Agonistas Adrenérgicos

Universidade Federal Fluminense
Dep. Fisiologia e Farmacologia
Disciplina de Farmacologia
Farmacologia
dos
Agonistas Adrenérgicos
Profa. Elisabeth Maróstica
INTRODUÇÃO
NEUROTRANSMISSÃO ADRENÉRGICA
Síntese de NA:
Tirosina
↓ Tirosina Hidroxilase
DOPA
↓ DOPA Descarboxilase
Dopamina
↓ Dopamina b-Hidroxilase
Noradrenalina
↓ N-metiltransferase
Agonistas de
receptores a e b
Adrenalina
+
COMT
INTRODUÇÃO
1896 – Oliver & Schafer - adm extrato de gld. suprarenal ↑ PA
1913 – isolamento da adrenalina.
Dale - mostrou dois efeitos:
vasoconstrição c/ ↑ PA
vasodilatação
1948 – Ahlquist -  classes de receptores a e b, baseados na
potência das catecolaminas
Estudos posteriores  subtipos de a1, a2 e b1, b2 , b3
PRINCIPAIS CATECOLAMINAS
Agonistas Adrenérgicos
CURVA DOSE-RESPOSTA:
Contração das
Artérias
(receptor a1)
concentração (log)
Relaxamento
do
músculo liso
pulmonar
(receptor b2)
concentração (log)
Contração do
músculo
cardíaco
(receptor b1)
concentração (log)
Características dos Receptores Adrenérgicos:
(a2B: ↑ PLC / PLA2)
A ≥NA >>ISO
NA ≥A >>ISO
ISO >A=NA
ISO >A >>NA
ISO ≥NA>A
CATECOLAMINAS X RECEPTORES ADRENÉRGICOS
EFEITOS CARDIOVASCULARES DE INFUSÃO
DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS
Pressão
arterial
(mm Hg)
Freqüência
cardíaca
(bpm)
Resistência
periférica
(U.A.)
Adrenalina
Noradrenalina
Isoprenalina
EFEITOS DA ATIVAÇÃO DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS
a1
a2
b1
 vasoconstrição
 secreção salivar
 relaxamento musc. liso G.I.
 contração de esfíncter
 contração de outros musc. lisos
 glicogenólise hepática
 ↓ liberação de transmissor (NOR e ACh)
 agregação plaquetária
 contração musc. lisa vascular (a2B)
 ↓ liberação de insulina
 ↑ força de contração cardíaca
 ↑ freqüência cardíaca
 ↑ liberação de renina
b2  broncodilatação
 vasodilatação
 relaxamento musc. liso visceral
 gliconeogênese e glicogenólise
 tremor muscular
 ↑ liberação de Nor
b3  lipólise
Receptores a-Adrenérgicos
Subtype
Tissue localization
Subtype Dominant Effects
a1A
Heart, liver, cerebellum cerebral cortex,
prostate, lung, vas deferens, blood vessels
Predominant receptor causing contraction of smooth
muscle including vasoconstriction in numerous
arteries and veins
a1B
Heart, kidney, spleen, lung, cerebral cortex,
blood vessels
a1D
Platelets, cerebral cortex, prostate,
hippocampus, aorta, coronary arteries
Predominant receptor causing vasoconstriction in
the aorta and coronary arteries
a2A
Platelets, cerebral cortex, locus ceruleus,
spinal cord, sympathetic neurons; autonomic
ganglia
Predominant inhibitory autoreceptor in sympathetic
nerve varicosities
Predominant receptor mediating α2 agonist-induced
antinociception, sedation, hypotension, and
hypothermia
a2B
Liver, kidney, blood vessels
Predominant receptor mediating α2-induced
vasoconstriction
a2C
Cerebral cortex
Adrenal
Predominant receptor modulating dopamine
neurotransmission
Predominant inhibitory receptor on adrenal medulla
Most abundant subtype in heart; with α1A promotes
cardiac growth and structure
Receptores b-Adrenérgicos
Subtype
Tissue localization
Subtype Dominant Effects
b1
Heart, kidney, adipocytes, other
tissues
Predominant receptor in heart producing +
inotropic and chronotropic effects
Renin secretion
b2
Heart; vascular, bronchial, and GI
smooth muscle; glands; leukocytes;
hepatocytes
Prominent receptor in smooth muscle
producing relaxation;
Adipose tissue, GI tract, other
tissue
Prominent adrenergic receptor producing
metabolic effects
b3
highly polymorphic
Classificação de Agonistas Adrenérgicos
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
Aminas simpatomiméticas de ação indireta
Mecanismo de ação dos Agonistas Adrenérgicos
q
Vasoconstrição/vasodilatação
↑ FC, ↑ fc
↑ glicemia
Efeitos de
FUGA
Fármacos
LUTA
agindo
no SNA
Simpático
OU
AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS
MUSCULATURA LISA :
 Artérias, veias e arteríolas  vasoconstrição (a1),  PA,  RP
leito coronariano, cerebral e pulmonar pouco afetados
 Vaso musculatura esquelética  vasodilatação (b2 + NO)
 Brônquios  broncodilatação (b2)   AMPc,  [Ca++]i
 Útero  relaxamento (b2)
 TGI   motilidade (a2 pré-sináptico  lib. ACh;  AMPc,  K+ ; a1, b)
contração de esfíncter (a1)
 Ducto deferente, cápsula esplênica
 contração (a1)
 Resposta trófica  vasos, próstata e outros (a1 + fator de crescimento)
AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS
TERMINAÇÕES NERVOSAS
  liberação de transmissor adrenérgico e colinérgico
(a2 pré-sináptico)
 ↑ liberação de transmissor adrenérgico (b2 pré-sináptico)
CORAÇÃO:
 Efeito inotrópico e cronotrópico positivos (b1)
  FC,  fc   débito cardíaco e consumo de O2
  dose  arritmias, fibrilação ventricular
 Hipertrofia cardíaca  (a1 + fator de crescimento)
AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS
METABOLISMO:
 Efeito global  mobiliza reservas de glicogênio e
gordura p/ suprir demanda energética
 Metabolismo de CH no fígado e músculos (b2, a1)
  potássio plasmático (b2)
 Estimulação da lipólise (b3)
  secreção de insulina (a2)
 Inibição da produção de leptina no tec. adiposo (b)
AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS
OUTROS EFEITOS:
 Músculo esquelético   FC fibras rápidas e  FC fibras lentas
(b2 + prot. contráteis)
• Tremor acentuado   disparos do fuso muscular, altera cinética de contração,
Instabilidade no controle reflexo de contração
• Alteração da expressão de proteínas do retículo sarcoplasmático
( velocidade e FC muscular) – clembuterol
 Inibição da liberação de histamina  (b2)
 Inibição da proliferação de linfócitos, destruição celular e produção de
muitas citocinas (b2)
 Agregação plaquetária (a2)
Agonistas
Adrenérgicos
AGONISTAS NÃO SELETIVOS (a e b)
Noradrenalina
Adrenalina
AGONISTA b NÃO SELETIVO (b1 e b2)
Isoprenalina
AGONISTA b1-SELETIVO
Dobutamina
AGONISTA b2-SELETIVO
Salbutamol (Albuterol)
Terbutalina
Fenoterol
Salmeterol (+ seletivo)
Formoterol
Indacaterol
Ritodrina
Clembuterol
AGONISTA a1-SELETIVO
Fenilefrina
AGONISTA a2-SELETIVO
Clonidina
Apraclonidina
ou dopamina (ICC)
USOS
TERAPÊUTICOS
DE
AGONISTAS
ADRENÉRGICOS
; hemostático
ritodrina)
, suspensão de vícios.
EFEITOS INDESEJÁVEIS DE AGONISTAS
ADRENÉRGICOS
 Arritmias
 Tremores
 Taquicardia
 angina (c/ DAC)
 Bradicardia, sedação (a2 /SNC)
 ↑ doses – hemorragia cerebral
↑↑ PA, AVE