metildopa é um fármaco muito interessante porque ela é absorvida através do
transportador. Ela tem um transportador (transportador L) a nível gastrointestinal, assim, ela é
facilmente transportada de um lado para outro. Ela atravessa a barreira hemato encefálica, ela
é utilizada como primeira linha durante a gravidez pois é um fármaco seguro que não causa
efeitos teratogênicos no feto. Também é utilizada durante a amamentação.
Não são mais usadas como primeira linha porque causam depressão, sedação, boca seca,
disfunção sexual, efeito rebote, retenção do volume, anemia hemolítica, e síndrome de
alguma coisa que ela disse que é raro.