Farmacologia dos Adrenérgicos

Universidade Federal Fluminense
Dep. Fisiologia e Farmacologia
Disciplina de Farmacologia
Farmacologia
dos
Adrenérgicos
Profa. Elisabeth Maróstica
INTRODUÇÃO
NEUROTRANSMISSÃO ADRENÉRGICA
Síntese de NA:
Tirosina
↓ Tirosina Hidroxilase
DOPA
↓ DOPA Descarboxilase
Dopamina
↓ Dopamina β-Hidroxilase
Noradrenalina
↓ N-metiltransferase
Agonistas de
receptores α e β
Adrenalina
+
COMT
INTRODUÇÃO
1896 – Oliver & Schafer - adm extrato de gld. suprarenal→ ↑ PA
1913 – isolamento da adrenalina.
Dale - mostrou dois efeitos:
vasoconstrição c/ ↑ PA
vasodilatação
1948 – Ahlquist -
≠ classes de receptores α e β, baseados na
potência das catecolaminas
1955 – antagonistas β-seletivos
Estudos posteriores → subtipos de α1, α2 e β1, β2 , β3
PRINCIPAIS CATECOLAMINAS
Agonistas Adrenérgicos
CURVA DOSE-RESPOSTA:
Contração
das
Artérias
(receptor α1)
concentração (log)
Relaxamento
do
músculo liso
pulmonar
(receptor β2)
concentração (log)
Contração do
músculo
cardíaco
(receptor β1)
concentração (log)
CATECOLAMINAS X RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Características dos Receptores Adrenérgicos:
(α2B: ↑ PLC / PLA2)
A ≥NA >>ISO
NA ≥A >>ISO
ISO >A=NA
ISO >A >>NA
ISO ≥NA>A
EFEITOS DA ATIVAÇÃO DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS
α1
α2
β1
¾ vasoconstrição
¾ secreção salivar
¾ relaxamento musc. liso G.I.
¾ contração de esfíncter
¾ contração de outros musc. lisos
¾ glicogenólise hepática
¾ ↓ liberação de transmissor (Nor e ACh)
¾ agregação plaquetária
¾ contração musc. lisa vascular (α2Β)
¾ ↓ liberação de insulina
¾ ↑ força de contração cardíaca
¾ ↑ freqüência cardíaca
¾ ↑ liberação de renina
β2 ¾ broncodilatação
¾
¾
¾
¾
¾
vasodilatação
relaxamento musc. liso visceral
gliconeogênese e glicogenólise
tremor muscular
↑ liberação de Nor
β3 ¾ lipólise
Receptores α-Adrenérgicos
Subtype
Tissue localization
Subtype Dominant Effects
α1A
Heart, liver, cerebellum cerebral cortex,
prostate, lung, vas deferens, blood vessels
Predominant receptor causing contraction of smooth
muscle including vasoconstriction in numerous
arteries and veins
α1B
Heart, kidney, spleen, lung, cerebral cortex,
blood vessels
α1D
Platelets, cerebral cortex, prostate,
hippocampus, aorta, coronary arteries
Predominant receptor causing vasoconstriction in
the aorta and coronary arteries
α2A
Platelets, cerebral cortex, locus ceruleus,
spinal cord, sympathetic neurons; autonomic
ganglia
Predominant inhibitory autoreceptor in sympathetic
nerve varicosities
Predominant receptor mediating α2 agonist-induced
antinociception, sedation, hypotension, and
hypothermia
α2B
Liver, kidney, blood vessels
Predominant receptor mediating α2-induced
vasoconstriction
α2C
Cerebral cortex
Adrenal
Predominant receptor modulating dopamine
neurotransmission
Predominant inhibitory receptor on adrenal medulla
Most abundant subtype in heart; with α1A promotes
cardiac growth and structure
Receptores β-Adrenérgicos
Subtype
Tissue localization
Subtype Dominant Effects
β1
Heart, kidney, adipocytes, other
tissues
Predominant receptor in heart producing +
inotropic and chronotropic effects
Renin secretion
β2
Heart; vascular, bronchial, and GI
smooth muscle; glands; leukocytes;
hepatocytes
Prominent receptor in smooth muscle
producing relaxation;
Adipose tissue, GI tract, other
tissue
Prominent adrenergic receptor producing
metabolic effects
β3
highly polymorphic
Classificação de Agonistas Adrenérgicos
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
Aminas simpatomiméticas de ação indireta
Mecanismo de ação dos Agonistas Adrenérgicos
Vasoconstrição/vasodilatação
↑ FC, ↑ fc
↑ glicemia
Efeitos de
Fármacos
agindo
no SNA
Simpático
FUGA
OU
LUTA
AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS
MUSCULATURA LISA :
¾ Artérias, veias e arteríolas → vasoconstrição (α1), ↑ PA, ↑ RP
leito coronariano, cerebral e pulmonar pouco afetados
¾ Vaso musculatura esquelética → vasodilatação (β2 + NO)
¾ Brônquios → broncodilatação (β2) → ↑ AMPc, ↓ [Ca++]i
¾ Útero → relaxamento (β2)
¾ TGI → ↓ motilidade (α2 pré-sináptico ↓ lib. Ach; ↓ AMPc, ↑ K+ ; α1, β)
contração de esfíncter (α1)
¾ Ducto deferente, cápsula esplênica
→ contração (α1)
¾ Resposta trófica → vasos, próstata e outros (α1 + fator de crescimento)
AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS
TERMINAÇÕES NERVOSAS
¾ ↓ liberação de transmissor adrenérgico e colinérgico
(α2 pré-sináptico)
¾ ↑ liberação de transmissor adrenérgico (β2 pré-sináptico)
CORAÇÃO:
¾ Efeito inotrópico e cronotrópico positivos (β1)
¾ ↑ FC, ↑ fc → ↑ débito cardíaco e consumo de O2
¾ ↑ dose → arritmias, fibrilação ventricular
¾ Hipertrofia cardíaca → (α1 + fator de crescimento)
EFEITOS CARDIOVASCULARES DE INFUSÃO
DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS
Pressão
arterial
(mm Hg)
Freqüência
cardíaca
(bpm)
Resistência
periférica
(U.A.)
Adrenalina
Noradrenalina
Isoprenalina
AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS
METABOLISMO:
• Efeito global → mobiliza reservas de glicogênio e
gordura p/ suprir demanda energética
¾ Metabolismo de CH no fígado e músculos (β2, α1)
¾ Estimulação da lipólise (β3)
¾ ↓ secreção de insulina (α2)
¾ Inibição da produção de leptina no tec. adiposo (β)
AÇÃO DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS
SOBRE O METABOLISMO
AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS
OUTROS EFEITOS:
¾ Músculo esquelético → ↑ FC fibras rápidas e ↓ FC fibras lentas
(β2 + prot. contráteis)
• Tremor acentuado → ↑ disparos do fuso muscular, altera cinética de contração,
Instabilidade no controle reflexo de contração
• Alteração da expressão de proteínas do retículo sarcoplasmático
(↑ velocidade e FC muscular) – clembuterol
¾ Inibição da liberação de histamina → (β2)
¾ Inibição da proliferação de linfócitos, destruição celular e produção de
muitas citocinas
¾ Agregação plaquetária (α2)
Agonistas
Adrenérgicos
AGONISTAS NÃO SELETIVOS (α e β)
Noradrenalina
Adrenalina
AGONISTA β NÃO SELETIVO (β1 e β2)
Isoprenalina
AGONISTA β1-SELETIVO
Dobutamina
AGONISTA β2-SELETIVO
Salbutamol
Salmeterol
Terbutalina
Fenoterol
Ritodrina
Clembuterol
AGONISTA α1-SELETIVO
Fenilefrina
AGONISTA α2-SELETIVO
Clonidina
Apraclonidina
USOS
TERAPÊUTICOS
DE
AGONISTAS
ADRENÉRGICOS
; hemostático
ritodrina)
, suspensão de vícios.
EFEITOS INDESEJÁVEIS DE AGONISTAS
ADRENÉRGICOS
¾ Arritmias
¾ Tremores
¾ Taquicardia
¾ Angina (c/ DAC)
¾ Bradicardia, sedação (α2 /SNC)
¾ ↑ doses – hemorragia cerebral
¾ ↑↑ PA, AVC (c/ β-bloqueador)
Tiramina
Simpatomiméticos
de ação indireta
Anfetamina
Efedrina
Outros
Fármacos
Fármacos que
afetam a síntese de
Noradrenalina
α-metil-tirosina
Carbidopa
Substrato p/ captação 1
Liberação de NA
Depleção NA armazenada
Liberação de NA
Inibe a captação 1
Inibe a MAO
Estimulante SNC
Liberação de NA
Agonista β
Estimulante
discreto SNC
Inibe
a tirosina
hidroxilase
Inibe a Dopa
descarboxilase
que Afetam a
Metildopa
Falso precursor de
neurotransmissor
Transmissão
Reserpina
Inibe a captação vesicular,
leva a depleção das
reservas de NA
Fármacos que
afetam a liberação
de Noradrenalina
Guanetidina
Inibe a liberação de NA,
pode lesar
irreversivelmente o
neurônio adrenérgico
Fármacos que
afetam a captação
de Noradrenalina
Imipramina
Bloqueia captura 1;
tem efeitos ~ atropina
Cocaína
Anestésico local,
bloqueia captura 1,
Estimulante SNC
Noradrenérgica