Tópicos atuais em câncer de mama

Tópicos atuais em câncer de mama
Tópicos atuais em câncer de mama
Tratamento adjuvante sistêmico
(como decidir)
Dr. André Sasse
Oncologista Clínico
[email protected]
b
Centro de Evidências em Oncologia – HC – UNICAMP
Instituto do Radium de Campinas
Visão clínica foco na paciente
Visão clínica –
foco na paciente
• Três desfechos importantes:
– Cura
– Aumento do tempo de vida
– Melhora da qualidade de vida
Visão clínica foco na paciente
Visão clínica –
foco na paciente
• Três desfechos importantes na adjuvância:
– Cura
– Aumento do tempo de vida
– Melhora da qualidade de vida
S
Sobrev
vida
Objetivo final do tratamento
Objetivo final do tratamento
Atrasar a recidiva
Curar a paciente
Tempo
Câncer de mama inicial
Câncer de mama inicial
• Objetivo primário do tratamento
– Prevenir a recorrência
• Aumentar a sobrevida
• Terapias envolvidas
Terapias envolvidas
– Cirurgia
Locais
– Radioterapia
–Q
Quimioterapia
p
Sistêmicas
i ê i
– Hormonioterapia
Tratamento multidisciplinar
Tratamento multidisciplinar
Tratamento sistêmico adjuvante
Tratamento sistêmico adjuvante
• Terapia pós‐operatória
• Tratamento de doença sistêmica não Tratamento de doença sistêmica não
detectada no pré‐operatório
– Doença microscópica
D
i
ó i
– Doença indetectável
Conceitos teóricos
Conceitos teóricos
• Diminuição do risco relativo de recidiva
– Hormonioterapia
p ((RH +): ~40%
)
– QT (pré‐menopausa): ~40%
– QT (pós‐menopausa): ~20%
QT (pós menopausa): ~20%
• Quanto maior o risco inicial, maior a eficácia do tratamento
do tratamento
EBCTCG. Lancet. 2005 May 14-20;365(9472):1687-717.
Conceito dos riscos relativos
Conceito dos riscos relativos
• 35 anos, pré‐menopausa, RH +, GH 3, tumor p
com 3cm, 5 linfonodos comprometidos
– 65% de chance de morrer do câncer
• 65 anos, pós‐menopausa, RH +, GH 2, tumor com 2cm, nenhum linfonodo comprometido
– 8% de chance de morrer do câncer
Conceito dos riscos relativos
Conceito dos riscos relativos
• 35 anos, pré‐menopausa, RH +, GH 3, tumor Com QT e HT: risco reduz para 35% p
com 3cm, 5 linfonodos comprometidos
– 65% de chance de morrer do câncer
• 65 anos, pós‐menopausa, RH +, GH 2, tumor com 2cm, nenhum linfonodo comprometido
Com QT e HT: risco reduz para 5% – 8% de chance de morrer do câncer
Como definir o melhor tratamento sistêmico adjuvante?
• Conhecer bem o que aumenta o risco da recidiva
– Fatores prognósticos
• Conhecer bem o que afeta o benefício de cada terapia proposta
– Fatores preditivos
p
Fatores prognósticos e preditivos
Fatores prognósticos e preditivos
Idade
Menopausa
Tamanho
Status nodal
Tipo histológico
CÂNCER DE MAMA
Grau de diferenciação
Ploidia? Ki‐‐67?
Ploidia? Ki
P53? Fase S?
HER‐‐2/neu
HER
Receptor
Receptor Hormonal
Hormonioterapia adjuvante
• Tratamento da doença micrometastática
– Redução da recorrência à distância (metástases)
ç
(
)
• Tratamento do tecido da mama (residual)
– Redução da incidência de neoplasia de mama contralateral
Hormonioterapia adjuvante
• Toda mulher com câncer de mama e p
p
(
)
receptores hormonais positivos (RE+ ou RP+)
• Toxicidade limitada
– Raras contra‐indicações
R
t i di õ formais
f
i
• Benefícios significativos em todos os subgrupos
Terapia hormonal tamoxifeno
Terapia hormonal ‐
• Modulador seletivo do receptor de estrógeno ( )
(RE)
– bloqueia a ação do estrógeno pelo ligação a uma das regiões funcionais de ativação do RE
regiões funcionais de ativação do RE
• Tumores responsivos – Tipicamente ricos em receptores de estrógeno
Tipicamente ricos em receptores de estrógeno
Recorrência – papel do tamoxifeno
do tamoxifeno
100
Pacientes
sem
recorrência
(%)
87 4%
87.4%
79.2%
74.9%
80
64 3%
64.3%
75.6%
60
59.7%
58 3%
58.3%
40
44.5%
LN neg. com tamoxifeno ~5
5 anos
LN neg. controle ~5 anos
LN + com tamoxifeno ~5 anos
LN + controle ~5 anos
20
0
0
5
Tempo (em anos)
Redução do risco absoluto: ~15%
Redução do risco relativo: ~45%
10
Lancet. 1998 May 16;351(9114):1451-67
Hormonioterapia adjuvante
(pré menopausa)
• Tratamento padrão: tamoxifeno por 5 anos
– Tratamento estendido por 10 anos –
p
sem benefício
– Ablação ovariana associada – não há evidências de benefício até o momento
benefício até o momento
– Ablação ovariana mais inibidor de aromatase – sem benefício
J Natl Cancer Inst. 2007 Apr 4;99(7):516-25.
Hormonioterapia adjuvante
(pós menopausa)
• Tratamento padrão: a se discutir
– Inibidores de aromatase
• Redução das taxas de recorrência
• Melhor tolerabilidade
Melhor tolerabilidade
ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005; 365: 60-62
Coates et al. J Clin Oncol 2007; 25: 486-92
Coombes et al. Lancet 2007; 369: 559-70
Terapia hormonal tamoxifeno – inibidores da aromatase
N Engl J Med 2003;348:24312442
Inibidores da Aromatase
desenvolvimento em gerações
G
Geração
ã
Inibidor não esteroidal
ibid
ã
id l
Inibidor esteroidal
ibid
id l
1ª
1ª Aminoglutetimida
2ª
Fadrozol
Formestano
3ª
Anastrozol
L t
Letrozol
l
Examestano
Hormonioterapia
p adjuvante
j
incorporação dos inibidores da aromatase
Terapia
adjuvante
inicial
Substituição
Adjuvância
estendida
Tamoxifeno
Inibidor da aromatase
2-3 anos de
tamoxifeno prévio
Tamoxifeno
Inibidor da aromatase
Inibidor da aromatase
5 anos de tamoxifeno prévio
Placebo
Tratamento adjuvante pós‐menopausa
j
p
p
com inibidores da aromatase
• Benefícios clínicos bem definidos
Benefícios clínicos bem definidos
– Sobrevida livre de doença: HR 0,63 a 0,83
(di i i ã d
(diminuição da recorrência da doença)
ê i d d
)
• Sem benefício claro em sobrevida global na maioria dos estudos
maioria dos estudos
Anastrozol adjuvante
terapia de substituição
• Três estudos avaliando substituição após 2‐3 anos de tamoxifeno
– 4006 pacientes
• Revisão sistemática com metanálise
Revisão sistemática com metanálise
• Benefício em sobrevida livre de doença
– HR 0,59 (0,48 a 0,74); p<0∙0001
• Benefício em sobrevida global
Benefício em sobrevida global
– HR 0,71 (0,52 a 0,98); p=0∙0377
Lancet Oncol. 2006 Dec;7(12):991-6.
Inibidores da aromatase na adjuvância
preocupações
• Toxicidades
– Eventos tromboembólicos
– Eventos esqueléticos
– Eventos cardiovasculares
Eventos cardiovasculares
• Custos
– Relação custo
Relação custo‐utilidade
utilidade
Quimioterapia Sistêmica
Quimioterapia Sistêmica
• Impacto no risco relativo
– Quimioterapia convencional (CMF‐like)
Q
p
(
)
– Antracíclicos (doxorrubicina, epirrubicina)
– Taxanos
Impacto da poliquimioterapia
(pré‐menopausa)
Impacto da poliquimioterapia
(pós‐menopausa)
Benefícios esperados com quimioterapia
Benefícios esperados com quimioterapia
• Quimioterapia convencional (CMF‐like)
– RRR 20% (versus não QT)
(
Q )
• Antracíclicos (doxorrubicina, epirrubicina)
– RRR 10% (versus CMF‐like)
RRR 10% (
CMF lik )
• Taxanos
– RRR 15% (versus só antracíclicos)
Desafio
• Saber para qual paciente vale a pena ç
g
introdução de novas drogas
– Introdução de novas toxicidades
– Ganhos não mensuráveis
Ganhos não mensuráveis
(relação RR vs RA)
Esforço para se atingir um objetivo
Esforço para se atingir um objetivo
• 35 anos, pré‐menopausa, RH +, GH 3, tumor Com QT e HT: risco reduz para 35% p
com 3cm, 5 linfonodos comprometidos
– 65% de chance de morrer do câncer
• 65 anos, pós‐menopausa, RH +, GH 2, tumor com 2cm, nenhum linfonodo comprometido
Com QT e HT: risco reduz para 5% – 8% de chance de morrer do câncer
Genes e recorrência
Genes e recorrência
• Painel de 21 genes (Oncotype DX)
• Análise RT‐PCR (material parafinado)
• Definir risco de recorrência 10 anos
Definir risco de recorrência 10 anos
– Linfonodo negativo e 1‐3 positivos
– Receptor hormonal positivo
Oncotype DX
LN ((--), RH (+)
%
Recorrência
à distância
Score baixo (<18)
51
7%
Score intermed (18
(18--31)
22
14%
Score alto (≥
(≥31)
27
30%
Oncotype DX
• Problemas
– Custo
– Reprodutibilidade
– Sem validação preditiva
Sem validação preditiva
– Questão: • prognóstico X preditivo
Tratamento adjuvante
j
Trastuzumabe (HER2 +++)
• Trastuzumabe
– Combinado a antracíclico
C bi d
t í li + taxano
t
– Pacientes com alto risco
– ↓ risco de recorrência: 34‐51%
i
d
ê i 34 51%
• Dúvidas
– Pacientes com linfonodos negativos
l f
d
– Pacientes idosas, com RH + e her2 +++
Conclusões
Proposta de tratamento adjuvante
• Ao diagnóstico
– Divisão em grupos
g p
• Pré e pós menopausa
– Imunohistoquímica
• Avaliação de receptores hosmonais e her2
PRÉ
menopausa
Receptores hormonais positivos?
não
sim
Linfonodos comprometidos?
Linfonodos comprometidos?
sim
QT com antracíclico
E taxano
E taxano
sim
não
Tumor com mais de 1cm?
mais de 1cm?
não
Tamoxifeno 5 anos
Linfonodos comprometidos?
Linfonodos comprometidos?
sim
QT com antracíclico
Tamoxifeno 5 anos
QT com antracíclico
E taxano
E taxano
não
Tumor com mais de 1cm?
i d 1 ?
sim
QT com antracíclico
não
Seguimento
PÓS
menopausa
Receptores hormonais positivos?
sim
Linfonodos comprometidos?
Linfonodos comprometidos?
sim
QT com antracíclico
± taxano
não
Tamoxifeno 5 anos
não
Linfonodos comprometidos?
Linfonodos comprometidos?
sim
QT com antracíclico
E taxano
E taxano
não
Tumor com mais de 1cm?
i d 1 ?
sim
Tamoxifeno 5 anos
QT com antracíclico
ou
CMF‐like
não
Seguimento
Trastuzumabe
• Em pacientes com her2 +++
– IH pode ser falso + em até 15% dos casos
p
– FISH
• Sempre que for indicada quimioterapia
S
f i di d
i i t
i
– Associar trastuzumabe 1 ano