Variabilidad e intrafamiliar em osteogênese imperfeita associada à

54º Congresso Brasileiro de Genética
Resumos do 54º Congresso Brasileiro de Genética • 16 a 19 de setembro de 2008
Bahia Othon Palace Hotel • Salvador • BA • Brasil
www.sbg.org.br - ISBN 978-85-89109-06-2
Variabilidad­­­e intrafamiliar em osteogênese
imperfeita associada à mutação Missense
GLY901SER no gene COL1A1
Moraes, MVD1; Almada, BVP1; Silva, BC1; Rebouças, MRGO2; Sipolatti, V2; Akel, ANJ2; Louro, ID1; Paula, F1
Núcleo de Genética Humana e Molecular (NGHM), Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Federal do Espírito Santo (UFES)
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Hospital Infantil Nossa Senhora da Glória (HINSG)
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Palavras-chave: Osteogênese Imperfeita, colágeno Tipo I, COL1A1, correlação genótipo: fenótipo, variabilidade intrafamiliar
Alterações nos genes COL1A1 e COL1A2, que codificam as cadeias de pró-colágeno alfa-1 e alfa-2 do colágeno Tipo I,
são a principal causa de fragilidade óssea e deformidades no tecido conjuntivo em Osteogênese Imperfeita (OI) Tipos I a
IV. A maioria dos casos com herança autossômica dominante (AD) surge por mutações novas ou por mosaicismo gonadal
parental. Os Tipos V, VI, VII e VIII, raros e com etiologia recessiva (AR), estão associados a mutações em outros genes,
como CRTAP (cartilage-associated protein) e LEPRE1 (Prolyl 3-hydroxylase 1). Indivíduos OI Tipo I, com mutações
nonsense ou frameshift que provocam códons de parada prematuros, apresentam reduzido número de fibras colágenas
secretadas. Substituições de glicinas C-terminais, que alteram a estrutura das cadeias de pró-colágeno e resultam em
fibras colágenas defeituosas, estão associadas a fenótipos mais severos, principalmente se alinhadas a sítios de ligação
importantes do gene COL1A1. Este trabalho teve como objetivo a realização do estudo molecular do gene COL1A1
em familiares de um paciente com OI Tipo I (15 anos, do sexo feminino e histórico de 3 fraturas) atendido no HINSG/
Vitória-ES e encaminhado ao NGHM/UFES, que apresentaram os sinais/sintomas típicos da doença, mas sem relatos
de fraturas ósseas. O estudo de aproximadamente 90% do gene COL1A1 neste paciente resultou na identificação da
mutação patogênica Gly901Ser (exon 45) e dos polimorfismos c.3208-32C>A (íntron 44) e c.3261+31C>T (íntron
45). Em visita domiciliar, foram coletados 5mL de sangue periférico de 10 indivíduos da família: a mãe do paciente,
cinco tios, três tias e a avó materna. A mãe da paciente e cinco tios, três mulheres e dois homens, com idade média de
45 anos (DP=3,86), apresentaram baixa estatura, dentinogênese imperfeita, audição comprometida (uso de aparelho),
esclerótica azulada e problemas na visão, contudo, sem ocorrência de fraturas ósseas. O DNA dos indivíduos analisados
clinicamente foi extraído, amplificado por PCR e seqüenciado. A análise molecular revelou que todos eram portadores
da mutação Gly901Ser, além dos polimorfismos c.3208-32C>A e c.3261+31C>T. Outros três tios da paciente, com
idade média de 46 anos (DP=10,60), apresentaram estatura normal, dentição e audição normais, esclerótica azulada e
fragilidade óssea ausentes. Nenhum deles herdou a mutação Gly901Ser, exceto o polimorfismo c.3261+31C>T. A avó
materna da paciente não apresentou sinais/sintomas da doença e não era portadora das alterações genéticas identificadas.
Estes resultados indicam que os portadores da mutação Gly901Ser podem apresentar os sinais/sintomas da OI com
exceção da fragilidade óssea, principal característica clínica da doença. Em famílias onde esta mutação é observada,
verifica-se uma variabilidade fenotípica intrafamiliar significativa, o que pode comprometer o aconselhamento genético
e a prevenção do surgimento de novos casos da doença. Assim, estudos moleculares em Osteogênese Imperfeita visam
uma melhor compreensão da etiologia genética e variabilidade clínica desta patologia.
Patrocínio: ArcelorMittal Tubarão, FAHUCAM, FACITEC e FAPES. Apoio: HINSG, UFES, CNPq.
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