BASE BIOLÓGICA DA DEPRESSÃO Hipótese Monoaminérgica

BASE BIOLÓGICA DA DEPRESSÃO
Hipótese Monoaminérgica (Noradrenalina e Serotonina)
Estado normal - sem depressão
- Enzima MAO destruindo o neurotransmissor
- Neurotransmissor monoaminérgico na fenda para se conectar ao receptor do neurônio
pós-sináptico.
- Bomba de recaptação de monoamina – pega os neutrotransmissores que não se
conectaram ao receptor do neurônio pos-sináptico e recapta-o para o neurônio présináptico.
Depressão causada pela deficiência do neurotransmissor
1. Utilizando um inibidor da MAO ele impede a enzima de destruir o neurotransmissor
monoaminérgico, tendo assim um aumento dos neurotransmissores causando o retorno
ao estado normal.
2. Utilizando um antidepressivo bloqueardor, este bloqueia a bomba de recaptação,
impedindo esta de recaptar o neurotransmissor, causando um aumento deste e o retorno
ao estado normal.
Hipótese dos Receptores de Neurotransmissores (Noradrenalina e Serotonina)
Hipótese dos Receptores Monoaminérgicos da Depressão
Funcionamento normal.
Diminuição do Neurotransmissor (depressão).
Up-regulation dos receptores devido a falta de neurotransmissores – aumenta a
quantidade de receptores no neurônio pós sináptico. Para a melhor captação dos
neurotransmissores. (numa ação antidepressiva)
Hipótese dos Receptores de Neurotransmissores para a Ação Antidepressiva
Estado de depressão devido á up regulation dos receptores (por conta dos aumento dos
receptores numa tentativa antidepressiva, causa a depressão por conta da pouca
quantidade de neurotransmissores.)
1. O inibidor da MAO diz á enzima para parar de destruir Noradrenalina. O aumento da
neurotransmissão faz com que os receptores se infra-regulem.
2. O antidepressivo bloqueia a bomba de recaptação, aumentando a quantidade de
neurotransmissor na sinapse. (na fenda sináptica). O aumento da neurotransmissão faz
com que os receptores se infra-regulem.
Tratamento com antidepressivos
Clássicos: IMAO, IRMA e ADT
MAO A – metaboliza os neurotransmissores monoaminérgico mais ligados à depressão
(Serotonina [5-HT] e Noradrenalina [NA]). E a amina mais associada ao controle da
pressão arterial (Noradrenalina – NA).
Depressão: causada por deficiência do neurotransmissor. O inibidor da MAO A impede
a enzima de destruir o neurotransmissor monoaminérgico. O aumento dos
neurotransmissores causa o retorno ao estado normal.
IMAO (impede a enzima de destruir o neurotransmissor monoaminérgico)
Liga-se a MAO de forma irreversível e destroem para sempre sua função.
A atividade enzimática retorna após a síntese de nova enzima, pelo DNA do neurônio
no núcleo da célula.
A inibição da MAO A está associada tanto à ação antidepressiva quanto ao incômodos
efeitos colaterais hipertensivos dos inibidores da MAO. Uma das propriedades mais
incômodas dos primeiros inibidores não-seletivos e irreversíveis da MAO é o fato de
que, após inibirem essa enzima, as aminas ingeridas na dieta podem elevar de modo
perigoso a pressão arterial. Isto é, os “inibidores suicidas” estão associados aos
arriscados episódios hipertensivos, que ocorrem quando os pacientes ingerem alimentos
ricos em tiramina (como queijo).
A assim chamada “reação do queijo” ocorre quando a tiramina da dieta libera
noradrenalina e outras aminas simpaticomiméticas. Quando se inibe a MAO
irreversivelmente, os níveis dessas aminas elevam-se perigosamente porque não estão
sendo destruídas. A pressão sanguínea eleva-se excessivamente, causando até o
rompimento de vasos sanguíneos no cérebro.
Tiramina presente no queijo aumenta a liberação de NA e o excesso é destruído pela
MAO.
O inibidor irreversível da MAO interrompe a destruição de NA. Este aumento de NA
pode levar a perigosas elevações de pressão arterial.
IRMA (reversivel - conecta-se a enzima, desconectando-se quando necessário)
Possui o potencial de tornar a inibição da MAO A mais segura. Quando o paciente
comer queijo, a tiramina liberará as aminas simpaticomiméticas. Estas, entretanto,
deslocarão o inibidor reversível da enzima MAO, permitindo que as aminas sejam
destruídas. Os inibidores reversíveis da MAO possuem os mesmos efeitos terapêuticos
dos suicidas, porém, sem a probabilidade de provocar reação do queijo se o paciente
ingerir inadvertidamente tiramina com os alimentos. No caso de um inibidor reversível
da MAO, a NA liberada pela Tiramina pode desprender o IRMA, assim o excesso de
NA pode ser destruído normalmente.
Antidepressivos Tricíclicos (Clomipramina, Imipramina, Amipramina)
Sua estrutura química contém três anéis.
Possui 5 ações:
- Bloqueio da recaptação de 5-HT (Serotonina) – (ações terapêuticas)
- Bloqueio da recaptação de NA (Noradrenalina) – (ações terapêuticas)
- Bloqueio da recaptação dos receptores alfa 1 adrenérgicos (efeitos colaterais: tontura,
hipotensão, sonolência)
- Bloqueio dos Receptores de histamina H1 (efeitos colaterais: ganho de peso e
sonolência)
- Bloqueio dos Receptores colinérgicos muscarínicos (Ach) (efeitos colaterais:
constipação, borramento visual, boca seca, sonolência)
Inibidores Seletivos da Recaptação
- Antidepressivos Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)
Constituem uma classe de drogas com cinco principais membros: Fluoxetina, Sertralina,
Paroxetina, Flovoxamina, Citalopram.
Embora cada um deles pertença a uma família química distinta, todos possuem uma
característica farmacológica principal em comum, a inibição seletiva e potente da
recaptação de serotonina. Bloqueiam a bomba de recaptação da serotonina.
Efeitos colaterais possíveis do ISRS: A estimulação dos receptores de Serotonina na
Medula Espinhal pode inibir os reflexos medulares do orgasmo, podendo levar à
disfunção sexual (libido baixa).
- Antidepressivos Inibidores Seletivos da Recaptação da Noradrenalina (ISRN)
O primeiro inibidor verdadeiramente seletivo da recaptação de noradrenalina é a
reboxetina.
Perfil terapêutico potencial da reboxetina: Depressão; Fadiga; Apatia; Retardo
psicomotor; Déficit de atenção e concentração prejudicada; Distúrbios (não limitados à
depressão) caracterizados por lentificação cognitiva, especialmente deficiências na
memória operante e na velocidade de processamento de informações.
- Antidepressivos Bloqueadores da Recaptação de Noradrenalina e Dopamina (IRND)
A bupropiona é o protótipo dos inibidores de recaptação de noradrenalina e dopamina
(IRND).
A ação da droga sobre a neurotransmissão noradrenérgica e dopaminérgica ocorre
através de um metabólito ativo, que não é apenas bloqueador da recaptação de NA
(mais potente que a própria bupropiona), mas, também, se concentra no cérebro. De
algum modo, portanto, a bupropiona constitui mais uma pró-droga (isto é, precursor) do
que droga em si mesma. Assim, ela dá origem à droga “real”, ou seja, o metabólito ativo
hidroxilado. É esse metabólito o verdadeiro responsável pela eficácia antidepressiva,
por meio do bloqueio de recaptação da NA e da DA.
A bupropiona é geralmente ativadora ou mesmo estimulante. De forma interessante, a
buopropiona não parece estar associada à incomoda disfunção sexual que pode ocorrer
com os ISRS, provavelmente porque falta-lhe o importante componente serotoninérgico
em seu mecanismo de ação. Assim, pode ser um antidepressivo útil, não apenas para
pacientes que não toleram os efeitos colaterais serotoninérgicos dos ISRS, mas,
igualmente, para aqueles cuja depressão não responde à potencialização serotoninérgica
dos ISRS. A bupropiona também é útil na diminuição da fissura associada à interrupção
do cigarro.