Tratamento Sistemico
Propaganda
Tratamento Sistêmico Câncer de Mama Renata Cangussú 19/05/2012 Modalidades • Quimioterapia • Hormonioterapia • Terapia Biológica Modalidades • Quimioterapia • Hormonioterapia • Terapia Biológica BIOLOGIA DO CÂNCER Crescimento Tumoral e Detecção Número de células cancerosas 1012 Limite Diagnóstico (1cm) 109 Tempo Câncer Indetectável Detecção do câncer Limite de detecção clínica Morte do portador BIOLOGIA DO CÂNCER Processo de Duplicação Transformação Maligna Divisão Célula Normal 4 células Duplicação Duplicação 2 células cancerosas 8 células 1 milhão de células (20 Duplicações) indetectável Duplicação 16 células 1 trilhão de células (40 Duplicações –1kg) 1 bilhão de células (30 Duplicações) nódulo aparece 41 – 43 Duplicações — Morte BIOLOGIA DO CÂNCER O câncer é heterogênio Neoplasia Primária TRANSFORMAÇÃO EVOLUÇÃO E PROGRESSÃO Metástase METÁSTASES EVOLUÇÃO E PROGRESSÃO Células Neoplásicas vs Células Normais Células Neoplásicas Células Normais Mitoses Frequentes Céls Normais Núcleo Poucas mitoses Vaso Sanguíneo Céls Anormais Heterogêneas Perda da inibição por contato da secreção de fatores de crescimento na expressão de oncogenes Perda de genes supressores de tumor Inibição por contato Controle da secreção dos fatores de crescimento Presença de genes supressores Estabilidade genética O Ciclo Celular Morte G0 DIFERENCIAÇÃO Mitose M Conteúdo DNA = 4n G2 G1 S Síntese de DNA Conteúdo DNA = 2n Sítio de Ação dos Agentes Citotóxicos Síntese de DNA Antimetabólitos DNA DNA transcription Agentes Alquilantes DNA duplication Agentes Intercalantes Mitose Inibidores dos túbulos Sítio de Ação dos Agentes Citotóxicos ao Nível Celular Antibióticos Antimetabólitos S (2-6h) G2 (2-32h) M (0.5-2h) Alcalóides da Vinca Inibidores Mitóticos Taxóides Agentes alquilantes G1 (2-h) G0 QUIMIOTERAPIA Classificação de Agentes Citotóxicos AGENTES ALQUILANTES ANTIMETABÓLITOS INIBIDORES MITOSE ANTIBIOTICOS OUTROS BUSULFAN METOTREXATO ETOPOSIDO BLEOMICINA L-ASPARAGINASE CARMUSTINA ARABINOSIDA TENIPOSIDO DACTINOMICINA HYDROXYUREA CLORAMBUCIL FLOXURIDINA VINBLASTINA DAUNORUBICINA PROCARBAZINA CISPLATINA FLUOROURACIL VINCRISTINA DOXORUBICINA CICLOFOSFAMIDA MERCAPTOPURINA VINDESINA MITOMYCINA-C IFOSFAMIDA CITOSINA TAXOIDES MITOXANTRONA MELFALANO PLICAMICINA Polimeralização da Tubulina 13 protofilamentos Tubulina GTP - 37ºC Ca++ - 4ºC Microtubulos Agentes Alquilantes Mecanismo de Ação Fita de DNA Pt Ex: Cisplatina Doxorrubicina Pt Inibição da Replication ANTIMETABÓLIT0S Mecanismos de Acão Methotrexate and 5-Fluorouracil METOTREXATO Dihydrofluororeductase FH2 Nucleotídeos Purina FH4 Thymidylate Synthetase dTMP dUMP + N5-10 methylene FH4 5-FLUOROURACIL F dUMP ININIDORES DOS MICROTÚBULOS Inibição da Polimerização: Colchicina Alcalóides da Vinca Tubulina Microtúbulos Inibição da Polimerização: Taxóides 20nm INIBIDORES DOS MICROTÚBULOS Mitose: Prometáfase Polo do fuso mitótico Dímeros solúveis de tubulina Fragmentos de membrana nuclear Taxóides promove a montagem previne a desmontagem Alcalóide da Vinca previne a formação do fuso METABOLISMO DOS AGENTES CITOTÓXICOS Ciclofosfamida CYCLOPHOSPHAMIDE HEPATIC CYTOCHROMES P 450 ACTIVAÇÃO INACTIVAÇÃO 4-KETOCYCLOPHOSPHAMIDE CARBOXYPHOSPHAMIDE ACROLEIN TOXICIDADE ALDEHYDE 4-OH CYCLOPHOSPHAMIDE DEHYDROGENASE ALDOPHOSPHAMIDE PHOSPHORAMIDE MUSTARD CITOTOXICIDADE Efeitos Colaterais de Quimioterapia Mucosite Alopecia Fibrose Pulmonar Náusea/vômito Diarréia Cistite Esterilidade Mialgia Cardiotoxidade Reação Local Insuficiência renal Mielosupressão Neuropatia Flebite Combinação de Drogas • Uma droga sozinha não elimina todas as células do tumor • A ação combinada de drogas pode eliminar as células resistentes • As células do tumor não estão ao mesmo tempo na mesma fase do ciclo celular • A dose de cada droga deve ser a maior possível Conceito de “Cura” pela Quimioterapia • Droga A elimina 90% das células tumorais (um log de células: 104 para 103) • Droga B elimina 90% das células • Droga B administrada após droga A: elimina 90% dos 10% restantes, portanto elimina 99% das células (dois logs de células) • Se adicionamos droga C: eliminação de 99,9% das células Objetivo da Combinação de Quimioterapia Aumento da Eficácia ATIVIDADE Mecanismos de ação diferentes Mecanismos de resistência diferentes SEGURANÇA Efeitos colaterais compatíveis Critérios para Combinação • Atividade individual dos agentes • Perfis de toxicidade que permitam a combinação • A combinação deve ser mais efetiva que os fármacos isoladamente (efeito aditivo ou sinérgico) • Mecanismos de ação diferentes Esquemas, Regimes e Protocolos Sopa de letrinha ou segredo militar? CHOP, CMF, FAC, TAC, ESHAP..... Convencionou-se o uso de siglas para designar os protocolos, apenas para facilitar a memorização! Por quê Ciclos? • Os ciclos de quimioterapia existem por causa da toxicidade dos medicamentos • O intervalo entre as aplicações é o período de recuperação do organismo • Os intervalos são padronizados nos protocolos, mas devemos respeitar o ritmo de recuperação dos pacientes Como escolhemos a dosagem das drogas para os nossos pacientes? • Determinação da dose para um paciente “usual” • Ajuste de uma dose “usual” para um determinado paciente Por quê a dose varia entre os paciente? 1. Tamanho: pessoas maiores necessitam de doses maiores 2. Fatores que predizem demora na eliminação das drogas: . Função renal . Função hepática . Função metabólica 3. Órgãos mais sensíveis às drogas: . Radioterapia ou quimioterapia prévias (mielossupressão) . Lesão de órgão alvo 4. Pacientes idosos ou frágeis Normograma: Superfície Corpórea Altura cm in 180 175 170 165 160 155 150 145 140 135 130 125 71 70 69 68 67 66 65 64 63 62 61 60 59 58 57 56 55 54 53 52 51 50 Superfície Corpórea m2 Peso kg lb 115 2.30 110 2.20 105 2.10 100 2.00 1.95 1.90 1.85 1.80 1.75 1.70 1.65 1.60 1.55 1.50 1.45 1.40 1.35 1.30 260 250 240 230 220 95 210 90 200 85 190 80 180 75 170 160 70 65 60 55 150 140 130 120 50 DiSaia and Creasman. Clin Gynecol Onc. Mosby, 1992. Exceção à Regra: Dosagem da Carboplatina • Mielotoxicidade da carboplatina é dose dependente e relacionada à exposição do indivíduo dentro de uma unidade de tempo • Desenvolvimento da fórmula de Calvert a área sob a curva (AUC): Dose (mg)= AUC desejado x (GFR* + 25) * Fórmula de Cockcroft-Gault Mudanças Fisiológicas com a Idade: • Diminuição da acidez gástrica: esvaziamento gástrico mais lento • diminuição da absorção de drogas orais • • Aumento da gordura na composição corporal Queda no nível de albumina • aumento da droga livre, aumento da toxicidade • Tamanho e fluxo sanguíneo do fígado diminuem • aumento da toxicidade de drogas metabolizadas no fígado • Queda do “clearance”renal • aumento da toxicidade de drogas excretadas pelos rins • Queda da reserva medular • aumento da mielossupressão para determinado AUC Tratamento Quimioterápico 1012 = 1 kg Morte Detecção clínica Recidiva Cura Doença metastática 109 = 1 g 100 Tratamento adjuvante O Futuro 1. Estudar o perfil de expressão gênica dos tumores humanos 2. Tecnologia informatizada para estabelecer agentes mais importantes 3. Desenhar combinações terapêuticas apropriadas Tratamento Sistêmico no Câncer de Mama • Quimioterapia • Hormonioterapia • Terapia Biológica Tratamento Sistêmico no Câncer de Mama • Quimioterapia • Hormonioterapia • Terapia Biológica Quimioterapia e Câncer de Mama • Tipos: – Venosa – Oral • Indicação: – Adjuvante – Neoadjuvante – Paliativa Quimioterapia adjuvante • Iniciada após cirurgia para a prevenção de metástases no futuro, para todos os casos em que o tumor apresente dimensão maior do que 1 cm e/ou pelo menos um linfonodo axilar comprometido. • Na paciente N0, T< 1 cm, RE e/ou RP + pode-se dispensar quimioterapia diante de fraca ou moderada agressividade tumoral, avaliada por baixo grau nuclear e assinaturas genéticas favoráveis. O tratamento sistêmico adjuvante, quando bem indicado, reduz o risco de morte pelo câncer de mama em 20 - 30%. Quimioterapia adjuvante • A combinação de drogas é mais eficiente do que a monoterapia na adjuvância. • No passado os esquemas CMF (ciclofosfamida, metotrexate e 5-fluoracil) e FAC (fluorouracil, adriamicina e ciclofosfamida), eram considerados padrão para a maioria dos casos. • No entanto, estes esquemas foram substituídos com vantagem por tratamentos que contenham taxanos (docetaxel ou paclitaxel). Evolução da Eficácia dos Quimioterápicos Fatores Prognósticos Tamanho do tumor Comprometimento linfonodal Grau histológico Idade (pior prognóstico se idade < 35 anos e > 75 anos) Perfil hormonal Tipo histológico (carcinoma tubular e carcinoma medular aqueles que apresentam o melhor prognóstico) • Invasão vascular • Superexpressão HER 2 • • • • • • Avaliação de Risco Avaliação de Risco Outros Fatores Preditores de Resposta Disease-free survival of patients with stage II or III breast cancer who received adjuvant chemotherapy according to the presence or absence of obesity (>20% over ideal weight) when therapy was initiated. Obesidade Bastarrachea J et al. Ann Intern Med 1994;120:18-25 ©1994 by American College of Physicians Critérios de Avaliação Avaliação de Risco • Risco baixo (sem necessidade de QT adjuvante; risco de morte < 10%) – 1. T ≤ 0,5 cm (incluindo microinvasivo), RH positivos e HER-2 negativo. – 2. T entre 0,6 e 1 cm na ausência de todos os seguintes fatores de prognóstico adverso: grau 3, invasão vascular ou linfática, idade < 35 anos, RH negativos e HER-2 positivo. – 3. T entre 1 e 2 cm, grau histológico e nuclear 1 na ausência de todos os seguintes fatores de prognóstico adverso: invasão vascular ou linfática, idade < 35 anos, RH negativos e HER-2 positivo. – 4. Pacientes com LN negativo, receptor hormonal positivo e Oncotype DX com RS < 18. Avaliação de Risco • Risco intermediário (risco de morte entre 10 e 20%) – 1. T entre 0,6 e 1 cm e qualquer um dos seguintes fatores de prognóstico adverso: grau 3, invasão vascular ou linfática, idade < 35 anos ou RH negativos. – 2. T entre 1 e 2 cm, HER-2 negativo e qualquer um dos seguintes fatores de prognóstico adverso: grau ≥ 2, invasão vascular ou linfática, idade < 35 anos ou RH negativos. – 3. Pacientes com LN negativo, receptor hormonal positivo e Oncotype DX com RS entre 18 e 31. Avaliação de Risco • Risco alto (risco de morte > 20%) – 1. T > 1 cm e HER-2 positivo.* – 2. LN positivo. – 3. LN negativo se T > 2 cm e particularmente se triplonegativo (ER, PR e HER-2 negativos). – 4. Pacientes com LN negativo, receptor hormonal positivo e Oncotype DX com RS > 31. Quimioterapia Neoadjuvante • Empregada antes do tratamento definitivo • Vantagens: – Avaliar resposta in vivo e comportamento do tumor – Possibilitar cirurgia conservadora – Tratar possíveis micrometástases • É um fator preditivo de SLD e SG • QT neoadjuvante pode reduzir o volume tumoral em até 80% dos casos. Isto torna mais fácil a execução da cirurgia e, em certos casos, pode levar até a mudança da indicação da cirurgia, de radical para conservadora. Quimioterapia Neoadjuvante • O esquema de quimioterapia mais empregado com esta finalidade é a combinação dos antracíclicos com taxanos. • Não há proteção de sobrevida global com a quimioterapia neoadjuvante Quimioterapia Paliativa • É aquela empregada com o intuito primário de conter a evolução e controlar os sintomas provocados pela doença, mantendo ou melhorando a qualidade de vida do paciente, enquanto melhora também sua sobrevida. • Em geral prefere-se usar droga isolada Tratamento Sistêmico no Câncer de Mama • Quimioterapia • Hormonioterapia • Terapia Biológica HORMONIOTERAPIA • Cerca de 70% dos tumores de mama expressam o receptor de estrogênio (RE) e/ou o receptor de progesterona (RP) tornando estas células o alvo ideal para o tratamento hormonal. • Esta expressão varia de acordo com a idade, sendo mais freqüente nas mulheres com câncer de mama após a menopausa. • A presença do receptor hormonal deve ser avaliada por imunoistoquímica na peça fixada em parafina e posteriormente quantificada por patologistas treinados HORMONIOTERAPIA • É uma das principais armas na terapêutica integrada do câncer de mama e, também, pode ter finalidade: – Neoadjuvante – Adjuvante – Paliativa • Tem maior atuação na paciente pós-menopausa, que apresenta, em geral, tumores com elevadas concentrações de proteínas receptoras de estrogênio e progesterona. • Pode ser usada na pré-menopausa, desde que os tumores exibam receptores hormonais positivos. HORMONIOTERAPIA • Estratégias: – Ablativas (ooforectomia bilateral) – Competitivas (tamoxifeno) – Supressivas (inibidores de aromatase e análogos de GnRH). Moduladores Seletivos Receptores Estrogênicos - Tamoxifeno Tamoxifeno • O uso do tamoxifeno por cinco anos, naquelas pacientes com receptor hormonal positivo ou desconhecido, mostra dados impressionantes, com diminuição de recorrência local e contralateral de 47% e redução de 26% na mortalidade, quando comparado a placebo. • Posteriormente observou-se que somente é efetivo nos tumores com receptores hormonais positivos, sendo ineficaz nos casos com receptores negativos. Tamoxifeno HORMONIOTERAPIA • Na pré-menopausa, nos casos em que os receptores hormonais são positivos, o tratamento hormonal adjuvante é realizado com a administração de tamoxifeno na dose de 20mg/dia por 5 anos. • Nos casos em que a paciente apresente muitos linfonodos axilares comprometidos, é possível uma opção de bloqueio hormonal mais completo com ablação ovariana (cirúrgica ou química com análogos de GnRH) associada ao uso do tamoxifeno, para bloqueio hormonal total. HORMONIOTERAPIA • Na pós-menopausa, em casos de receptores hormonais positivos, indica-se tamoxifeno e/ou inibidores de aromatase (anastrozole, exemestano ou letrozol) por pelo menos 5 anos. • O substrato teórico para a ação dos inibidores de aromatase reside no fato que 90% da produção estrogênica na pós-menopausa decorre da aromatização de androstenediona em estrona nos tecidos periféricos. • O tamoxifeno, por sua vez, tem fórmula química com avidez pelos receptores de estrogênio, e as ocupa, em lugar do estradiol. HORMONIOTERAPIA A escolha entre tamoxifeno e/ou inibidor de aromatase é individual, considerando-se o acesso aos medicamentos e as co-morbidades. De modo geral os inibidores de aromatase apresentam perfil de tolerabilidade melhor e parecem ser um pouco mais eficientes quando só os receptores de estrogênio são positivos (receptores de progesterona negativos) ou o oncogene HER-2 estiver superexpresso. Não existem até hoje estudos comparando os diversos inibidores de aromatase e, teoricamente, os 3 devem ser equivalentes. HORMONIOTERAPIA Falam contra o uso de tamoxifeno história de tromboembolismo, varizes intensas e cataratas oculares; contra inibidores de aromatase merecem citação osteoporose acentuada e dores osteoarticulares. Se for indicada a quimioterapia adjuvante e qualquer forma de hormonioterapia, elas não devem ser concomitantes, e, sim, ser sequenciais, primeiro quimioterapia e ulteriormente hormonioterapia. Terapia Biológica Terapia Biológica • No tumor é possível se pesquisar a expressão de uma proteína codificada pelo oncogene HER-2. Quando esta proteína estiver bastante presente (+++), os tumores tornam-se mais agressivos e menos sensíveis à quimioterapia. • No entanto, foi desenvolvida uma forma de terapia biológica, um anticorpo contra esta proteína, para reverter à situação. • Para pacientes com tumores HER-2 positivos, uma droga muito eficiente é o anticorpo monoclonal contra o oncogene HER-2, a herceptina (trastuzumabe). Diminui a freqüência das recorrências em 50%, esta droga é usada de 1 a 2 anos, na dose de 4 a 6mg/kg, aplicação a cada 21 dias. Terapia Biológica Indica-se o trastuzumabe apenas se a reação imunohistoquímica para o HER-2 for +++, ou se for menos intensa, mas com teste de FISH (fluorescent in situ hibridization) positivo. Seu uso pode ser concomitante com hormonioterapia ou radioterapia. A combinação trastuzumabe e antracíclicos potencializa a cardiotoxicidade Mecanismo de Ação Trastuzumabe Conclusão • A indicação de tratamento sistêmico deve ser sempre individualizada com intuito de alcançar melhores respostas com menor toxicidade possível. Obrigada!
