a COX-1 das plaquetas gera o tromboxano A2, um potente

AINES (0:25)
História dos AINES: Aqui agente começa com sequência cronológica onde em 1900 se começa
o uso da aspirina quando só se sabia que ela era útil para a dor e inflamação, mas não se sabia
o seu mecanismo de ação, mecanismo esse só descoberto em 1970. Desde então vários
formulações foram surgindo até a descoberta dos mais modernos seletivos da COX-2.
Freqüência de uso de AINES: Os AINES são extremamente utilizados hoje não somente os
prescritos, mas também comprados sem prescrição. São feitas 100milhões de prescrições com
AINES anuais, 40 bilhões de comprimidos por ano e 50% dos usuários são idosos (maiores de
60anos). A maior parte das intoxicações que acontecem hoje por ingestão medicamentosa é
com AINES, ppt em crianças(1 a 4 anos) que tem facilidade de encontrar em casa pela não
necessidade de prescrição médica para a compra dos medicamentos.
Uso de AINES: 57% dos AINES são usados para o tratamento da osteoartrite, é lógico que
existe o tratamento especifico da osteoartrite com outros fármacos, mas os AINES são muito
usados para o tratamento da dor nessa patologia, 6% são usados no tratamento da artrite
reumatóide não só devido ao componente inflamatório, mas também, para o alívio da dor,
17% são utilizados em outros tipos de patologias como, por exemplo, a dor de cabeça, onde o
indivíduo usa como quer os AINES (à vontade) e na lombalgia o emprego dos AINES é em torno
de 20%.
Óbitos relacionados aos AINES: Uma coisa interessante é que a mortalidade pelo uso de AINES
é extremamente elevada se formos observar nos dias de hoje, além de liderar o ranking das
intoxicações os AINES estão relacionados com um alto índice de mortalidade comparáveis aos
índices de doenças como a própria AIDS e leucemia. Então muitas vezes quando o indivíduo
compra AINES na farmácia não sabe o risco que está correndo.
AINEs tradicionais (não-seletivos)
Como visto na aula passada os AINES podem inibir COX-1 e a COX-2, na verdade é dispensável
dizer que inibem a COX-2, pois todos vão inibir a COX-2 a diferença entre os tipos de AINEs vai
ser no fato de uns inibirem mais a COX-1 e outros não.
Os tradicionais vão inibir tanto a COX-1 quanto a COX-2 e os mediadores inflamatórios.
Possuem efeitos analgésicos, antiinflamatórios e antipiréticos .
A resposta aos AINEs é diferente para cada molécula, mesmo fármacos de mesma classe tem
resposta diferentes para cada molécula, e para cada paciente também, por exemplo pode-se
prescrever um fármaco como o tenoxicam e o paciente se dar super bem e prescrever para
outro e ele apresentar efeitos com que faça com que ele tenha que ser trocado.
Os AINEs tradicionais geralmente causam efeitos colaterais GI isso pode ser evidenciados por
todos os fármacos até mesmo os COXIBs como o celebra® que foram lançados no mercado
com a proposta de não causar efeitos gastrointestinais, mas causam, na verdade causam
menos que os tradicionais mas causam principalmente quando considerado o uso
crônico.Todos os AINEs, segundo o FDA, têm um risco cardiovascular intrínseco, isso pq
quando foram lançados os COXIBs houve muita polêmica com por eles aumentarem o risco
cardiovascular o que levou à retirada do rofecoxib do mercado, mas na verdade todos os AINEs
aumentam esse risco. Alguns estudos mostram que os seletivos da COX-2 causam mais risco de
eventos cardiovasculares (justamente por causa da inibição de prostaciclinas e sobrar muitos
tromboxanos que favoreceriam a formação de trombos e com isso os efeitos
cardiovasculares), mas todos os AINEs,a longo prazo, podem causar esse efeito.
Inibidores seletivos de COX-2
Possuem eficácia semelhante a dos AINEs tradicionais a única diferença é que são seletivos
então por exemplo o tenoxicam ou o diclofenaco tem diferenças lógico por exemplo na meia
vida mas têm mesma eficácia a diferença está no fato de não inibir a COX-1 uma vez que não
há interesse em inibi-la por tratar-se de parte de um processo fisiológico .São usados para
aliviar a dor aguda e reduzir a dor crônica e a inflamação, além de ser antipiréticos. São muito
usados na artite reumatóide, na osteoartrite e na espondilite não apenas pelo efeito antiinflamatório mas principalmente pelo alívio da dor que é o que mais incomoda o indivíduo.
Quando comparados aos AINEs tradicionais, apresentam incidência menor de efeitos
colaterais GI, menor mas ainda assim existentes, pois hoje já existem estudos que mostram
que a COX-2 de alguma forma ainda não definida também atua no estômago atuando na
prevenção da formação de úlceras na mucosa gástrica .Assim como os AINEs tradicionais,
possuem risco cardiovascular que varia de acordo com a molécula.
Mecanismo de ação:
AINES
AINES
X
PGI2
Vasodilatadora,
hiperalgésica,
Agregante
plaquetária
X
TXA2
Induz agregação
plaquetária,
vasoconstritora
PGD2
Vasodilatadora,
Induz agregação
plaquetária,
PGE2
Vasodilatadora,
hiperalgésica
PGF2
Broncoconstritora,
contração do
miométrio
Aqui é lembrado o mecanismo de ação que é baseado na inibição da COX-1 E COX-2
lembrando que pode haver a seletividade tornando-a específica para COX-2 e que a ação
dessas enzimas vai gerar PGI2, TXA2, PGD2, PGE2, PGF2alfa cada um com seus efeitos
fisiológicos específicos. Depois ela começa a falar a ação de cada um e diz que para minimizar
os efeitos da inibição de prostaciclina e tromboxanos deveriam ser utilizadas pequenas doses
terapêuticas. Fala também da importância da inibição causada pelos AINES nos processo de
alodinia e hiperalgesia decorrentes da presença de PGE2.
Estruturas da COX-1 e COX-2
Têm-se aqui as estruturas da COX-1 e COX-2. Os AINEs na verdade se ligam na 1Arg120
(arginina) diferente da aspirina que se liga ao 2Ser530 (serina) e vai acetilar essa serina, sendo
a aspirina a única anômala, o resto são todos iguais. Temos ainda os inibidores seletivos da
COX-2, que vão se ligar na bolsa lateral(que não existe na COX-1), sendo portanto estruturas
mais volumosas, e que por terem dimensão maior não conseguem entrar pelo poro e bloquear
a COX-1. (olhem as figuras dos slides 9 e 10 que dá pra entender bem!)
O ácido araquidônico entra aqui(no canal) e é metabolizado, gerando as prostaciclinas,
tromboxanos....
O que acontece com os seletivos da COX-2 é que o canal é maior e a estrutura também é maior
então ele entra no na bolsa lateral e impede a entrada do ácido araquidônico aí, mas como o
canal da COX-1 é menor, eles não conseguem entrar e inibir a COX-1.
Ao entrar e interagir com o aminoácido arginina o AINE faz com que seja bloqueada a entrada
do ácido araquidônico e, por conseguinte, sua metabolização em eicosanóides (prostaciclinas,
prostaglandinas e tromboxanos).
OBS: Pesquisando no KATZUNG, viu-se que a ASPIRINA inibe irreversivelmente a COX
plaquetária enquanto que os outros AINES são inibidores reversíveis.
Prostanóides:Então como dito na aula passada, os AINES atuam no processo inflamatório, no
processo da dor e também como anti-piréticos. Na inflamação vai estar reduzindo o edema e
a permeabilidade vascular que no processo inflamatório é responsável pelo extravasamento
de proteínas e pela formação do edema, na mecanismo dor vai estar reduzindo a dor por meio
da inibição de prostaglandinas que ativam receptores ali e acabam gerando a dor e na febre
por inibir prostaglandinas que atuam no SNC alterando o setpoint.
SALICILATOS = Ácido acetilsalicilico –aspirina( que é o protótipo de todos os AINEs)
PROPIONATO = Cetoprofeno -profenid ,Fenoprofeno -trandor ,Flurbiprofeno –ocufen,
Ibuprofeno- ibuprofan, Naproxeno –naprox (bastante utilizados hoje)
FENAMATOS = Ácido mefenâmico -1/2 2h Ponstan (também bastante utilizado principalmente
no TTT da dismenorréia).
PIRROLOPIRRÓLICO = Cetorolaco( excelente anti-inflamatório e analgésico)
PIRAZOLONICOS = Fenilbutazona,Dipirona( fogem um pouco do perfil dos AINES pela
diferença no mecanismo de ação).
OXICANS = Piroxicam, Meloxicam, Tenoxicam(Já apresentam maior seletividade)
SULFONANILIDAS = Nimesulida( foram muito utilizadas no Brasil hoje são menos utilizadas,
apresentam efeitos adicionais ao dos AINES.)
COXIB = Celecoxib, Etocoxib, Parecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib (são os da moda inibidores
seletivos da COX-2).
Histórico
A história começa aqui com a aspirina que só em 1971 foi descoberto o seu mecanismo de
ação, até então era utilizada sem se saber o seu mecanismo de ação, na verdade não só ela
mas os outros AINES também. E em 1982 John R. Vane receebe o prêmio Nobel por essa
desoberta.
Aqui faz-se um breve histórico:
• infusão plantas da casca do salgueiro (Salix alba vulgaris)
•
1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina
•
1844: Cahours isolou ác. Salicílico do óleo de Gautéria (Wintergreen)
•
1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese
•
1897, 10 de agosto: Felix Hoffmann, químico alemão, do laboratório do comerciante
Friedrich Bayer e do técnico em tinturaria Johann Weskott extraiu a fórmula do aas
•
1899: Dreser introduziu o uso clínico do aas
•
1900: BAYER produz 4,2 toneladas
•
1919: marca passou domínio público
•
1994: consumo de 50 mil toneladas
Agora vamos começar com os fármacos:
ÁCIDOS SALICÍLICOS:
ASPIRINA é o protótipo, têm-se também o salicilato de metila que é o gelminex®
A aspirina é não seletiva, ou seja, vai pegar COX-1 e COX-2, além disso possui um efeito
adicional que é inibir o processo oxidativo de qualquer tipo de processo inflamatório sem
geração de radicais livres mediados principalmente por neutrófilos por meio da inibição da
atividade da NADPH oxidase. Quando se tem um processo inflamatório os neutrófilos vão lá e
acabam liberando as espécies reativas de oxigênio é lógico que existe um sistema antioxidante que tenta equilibrar isso tendo como exemplo a catalase mas quando isso falha e há
muita liberação de radicais livre forma-se a lesão.
A aspirina tem também um outro efeito adicional que não existe nos outros AINES. A aspirina
vai lá na serina530, acetila a serina530 na COX-1 e inibe a COX-1 mas tem uma outra ação na
COX-2, além de inibir a COX-2 ela transforma essa COX-2 acetilada ela fica modificada e
começa a sintetizar o 15(R)eicosatetraenóico da cascata das lipoxigenases produzindo no final
as lipoxinas A e B que têm também atividade anti-inflamatória atuando nos mesmos
receptores da anexinas que são os receptores onde atuam também os corticóides.
ATÉ 25:39
Como vocês viram na última aula, também a COX-1 é constitutiva; ela é encontrada na mucosa
gástrica, plaquetas, endotélio vascular e, rins.
Após 1 hora da administração da aspirina ocorre inibição irreversível da COX-1 nas
plaquetas.Essas plaquetas vão ficar aí inibidas de 7 a 10 dias , sem produzir tromboxano até
que venham novas plaquetas; aquelas que estão inibidas já não têm mais funcionalidade.
Portanto, para casos de pacientes que fazem uso crônico de AAS e necessitam fazer uma
cirurgia, seja pequena, como uma cirurgia odontológica, ou uma cirurgia grande, deve-se
suspender o uso da aspirina 7-10 dias antes do procedimento, para que não ocorra problemas
de hemorragia.
Recapitulando: as plaquetas não estão produzindo novas proteínas, mas as células endoteliais
vasculares sim e portanto rapidamente reiniciam a síntese de PGI2; ocorre um desequilíbrio
entre PGI2 e TXA2, havendo excesso de PGI2 em relação a quantidade de TXA2.
Mecanismo de ação:
-A COX-1 das plaquetas gera o tromboxano A2, um potente vasoconstritor. Os efeitos da
aspirina sobre a agregação plaquetária ocorre em doses muito menores que as necessárias
para um efeito analgésico ou anti-inflamatório. Logo, ela pode ser utilizada em baixas doses
para ter um efeito antitrombótico (60 mg, 80 mg ...)
- Efeitos anti-inflamatórios:
• Inibição da COX-1 e COX-2,
• Pode também inibir a síntese de outros mediadores da inflamação.
- Efeitos analgésicos: Ao diminuir a síntese de prostaglandinas, as quais não atuarão nos
receptores de neurônios sensoriais ;a aspirina reduz a percepção da dor.
-Efeitos antipiréticos: devido a inibição da síntese de prostaglandinas no hipotálamo. Inibem o
mecanismo da febre por inibirem a PGE2.
O Ácido Acetil Salicílico é rapidamente absorvido no estômago e porção proximal do intestino
delgado; possui o pico de ação em 1 hora, tem ½ vida 2 horas ( pode ter de até 5 horas,
somando o tempo total da ASS com dos seus metabólitos ativos; esse tempo é maior tb em
pctes que fazem uso crônico da ASS pq tal fármaco e seus metabólitos vão se acumulando) ;
após 15min de administração o AAS é transformado em salicilato no organismo, quase não se
encontrando mais o ácido acetil salicílico.
A alcalinização aumenta a excreção de salicilato livre; então muitas vezes, em casos de
intoxicação, se alcaliniza a urina.
Indicações Terapêuticas:
Dismenorréia( a cólica forte, além do normal, de algumas mulheres) ; Dor de Cabeça; Febre
(contra-indicada em crianças, especialmente em quadros virais, pelo risco de Síndrome de
Reye)nesses casos, pode-se utilizar outros fármacos como o paracetamol ; Prevenção primária
ou secundária do infarto miocárdico (pequena dose terapêutica), incluindo prevenção pós
angioplastia (devido ao efeito ati-trombótico)
Há estudos que sugerem que a longo prazo diminui a prevalência de câncer de cólon; não
existem evidências clínicas validadas ainda.
Utilizado no tratamento de numerosas condições inflamatórias e autoimunes como a artrite
juvenil, a artrite reumatóide e a osteoartrite.Mas nesses casos, em que necessita-se do uso
crônico de fármacos, os AINES podem desencadear os efeitos adversos no TGI, de forma que
deve-se escolher um fármaco com tempo de meia vida e potência maior.
Interação Medicamentosa:
A aspirina pode interagir com diuréticos pelo mecanismo de deslocamento. A aspirina se liga
muito fortemente as protéinas plasmáticas ; o diurético tb se liga a essas proteínas de forma
que se caso for feito o uso dos dois fármacos, ocorre o deslocamneto do diurético e este fica
mais disponível para atuar, o que pode desencadear efeitos fortes no SNC)
• Os salicilatos podem desencadear efeitos tóxicos da acetazolamida sobre o SNC.
Na verdade, a maior parte das interações medicamentosas que ocorrem com a aspirina e com
a maioria dos AINES é decorrente da forte ligação desses fármacos as proteínas plasmáticas;
apresentam cerca de 90 a 99% de ligação a essas proteínas.
Anticoagulantes: pode aumentar o risco de hemorragias em pacientes que fazem uso de
anticoagulante; a interação ocorre tb por deslocamento (ex: warfarim) >risco de sangramento.
Metotrexato: também há interação com esse fármaco por deslocamento > risco de toxicidade
por reduzir sua excreção renal.
Antiácidos: aumentam a excreção de salicilatos, justamente pela questão do ph.
Insulina: o uso combinado de insulina com doses de aspirina > 650 mg/dia pode potencializar
o efeito hipoglicemiante da insulina con maior risco de hipoglicemia.Também por
deslocamento do fármaco das proteínas plasmáticas; fazendo com que esse hipoglicemiante
fique mais na forma livre, ou seja, na forma ativa.
Então, são situações muito fáceis de serem encontradas no dia-a dia...um indivíduo diabético
pode precisar de usar AINE devido a neuropatia diabética por causa da dor que é grande.
Pode interagir também com:
Paracetamol: > risco de toxicidade renal.(tb por deslocamento)
Glicocorticóides: diminui as concentrações de salicilato, por deslocamento.
Furosemida: Diminui a Ação diurética da furosemida; também por deslocamento.
Uricosúricos: em doses elevadas os salicilatos podem afetar a secreção tubular de ácido
úrico.E então, um indivíduo que já tem gota, numa crise de gota aguda, pode, com uso de AAS
aumentar ainda mais essa crise, uma vez que há uma maior concentração de ácido úrico ali.
Alendronato: o uso oncomitante de aspirina e alendronato (um fármaco utilizado para
combater a osteoporose) pode aumentar o risco de hemorragias gástricas.
Então, vcs tem que fazer uma anamnse completa do pcte para ver que tipo de fármaco ele
está fazendo uso para saber as possíveis interações e fazer os ajustes de doses necessários.
Etanol: ingestão concomitante de etanol e aspirina ( e de outros AINES) - aumenta o risco de
provocar irritação da mucosa gástrica e hemorragias gastrintestinais , uma vez que o indivíduo
que faz uso do etanol já tem a mucosa gástrica bastante irritada.
Gravidez
O ácido acetilsalicílico deve ser utilizado com cuidado durante a gestação; não deve ser
administrado durante os tres últimos meses de gravidez porque pode prolongar o parto (a
PTGE2 está relacionada coma contração uterina) e tratamentos prolongados e com doses altas
podem retardar o parto.
Formas de apresentação
• A.A.S. Comp. 100 mg
• A.A.S. Comp. 500 mg

•
•
Aspirina C - comp. eferv. É melhor absorvido; a absorção é bem mais rápida
Aspirina infantil Comp. 0,125 g (a dose é menor)
Aspirina tamponada 500 mg (bufferin).A única diferença dessa pras demais é pelo fato
dessa ter em sua composição o magnésio ; é como se vocÊ tomasse a aspirina junto
com um antiácido.Porque, quando se faz uso de AAS, na presença de água,ele torna o
meio ácido (AAS libera íons H+), aí introduziram o Mg para poder tamponar esse ph.A
longo prazo , indivíduo que faz uso crônico, pode ser que essa forma tamponada tenha
algum efeito.Logo, o uso da aspirina tamponada é para tentar evitar uma lesão
gástrica.(A prof. ressalta que não sabe até que ponto pode-se confiar nessa associação
e diz achar que é mais marketing da empresa farmacêutica.)
• Aspirina + cafeína (receptor de adenosina- vaso constrição). A cafeína está presente
em vários tipos de antiinflamatórios. Hoje, afirma-se que a cafeína é analgésica; ela
age em receptores de adenosina, que estão envolvidos na dor. Então, na verdade, ela
inibe esse receptor de adenosina, proporcionando o alívio da dor, por isso o uso de
formulações contendo essa substância para poder potencializar o efeito analgésico.
Por isso ela é muito utilizada no ttt da dor de cabeça porque ao inibir o receptor da
adenosina acaba ocorrendo vasodilatação , efeito oposto ao que está ocorrendo nas
cefaléias que é a vasoconstricção.A cafeína atua como antagonista do receptor de
adenosina.
Posologia
Indicação
Posologia
Na prevenção de trombose e
50 a 80 mg via oral (dose diária)
doenças cardíacas
Tratamento da dor
500 mg via oral (a cada 4 horas)
Tratamento da dor e da 1000 mg via oral (a cada 4, 6 ou 8 horas)
inflamação
DOSE MAIOR!!!
OBS: A aspirina não tem muita atividade anti-inflamatória, mas lógico que se a dose for
bastante aumentada ela vai apresentar uma boa atividade anti-inflamatória.Por isso muitas
vezes não compensa usar aspirina quando o indivíduo tem um processo inflamatório porque
pode irritar bastante o estômago dele, daí a preferência por outros AINES com uma dose
menor do que a aspirina em altas doses.
Doses tóxicas
É muito comum a intoxicação com esses fármacos, principalmente em crianças.
Toxicidade do ácido salicílico:
Toxicidade suave a moderada: 150-300 mg/kg
Toxicidade severa: 300-500 mg/kg (crianças: 240 mg/kg)
Potencialmente letal: >500 mg/kg (crianças: 480 mg/kg)
Na verdade, são muitos comprimidos e sempre é a quantidade pelo peso do indivíduo.Tem
que tomar muito cuidado.
ÁCIDOS PROPIÔNICOS:
Naproxeno, Ibuprofeno, Fenbufeno, Cetoprofeno...são muito utilizados também.Eles são
principalmente analgésicos, antiinflamatórios e antitérmicos.....principalmente (não entendi).
DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO:
NAPROXENO NAPROSYN®
IBUPROFENO RUFIN ®, MOTRIN ®
CETOPROFENO
PROFENID®
Como efeitos adversos, tem-se: Irratação gástrica; prurido, exantemas, cefaléia, edema
periférico; agranulocitose e anemia aplástica.
São usados, então, para alívio da dor e inflamação em artrite gotosa aguda;na artrite
reumatóide; no fechamento do ducto arterioso (persistência do canal arterial em prematuros ;
o ducto arterioso é um canal que manda sangue direto da artéria pulmonar para aorta ,mas o
normal seria assim que a criança nascer o canal se fechar, mas em muitas crianças ele não
fecha); tratamento da dismenorréia primária;
Ibuprofeno
O ibuprofeno tem sido considerado o AINE convencional melhor tolerado. Sua eficácia é
considerada menor que a da aspirina em altas doses.(a aspirina tem atividade antiinflamatória
em altas doses).é um fármaco muito utilizado hoje em dia.
Efeitos farmacológicos: Inibe COX1 e COX2; Ligam-se altamente às proteínas plasmáticas (9099%) ; 1/2 vida 2 h
Uso terapêutico: é utilizado em várias situações, como: tratamento da dismenorréia, artríte
reumatóide, osteoartrite e outros distúrbios musculoesqueléticos, particularmente em
condições nas quais a dor é mais proeminente do que a inflamação;lesões do tecido mole,
fraturas, extração dentária, no pós-operatório: suprimem edema e inflamação.
ATÉ 50:20............
EfeEfeitos
antitrombóticos:
a
COX-1
das
plaquetas gera o tromboxano A2, um potente
vasoconstritor. Os efeitos da aspirina sobre a
agregação plaquetária ocorre em doses muito
menores que as necessárias para um efeito
analgésico ou anti-inflamatório.
itos Efeitos antitrombóticos: a COX-1 das
plaquetas gera o tromboxano A2, um potente
vasoconstritor. Os efeitos da aspirina sobre a
agregação plaquetária ocorre em doses muito
menores que as necessárias para um efeito
analgésico ou anti-inflamatório.
antitrombóticos: a COX-1 das plaquetas gera o
tromboxano A2, um potente vasoconstritor. Os
efeitos da aspirina sobre a agregação plaquetária
ocorre em doses muito menores que as necessárias
para um efeito analgésico ou anti-inflamatório.