Márcia Ferraz Pinto

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
ESTUDOS DE CORRELAÇÃO DE PARÂMETROS TÉRMICOS E DE
DISSOLUÇÃO DE COMPOSTOS NITROIMIDAZÓLICOS NA
CARACTERIZAÇÃO TECNOLÓGICA DE EXCIPIENTES
Márcia Ferraz Pinto
Recife – 2010
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Estudos de correlação de parâmetros térmicos e de dissolução de
compostos nitroimidazólicos na caracterização tecnológica de
excipientes
Dissertação submetida ao Programa de Pós-Graduação em
Ciências Farmacêuticas do Centro de Ciências da Saúde da
Universidade Federal de Pernambuco, como um dos requisitos
para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas,
na Área de Concentração: Produção e Controle de Qualidade
de Medicamentos.
Orientador: Prof. Dr. Rui Oliveira Macêdo
Márcia Ferraz Pinto
Recife – 2010
Pinto, Márcia Ferraz
Estudos de correlação de parâmetros térmicos e de
dissolução
de
compostos
nitroimidazólicos
na
caracterização tecnológica de excipientes / Márcia Ferraz
Pinto. – Recife: O Autor, 2010.
87 folhas: il., fig. e tab.
Dissertação (mestrado) – Universidade Federal de
Pernambuco. CCS. Ciências Farmacêuticas, 2010.
Inclui bibliografia.
1. Nitroimidazólicos. 2. Análise térmica.
3.
Estudos de compatibilidade. 4. Correlação. I. Título.
615.015
615.19
CDU (2.ed.)
CDD (20.ed.)
UFPE
CCS2010-114
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Estudos de correlação de parâmetros térmicos e de dissolução de
compostos nitroimidazólicos na caracterização tecnológica de
excipientes
BANCA EXAMINADORA:
Membros Internos Titulares
Prof. Dr. Rui Oliveira Macêdo – UFPB
Prof. Dr. Davi Pereira de Santana – UFPE
Membro Externo Titular
Prof. Dr. Ticiano Gomes do Nascimento – UFAL
Membros Suplentes
Profª. Dra. Ana Cláudia Dantas de Medeiros – UEPB
Prof. Dr. Pedro José Rolim Neto – UFPE
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
REITOR
Prof. Dr. Amaro Henrique Pessoa Lins
VICE-REITOR
Prof. Dr. Gilson Edmar Gonçalves e Silva
PRÓ-REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
Prof. Dr. Anísio Brasileiro de Freitas Dourado
DIRETOR DO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
Prof. Dr. José Thadeu Pinheiro
VICE-DIRETOR DO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
Prof. Dr. Márcio Antônio de Andrade Coelho Gueiros
CHEFE DO DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Prof. Dr. Dalci José Brondani
VICE-CHEFE DO DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Prof. Antonio Rodolfo de Faria
COORDENADOR DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS
FARMACÊUTICAS
Prof. Dr. Pedro José Rolim Neto
VICE-COORDENADORA DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM
CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Profª. Drª. Beate Saegesser Santos
Dedico
Aos meus pais Miguel e MARIA Goretti,
E a minha sobrinha LINDA Marina.
AGRADECIMENTOS
Obrigada Deus pela presença permanente em minha vida!
Aos meus pais Miguel e Goretti, pelo apoio incondicional e por serem razão da minha
existência.
A minha irmã Maísa e a minha sobrinha linda e amada Marina, por fazerem parte da
minha vida.
Ao meu orientador Prof. Dr. Rui Oliveira Macêdo, pelas oportunidades e
ensinamentos.
A Prof. Dra. Ana Cláudia Dantas de Medeiros, pela amizade e por ter me
apresentado o mundo científico.
Aos professores que compõem a banca examinadora, pela contribuição científica no
aprimoramento dos estudos.
Aos amigos dos Laboratórios Unificados de Desenvolvimento e Ensaios de
Medicamentos (LUDEM) presentes e os que seguiram: Valmir, Flaviano, Arimatéia, Fábio,
Horacina, Tânia, Irinaldo, Francinalva, Aline, Júlia, Antonileni, João Paulo (JP) e
Rodrigo, por toda colaboração.
A Ana Flávia, pelo exemplo de vida, amizade, ensinamentos, ajuda incondicional.
Ao casal Hallisson e Elisana, pela amizade, ensinamentos, mesmo com ‘puxões’ de
orelhas, ajuda incondicional.
A Agna Hélia, pela amizade e ensinamentos.
A Lidiane, pela amizade, entusiasmo, coragem e ensinamentos.
A Valdilânio, pela amizade, paciência em compartilhar da sua super inteligência, pois
em muitos momentos só ele tinha palavras que me faziam entender.
A Joelma, amiga de todas as horas, que nunca soube e nem sabe dizer não.
A todos os meus familiares pelo apoio constante.
A todos os irmãos de comunidade, em especial Leandra, Aldenise, Terezinha,
Gustavo, Manoelzinho, Klebson e Romerinho, pela fraternidade e espiritualidade durante
toda fase do mestrado.
A todos os professores e funcionários do Programa de Pós Graduação em Ciências
Farmacêuticas da Universidade Federal de Pernambuco.
Ao CNPq pelo suporte financeiro.
Enfim, a todas as pessoas que mesmo não mencionadas aqui, fizeram parte da
concretização desta etapa vencida em minha vida.
Muito obrigada!!!!!
RESUMO
Os nitroimidazólicos são imidazólicos heterocíclicos com um grupamento nitrogenado em sua
estrutura. O objetivo deste trabalho foi desenvolver um modelo para caracterizar possíveis
interações entre os fármacos e excipientes, usando técnicas termoanalíticas, bem como
correlacionar os dados de pressão de vapor com os de dissolução intrínseca dos
nitroimidazólicos. Os fármacos utilizados foram os nitroimidazólicos: metronidazol,
secnidazol e tinidazol e os excipientes foram celuloses microcristalina de diferentes
fabricantes e tamanhos de partícula, PH 101 e PH 102. As misturas binárias
(fármaco:excipiente) foram preparadas na proporção 1:1 (m/m). A pressão de vapor foi
calculada através das equações de Antoine e Langmuir, a partir dos dados
termogravimétricos. A velocidade de dissolução intrínseca foi determinada nos três meios de
dissolução: HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2. As técnicas termoanalíticas empregadas foram:
termogravimetria, nas razões de aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min, em atmosfera de ar
sintético e de nitrogênio, com fluxo de 20 e 50 mL/min, respectivamente; análise térmica
diferencial, na razão de aquecimento de 10 °C/min; calorimetria exploratória diferencial, nas
razões de aquecimento de 2, 5, 10, 20 e 40 °C/min, ambas em atmosfera de nitrogênio, com
fluxo de 50 mL/min. A pressão de vapor dos nitroimidazólicos na razão de 10 °C/min
apresentou a seguinte ordem: secnidazol > metronidazol > tinidazol, para as demais razões, 20
e 40 °C/min, a ordem obtida foi: secnidazol > tinidazol > metronidazol. O meio de dissolução
HCl 0,1M foi o que obteve velocidade de dissolução distinta para os três nitroimidazólicos
estudados. A correlação pressão de vapor versus dissolução intrínseca mostrou dependente da
razão de aquecimento, sendo a razão de aquecimento de 40 °C/min a que discriminou,
individualmente, os nitroimidazólicos em todos os meios de dissolução, podendo relacionar
com isso estabilidade térmica e dissolução. Os nitroimidazólicos apresentaram cinética de
ordem zero, evidenciando processos de vaporização. Os dados termogravimétricos das
misturas binárias demonstraram que o tinidazol foi o nitroimidazólico de melhor
uniformidade na etapa de decomposição. Os dados da análise térmica diferencial
demonstraram compatibilidade dos fármacos com as diferentes celuloses microcristalina
estudadas, evidenciando que o excipiente estabiliza a substância ativa. E os dados
calorimétricos do secnidazol apresentaram dois pontos de fusão, característicos de presença
de polimorfos na matéria-prima.
Palavras-chave: nitroimidazólicos; análise térmica; estudos de compatibilidade; pressão de
vapor, dissolução intrínseca; correlação.
ABSTRACT
Nitroimidazoles are heterocycle imidazoles with a nitrogen group incorporated in its structure.
The objective of this work was to develop a model to characterize possible interactions
between active substances and excipients using the following thermoanalytic techniques and
to correlate vapour pressure and intrinsic dissolution data of nitroimidazoles. The
nitroimidazoles studied were metronidazole, secnidazole, tinidazole and different
manufactured process and particle size (PH 101 and PH 102) microcrystalline cellulose. The
binary mixtures (nitroimidazole:excipient) were prepared in proportion (w/w) 1:1. The vapour
pressure was calculated by equation of Antoine and Langmuir, using thermogravimetric data.
The intrinsic dissolution rate was determined at three dissolution medium: HCl 0.1M, water
and pH 7.2 buffer. Thermogravimetry technique was used at heating rates of 10, 20 and 40
°C/min, in atmosphere of synthetic air and nitrogen, with flow of 20 mL min–1 and 50 mL
min–1, respectively; Differential thermal analysis, at heating rate of 10 °C/min; Differential
scanning calorimetry, at heating rate of 2, 5, 10, 20 and 40 °C/min, both in atmosphere of
nitrogen, with flow of 50 mL min–1. The vapour pressure of nitroimidazoles at rate of 10
°C/min showed the following order: secnidazole > metronidazole > tinidazole, and the others
rates, 20 and 40 °C/min, secnidazole > tinidazole > metronidazole. The dissolution in the
HCL 0.1M medium was the unique which presented distinct dissolution rate for the
nitroimidazoles studied. The vapour pressure correlation versus intrinsic dissolution showed
heating rate dependence at 40 °C/min, distinct individually in all dissolution medium for the
nitroimidazoles. Therefore, it relates the thermal stability and dissolution parameters. The
nitroimidazoles obeyed the kinetic reaction of zero order, evidencing its vaporization
processes. The binary mixtures with tinidazole demonstrated better uniformity in the mass
losses. Differential thermal analysis data showed nitroimidazoles compatibility with the
different microcrystalline celluloses studied, evidencing that microcrystalline celluloses
stabilize the active substances. Calorimetric data of secnidazole showed two melting points,
characteristic of the polymorphs presented in raw material.
Keywords: nitroimidazoles; thermal analysis; compatibility studies; vapour pressure; intrinsic
dissolution; correlation.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
A – Área superficial da amostra
AVC – Avicel
CMC – Celulose microcristalina
CV – Coeficiente de variação
c – concentração do fármaco
DSC – Calorimetria exploratória diferencial
DTA – Análise térmica diferencial
DTG – Termogravimetria derivada
FMC – Food Machinery Corporation
g – grama
IPEC – Conselho internacional de excipientes farmacêuticos
HCl – Ácido clorídrico
j – Velocidade ou taxa de dissolução intrínseca
J – Joule
MCL – Microcel
mg – miligrama
min – Minuto
mL - mililitro
MTZ – Metronidazol
Rz – Razão de aquecimento
SCZ – Secnidazol
t – tempo
TG – Termogravimetria
TGI – Trato gastrointestinal
TNZ – Tinidazol
USP – Farmacopéia americana
V – Volume do meio de dissolução
Δm – Variação da massa
ΔT – Variação de temperatura
LISTA DE FIGURAS
CAPÍTULO 1 – REVISÃO DA LITERATURA
Figura 1 – Fórmula estrutural da celulose microcristalina -----------------
26
Figura 2 – Aparatos utilizados na dissolução intrínseca -------------------
29
Figura 3 – Dissolutor acoplado a um espectrofotômetro de ultravioleta -
32
Figura 4 – Recipiente cilíndrico utilizado nos estudos de dissolução ----
33
Figura 5 – Aparato I (Cesta) aplicado nos estudos de dissolução --------- 34
Figura 6 – Aparato II (Pá) aplicado nos estudos de dissolução -----------
34
Figura 7 – Esquema representativo de um analisador térmico atual ------ 36
Figura 8 – Curvas típicas – Termogravimetria dinâmica do secnidazol
(1) e termogravimetria derivada (2) do secnidazol --------------------------
38
Figura 9 – Curva típica do DSC. I) mudança de linha de base sem pico;
II e III) picos endotérmicos; IV) pico exotérmico ---------------------------
40
Figura 10 – Curva térmica diferencial ----------------------------------------
41
Figura 11 – Estrutura química do metronidazol -----------------------------
46
Figura 12 – Estrutura química do secnidazol --------------------------------
47
Figura 13 – Estrutura química do tinidazol ----------------------------------
48
CAPÍTULO 2 – ARTIGO 1: Correlação pressão de vapor versus dissolução
intrínseca no desenvolvimento tecnológico de nitroimidazólicos.
Figura 1 – Estrutura química dos nitroimidazólicos (a) metronidazol,
(b) secnidazol e (c) tinidazol ----------------------------------------------------
51
Figura 2 – Curvas termogravimétricas dinâmica dos nitroimidazólicos
metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nas razões de
aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min -------------------------------------------- 55
Figura 3 – Perfis de dissolução intrínseca dos nitroimidazólicos
tinidazol (TNZ), secnidazol (SCZ) e metronidazol (MTZ), nos
diferentes meios de dissolução (Água, HCl 0,1M e tampão pH 7,2) ------
57
Figura 4 – Gráficos pressão de vapor versus [ ] dissolvida, na razão de
aquecimento de 10 °C/min, dos nitroimidazólicos TNZ, SCZ e MTZ,
nos meios de dissolução HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2 ----------------
59
Figura 5 – Gráficos pressão de vapor versus [ ] dissolvida, na razão de
aquecimento de 20 °C/min, dos nitroimidazólicos TNZ, SCZ e MTZ,
nos meios de dissolução HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2 ----------------
59
Figura 6 – Gráficos pressão de vapor versus [ ] dissolvida, na razão de
aquecimento de 40 °C/min, dos nitroimidazólicos TNZ, SCZ e MTZ,
nos meios de dissolução HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2 ----------------
60
CAPÍTULO 3 – ARTIGO 2: Estudos de compatibilidade térmica de
nitroimidazólicos e excipientes.
Figura 1 – Estrutura química dos nitroimidazólicos (a) metronidazol,
(b) secnidazol e (c) tinidazol ---------------------------------------------------- 65
Figura 2 – Curvas termogravimétricas dinâmica dos nitroimidazólicos
metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nas razões de
aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min -------------------------------------------- 68
Figura 3 – Curvas DTA dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ),
tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nas razões de aquecimento de 10,
20 e 40 °C/min --------------------------------------------------------------------
71
Figura 4 – Curvas DTA das misturas binárias (1:1, m/m) metronidazol
(MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ) com cada tipo de celulose
microcristalina (Avicel 101 (AVC 101); Microcel 101 (MCL 101);
Avicel 102 (AVC 102); Microcel 102 (MCL 102)) na razão de
aquecimento de 10 °C/min ------------------------------------------------------
71
Figura 5 – Curvas DSC dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ),
tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nas razões de aquecimento de 2, 5,
10, 20 e 40 °C/min ---------------------------------------------------------------
72
Figura 6 – DSC fotovisual dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ),
tinidazol (TNZ) na razão de aquecimento de 10 °C/min e secnidazol
(SCZ) na razão de aquecimento de 2 °C/min e 5 °C/min -------------------
73
LISTA DE TABELAS
CAPÍTULO 1 – REVISÃO DA LITERATURA
Tabela 1 – Características físicas da Avicel ---------------------------------- 27
Tabela 2 – Características físicas da Microcel ------------------------------- 27
CAPÍTULO 2 – ARTIGO 1: Correlação pressão de vapor versus dissolução
intrínseca no desenvolvimento tecnológico de nitroimidazólicos.
Tabela 1 – Concentração e comprimento de onda (λ) dos
nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol
(SCZ) nos diferentes meios de dissolução ------------------------------------
54
Tabela 2 – Dados de pressão de vapor dos nitroimidazólicos
metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nas razões de
aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min, em atmosfera de ar sintético (20
mL min–1) e nitrogênio (50 mL min–1) (n=3) ---------------------------------
56
2
Tabela 3 – Equação da reta e coeficiente de correlação (R ) dos gráficos
pressão de vapor versus [ ] dissolvida (mg/mL) dos nitroimidazólicos
metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nos
diferentes meios de dissolução (HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2) e
razões de aquecimento (10, 20 e 40 ºC/min) ---------------------------------
58
CAPÍTULO 3 – ARTIGO 2: Estudos de compatibilidade térmica de
nitroimidazólicos e excipientes.
Tabela 1 – Dados termogravimétricos das misturas binárias (1:1, m/m)
metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ) com cada tipo
de celulose microcristalina (Avicel 101 (AVC 101); Microcel 101
(MCL 101); Avicel 102 (AVC 102); Microcel 102 (MCL 102)) na razão
de aquecimento de 20 °C/min --------------------------------------------------
69
SUMÁRIO
1. Introdução ----------------------------------------------------------------------
17
2. Objetivos -----------------------------------------------------------------------
20
2.1. Objetivo geral ---------------------------------------------------------------- 20
2.2. Objetivos específicos -------------------------------------------------------
20
CAPÍTULO 1 – REVISÃO DA LITERATURA
3. Revisão da literatura ----------------------------------------------------------
22
3.1. Pré-formulação --------------------------------------------------------------
22
3.2. Excipientes -------------------------------------------------------------------
23
3.2.1. Celulose microcristalina -------------------------------------------------
25
3.3. Dissolução intrínseca -------------------------------------------------------
28
3.4. Dissolução -------------------------------------------------------------------
31
3.5. Análise térmica --------------------------------------------------------------
35
3.5.1. Termogravimetria ---------------------------------------------------------
37
3.5.2. Calorimetria exploratória diferencial ----------------------------------- 39
3.5.3. Análise térmica diferencial ----------------------------------------------
41
3.6. Pressão de vapor ------------------------------------------------------------
42
3.7. Nitroimidazólicos -----------------------------------------------------------
45
3.7.1. Metronidazol --------------------------------------------------------------
45
3.7.2. Secnidazol -----------------------------------------------------------------
46
3.7.3. Tinidazol -------------------------------------------------------------------
47
CAPÍTULO 2 – ARTIGO 1: Correlação pressão de vapor versus dissolução
intrínseca no desenvolvimento tecnológico de nitroimidazólicos.
Resumo ----------------------------------------------------------------------------
50
1. Introdução ----------------------------------------------------------------------
50
2. Materiais e métodos -----------------------------------------------------------
52
2.1. Amostras ---------------------------------------------------------------------
52
2.2. Reagentes --------------------------------------------------------------------
52
2.3. Equipamentos ---------------------------------------------------------------- 52
2.4. Termogravimetria (TG) ----------------------------------------------------
52
2.5. Pressão de vapor – Equações de Antoine e Langmuir -----------------
53
2.6. Dissolução intrínseca -------------------------------------------------------
54
3. Resultados e discussão -------------------------------------------------------- 55
3.1. Termogravimetria -----------------------------------------------------------
55
3.2. Pressão de vapor ------------------------------------------------------------
56
3.3. Dissolução intrínseca -------------------------------------------------------
56
3.4. Correlação -------------------------------------------------------------------- 58
4. Conclusão ----------------------------------------------------------------------
60
5. Referências ---------------------------------------------------------------------
61
CAPÍTULO 3 – ARTIGO 2: Estudos de compatibilidade térmica de
nitroimidazólicos e excipientes.
Resumo ----------------------------------------------------------------------------
64
1. Introdução ----------------------------------------------------------------------
64
2. Experimental -------------------------------------------------------------------
66
2.1. Amostras ---------------------------------------------------------------------
66
2.2. Misturas binárias ------------------------------------------------------------
66
2.3. Métodos ----------------------------------------------------------------------
66
2.3.1. Termogravimetria (TG) --------------------------------------------------
66
2.3.2. Análise térmica diferencial (DTA) -------------------------------------
67
2.3.3. Calorimetria exploratória diferencial (DSC) --------------------------
67
3. Resultados e discussão -------------------------------------------------------- 67
3.1. Termogravimetria -----------------------------------------------------------
67
3.2. Análise térmica diferencial ------------------------------------------------
70
3.3. Calorimetria exploratória diferencial -------------------------------------
72
3.4. DSC fotovisual --------------------------------------------------------------
73
4. Conclusão ----------------------------------------------------------------------
74
5. Referências ---------------------------------------------------------------------
75
4. Conclusão ----------------------------------------------------------------------
77
5. Perspectivas --------------------------------------------------------------------
79
6. Referências bibliográficas ---------------------------------------------------- 81
INTRODUÇÃO
17
1. INTRODUÇÃO
Desde tempos antigos, o medicamento consiste um produto em foco, visto a
necessidade da população mediante a diversidade de doenças existentes e propagadas
em todo mundo. A qualidade de produtos farmacêuticos é um fator de grande
importância para assegurar o restabelecimento da saúde dos indivíduos, seu bem estar e
qualidade de vida.
Antes mesmo de se preocupar com o medicamento, deve-se considerar toda a
qualidade, segurança e eficácia da sua produção, desde a aquisição das matérias-primas
até o produto chegar ao consumidor. Conforme Macêdo et al. (2002), uma aquisição
bem sucedida é um pré-requisito para a qualidade do produto final.
O setor farmacêutico dispõe de um dinamismo tecnológico que garante uma
constante renovação tanto das metodologias para produção como de controle de
qualidade, e conseqüente obtenção de novas formulações. Dessa forma, a constante
busca pela inovação tecnológica, e também pelo desenvolvimento de produtos, cada vez
mais específicos, torna-se um assunto de suma importância para pesquisa.
O desenvolvimento e a formulação apropriados da forma farmacêutica requerem
a consideração das características físicas, químicas, físico-químicas e biológicas de
todas as matérias-primas utilizadas na elaboração do produto, bem como a anatomia
fisiológica do local de administração e absorção (ANSEL, POPOVICH, ALLEN Jr.,
2007). Assim, o estudo de pré-formulação consiste o ponto de partida para a formulação
de um novo medicamento.
Devido ao exacerbado crescimento do mercado nacional farmacêutico e a
rigorosa exigência de controle da qualidade dos medicamentos, busca-se aprimorar os
estudos de pré-formulação para avaliação de incompatibilidades e/ou interações entre
fármaco e excipiente (SCHNITZLER, LENÇONE, KOBELNIK, 2002).
No desenvolvimento de produtos farmacêuticos, o estudo de dissolução também
consiste um parâmetro essencial, o qual consiste no processo pelo qual um fármaco é
liberado de sua forma farmacêutica e se torna disponível para ser absorvido pelo
organismo.
18
Com os avanços da tecnologia e das pesquisas envolvendo liberação de
fármacos, modernização dos testes e mais ênfase na previsibilidade de efeitos
terapêuticos por meio dos testes in vitro, os testes de dissolução têm ganhado cada vez
mais popularidade. Apesar de terem sido introduzidos inicialmente como uma forma de
caracterizar o perfil de liberação de fármacos pouco solúveis, atualmente os testes de
dissolução fazem parte das monografias de quase todas as formas farmacêuticas sólidas
(MARCOLONGO, 2003).
A análise térmica, definida segundo Skoog, Holler, Nieman (2002) como um
grupo de técnicas em que as propriedades físicas de uma substância e/ou produtos de
reações são medidos como função da temperatura, enquanto a substância é submetida a
um programa de temperatura controlado, surge como alternativa e/ou complementação a
ser implementada nas indústrias farmacêuticas, utilizada no controle de qualidade de
medicamentos, visando a análise global da qualidade do produto final e na determinação
de parâmetros de qualidade tecnológica de medicamentos (MACÊDO, 1996).
Mediante o exposto, são indispensáveis estudos prévios que possibilitem a
fabricação de produtos farmacêuticos de qualidade no mercado, sobretudo produtos com
um nível de comercialização significativo, como é o caso de antiparasitários.
As parasitoses são um grave problema de saúde pública, sobretudo nos países
do terceiro mundo, como o Brasil, sendo um dos principais fatores debilitantes da
população, associando-se freqüentemente a quadros de diarréia crônica e desnutrição,
comprometendo, como conseqüência, o desenvolvimento físico e intelectual,
particularmente das faixas etárias mais jovens da população (LUDWIG, 1999).
Estudos com fármacos de primeira escolha usados no tratamento de
parasitoses, a exemplo do metronidazol, secnidazol e tinidazol, são de grande
importância, visto a necessidade da população em utilizar esses medicamentos.
OBJETIVOS
20
2. OBJETIVOS
2.1. OBJETIVO GERAL
Estudar a correlação da pressão de vapor e dissolução intrínseca dos fármacos
nitroimidazólicos metronidazol, secnidazol e tinidazol.
2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
 Determinar os perfis e velocidade de dissolução intrínseca dos fármacos
nitroimidazólicos;
 Correlacionar os parâmetros térmicos e de dissolução intrínseca dos fármacos
nitroimidazólicos;
 Caracterizar termicamente os fármacos e respectivas misturas binárias com
celulose microcristalina de diferentes fabricantes;
 Avaliar o estudo de compatibilidade dos fármacos e excipientes.
CAPÍTULO 1
Revisão bibliográfica
22
3. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
3.1. Pré-formulação
Até o início da década de 60, era comum que se considerasse um medicamento
eficaz clinicamente apenas assegurando-se o controle de qualidade, que incluía o
conhecimento das propriedades físicas e físico-químicas do fármaco. Entretanto, várias
evidências demonstraram que determinados componentes da formulação, bem como as
técnicas de fabricação poderiam dar origem a um medicamento ineficaz ou até mesmo
tóxico (ABDOU, 1989).
A população, contudo, vem fazendo respeitar os seus direitos, buscando
produtos de qualidade comprovada principalmente em relação aos produtos necessários
à promoção e preservação da saúde e, nesse sentido, o controle de qualidade de
medicamentos torna-se indispensável à existência de um povo sadio (OPPE, 2007).
Os profissionais de atuação direta no controle de qualidade devem compreender
os princípios básicos em que se fundamentam os métodos de análise e se capacitar para
o desenvolvimento e a seleção dos métodos mais adequados a um novo produto, pois o
uso de técnicas analíticas sensíveis e específicas à forma farmacêutica e às propriedades
físico-químicas do fármaco é imprescindível para determinação quantitativa e a
segurança dos medicamentos (OPPE, 2007).
A pré-formulação consiste a primeira etapa do desenvolvimento racional de uma
forma farmacêutica, e se destina a investigar as características física e química de um
princípio ativo isolado e combinado às outras substâncias que, possivelmente, estarão
presentes na formulação, gerando informações que auxiliem o pré-formulador a
desenvolver uma forma farmacêutica estável e com características de biodisponibilidade
adequadas (LIEBERMAN, LACHMAN, SCHWARTZ, 1989; AULTON, 2005;
ANSEL, POPOVICH, ALLEN Jr., 2007).
Dentre as características física e química estudadas no estudo de pré-formulação
podem ser destacadas: descrição física, análise microscópica, ponto de fusão, tamanho
de partícula, polimorfismo, solubilidade, velocidade de dissolução, coeficiente de
partição, constante de dissociação, estabilidade e compatibilidade fármaco-excipiente
(AULTON, 2005; ANSEL, POPOVICH, ALLEN Jr., 2007).
23
No universo científico, inúmeras são as publicações relacionadas ao estudo de
pré-formulação. Santos et al. (2008) e Stulzer et al. (2008), estudaram a compatibilidade
da metformina e captopril, respectivamente, com diversos excipientes. Nery et al.
(2008), apresentaram
a caracterização do
fármaco
glibenclamida (descrição
microscópica óptica e eletrônica, faixa de fusão, densidade compactada, massa e área
superficial específicas, características termoanalíticas e espectroscópicas, bem como à
difração da luz monocromática de raios X e distribuição granulométrica). Barbas,
Prohens e Puigjaner (2007), estudaram um novo polimorfo do norfloxacino. Zingone e
Rubessa (2005), avaliaram através de estudos de pré-formulação o efeito de diferentes
métodos de preparação de complexos de inclusão sobre as propriedades físicas da
warfarina e misturas binárias, e a influência do pH na interação do fármaco com a
ciclodextrina. Medeiros et al. (2001), estudaram a estabilidade térmica da prednisona
fármaco e comprimidos.
Quando as informações estiverem suficientes sobre as características físicas e
químicas da substância ativa e excipientes, estudos de formulação iniciais são realizados
a fim de obter uma forma farmacêutica para a realização de ensaios clínicos em
humanos. Durante esses ensaios clínicos, os estudos prosseguem até uma formulação
final, seguida da transposição de escala, de uma pequena escala (piloto) a uma grande
escala (industrial) (ANSEL, POPOVICH, ALLEN Jr., 2007).
3.2. EXCIPIENTES
A realidade, quando o assunto é excipientes, em uma formulação farmacêutica
está se modificando, visto a necessidade de estudá-los cada vez mais, mediante as
possíveis interações/incompatibilidades que os mesmos podem ocasionar, saindo do
conceito de ‘inativo/inerte’ apresentado na literatura (PIFFERI, RESTANI, 2003;
ARNUM, 2009).
Segundo o Conselho Internacional de Excipientes Farmacêuticos (IPEC),
excipiente é qualquer substância diferente do fármaco ou pró-droga que é incluso
durante o processo de fabricação ou está contido na forma farmacêutica final (THE
INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS COUNCIL, 1995).
24
O excipiente deve ter sua funcionalidade devida para que não impeça a ação do
fármaco no organismo. Dentre as variadas funcionalidades dos excipientes estão:
diluente,
desintegrante,
aglutinante,
lubrificante,
antioxidante,
flavorizante
e
conservante (PIFFERI, SANTORO, PEDRANI, 1999; ANSEL, POPOVICH, ALLEN
Jr., 2007).
A) Diluente: material de enchimento usado para produzir um volume,
propriedade de fluxo e características de compressão desejáveis em cápsulas e
comprimidos. Exemplos: lactose, celulose microcristalina, amido.
B) Desintegrante: usados em formas sólidas para promover sua desintegração
em partículas menores, mais facilmente dispersíveis ou dissolúveis. Exemplos:
carboximetilcelulose cálcica, celulose microcristalina, glicolato de amido sódico.
C) Aglutinante: substâncias usadas para promover a adesão das partículas do pó
nos granulados destinados à compressão. Exemplos: metilcelulose, carboximetilcelulose
sódica, povidona.
D) Lubrificante: utilizado em formulações de comprimidos para reduzir a
fricção durante a compressão. Exemplos: estearato de magnésio, ácido esteárico, óleo
mineral.
E) Antioxidante: usado para prevenir a deterioração das preparações por
oxidação. Exemplos: ácido ascórbico, bissulfito de sódio, palmitato de ascorbila.
F) Flavorizante: usado para fornecer sabor e odor agradável à preparação.
Exemplos: mentol, baunilha, óleo de laranja.
G) Conservante: usado em preparações líquidas e semi-sólidas para prevenir a
crescimento de microrganismos. Exemplos: metilparabeno, benzoato de sódio, cloreto
de benzalcônio.
Para cada forma farmacêutica existem os excipientes a serem definidos, de
acordo com a necessidade da formulação. Importante destacar a seleção do excipiente, a
qualificação do fornecedor, os quais podem influenciar no desenvolvimento da
formulação, tempo, qualidade, segurança e aceitação do produto final (AHMED,
NAINI, VAITHIYALINGAM, 2006; CHANG, CHANG, 2007).
25
A quantidade do excipiente a ser acrescido na formulação deve ser cautelosa.
Um mesmo excipiente pode desempenhar mais de uma funcionalidade. A celulose
microcristalina, por exemplo, é diluente na proporção de 20 a 90% na formulação, bem
como desintegrante, na proporção de 5 a 15% (ROBERTSON, 1999; AULTON, 2005).
Diante de um estudo em busca de uma nova forma farmacêutica, além da
atenção atribuída ao fármaco, deve ser dada aos excipientes também. Algumas
características de um excipiente ideal (PIFFERI, SANTORO, PEDRANI, 1999):
 Farmacologicamente e toxicologicamente inativo;
 Quimicamente e fisicamente inerte;
 Compatível com todos os constituintes da formulação;
 Incolor e insípido;
 Alta fluidez;
 Alta compressibilidade;
 Fácil disponibilidade e baixo custo;
 Bem caracterizado pelo fornecedor;
 Fácil armazenamento;
 Reprodutibilidade lote a lote;
 Desempenho consistente na forma farmacêutica especificada.
3.2.1. CELULOSE MICROCRISTALINA
A celulose microcristalina (CMC) é um dos excipientes de melhor compactação
e fluidez usada na produção de formas farmacêuticas sólidas (PICKER-FREYER,
2007). Foi comercializada pela primeira vez em 1962, pela corporação FMC, com a
marca comercial Avicel®. Embora a Avicel® tenha sido a única marca comercial de
celulose microcristalina produzida até meados de 1980, desde então isso vem se
26
modificando, no qual diversos países passaram a produzir. Outras marcas de CMC:
Microcel, Vivapur e Emcocel (SUZUKI, NAKAGAMI, 1999).
A CMC é produzida a partir da α-celulose, a qual sofre despolimerização por
hidrólise ácida para remoção das frações amorfas de celulose, produzindo partículas
microcristalizadas. Para obter um pó deformável, a celulose é lavada, desintegrada em
pequenos fragmentos e sofre o processo de spray-drying. A celulose microcristalina tem
forma parcialmente cristalina (60-80%) e amorfa (40-20%) (PODCZECK, RÉVÉSZ,
1993; ROWE, MCKILLOPP, BRAY, 1994; PIFFERI, SANTORO, PEDRANI, 1999;
PICKER-FREYER, 2007).
A CMC apresenta-se como um pó cristalino, branco, composto por partículas
porosas. É inodoro e insípido. Apresenta fórmula molecular: (C6H10O5)n, onde n = 200,
e peso molecular em torno de 36000. Sua fórmula estrutural está apresentada na figura
1. Carboniza em torno de 260-270 °C. Quanto a solubilidade é praticamente insolúvel
em água, ácidos diluídos e na maioria dos solventes orgânicos. Levemente solúvel em
solução de hidróxido de sódio 5% (p/v). Apesar de ser insolúvel na água, auxilia na
desagregação da forma farmacêutica sem interferir na solubilidade do fármaco no meio
dissolvente (AULTON, 2005).
Figura 1 – Fórmula estrutural da celulose microcristalina.
A composição química e estrutura física da CMC dependem significativamente
das características das matérias-primas empregadas e das condições de produção
27
(LANDIN et. al., 1993). Com os resultados, diversos tipos de CMC estão disponíveis no
mercado com diferentes formas cristalinas, granulometria, morfologia, conteúdo de
água e ainda com diferente funcionalidade e aplicação (PIFFERI, SANTORO,
PEDRANI, 1999).
A CMC pode ser empregada numa forma farmacêutica como: diluente,
desintegrante, lubrificante, adsorvente e agente de esferonização na produção de pellets.
Nas tabelas 1 e 2 são apresentadas algumas características físicas de duas marcas
comerciais de CMC comercializadas no mercado mundial, com diferentes tamanhos de
partículas: Avicel e Microcel, respectivamente.
Tabela 1 – Características físicas da Avicel.
Análises
Tamanho de partícula nominal (µm)
Umidade (%)
Densidade aparente
Tipo Avicel PH
101
102
50
100
3 – 5%
3 – 5%
0,26 – 0,31
0,28 – 0,33
Fonte: http://www.fmcbiopolymer.com.
Tabela 2 – Características físicas da Microcel.
Análises
Tipo Microcel
101
102
50
100
Retida em peneira de 60 mesh
Máximo 1%
Máximo 8%
Retida em peneira de 200 mesh
Máximo 30%
Máximo 45%
Tamanho de partícula médio (mícron)
Perda por dessecação
Máximo 7%
Densidade compactada
0,44 – 0,50
0,45 – 0,55
Densidade aparente
0,26 – 0,31
0,28 – 0,33
Fonte: http://www.blanver.com.br.
28
3.3. DISSOLUÇÃO INTRÍNSECA
Uma vez que fatores relacionados ao fármaco, como tamanho de partícula e sua
distribuição,
higroscopicidade,
cristalinidade,
amorfismo,
polimorfismo,
pka,
coeficiente de partição e solubilidade, podem afetar a cinética de dissolução e a
biodisponibilidade de formas farmacêuticas, o conhecimento da dissolução do fármaco
torna-se uma importante ferramenta na pesquisa, desenvolvimento de produtos e
controle de qualidade de fármacos (USP 32, 2010).
No estudo de dissolução intrínseca pode ser avaliado o comportamento do
fármaco mediante diferentes meios de dissolução, simulando diferentes pH, ácido,
neutro e alcalino. A avaliação da dissolução intrínseca também é um meio de
demonstrar a pureza química e a equivalência de fármacos (VIEGAS et al., 2001;
MOURA, 2008).
A necessidade de se demonstrar a similaridade entre ativos se baseia no fato que
diferenças na cristalização, tamanho de partículas e área superficial podem gerar lotes,
de um mesmo produto farmacêutico, com biodisponibilidade diferente, acarretando
prejuízos no tratamento e risco aos pacientes, principalmente quando considerados os
fármacos com baixo índice terapêutico. Portanto, idealmente, para cada medicamento,
um tipo de fármaco, com características físico-químicas definidas, se adapta melhor a
formulação, fornecendo resultados in vivo e in vitro consistentes em relação ao produto
inicialmente desenvolvido (YU et al., 2004).
O método usualmente utilizado para se determinar a velocidade de dissolução
intrínseca é conhecido como dissolução intrínseca em disco. Esta é definida como a taxa
de dissolução de uma substância pura obtida em condições específicas, onde parâmetros
como área superficial, temperatura, velocidade de agitação, pH e força iônica do meio
de dissolução são mantidos constantes. A massa dissolvida por unidade de tempo,
considerando uma área superficial exposta fixa, é expressa em mg/min/cm2
(PELTONEN et al., 2003; USP 32, 2010). Estão ilustrados na figura 2 os aparatos
utilizados na dissolução intrínseca.
29
Figura 2 – Aparatos utilizados na dissolução intrínseca.
A dissolução intrínseca pode ainda ser determinada por um segundo método,
conhecido como particulate dissolution ou dissolução particulada, onde o fármaco
pulverulento é adicionado a determinado volume de meio de dissolução, utilizando-se
um sistema de agitação, não havendo controle da área superficial. Este método é
utilizado para avaliar a influência do tamanho de partícula e do seu diâmetro, porém não
existe definição do dispositivo a ser utilizado nem metodologias descritas para
realização do teste (CHAN, GRANT, 1989; SWANEPOEL, LIEBENBERG,
VILLIERS, 2003).
Para se calcular a velocidade ou taxa de dissolução intrínseca pode ser utilizada
uma derivação da equação de Noyes e Whitney. Uma vez que as condições sink são
mantidas, o gradiente de concentração é considerado constante, conforme equação
descrita abaixo (PELTONEN et al., 2003):
Onde: j = velocidade ou taxa de dissolução intrínseca (mg/min/cm2), V = volume
do meio de dissolução (mL), c = concentração do fármaco (mg/mL), t = tempo (min) e
A = área superficial da amostra (cm2).
30
A quantidade cumulativa do fármaco, dissolvida em cada intervalo de tempo,
deve ser corrigida considerando o volume de amostragem. Para calcular a taxa de
dissolução deve-se construir um gráfico com a quantidade acumulada da substância
dissolvida por unidade de área em função do tempo. A taxa de dissolução intrínseca da
amostra expressa em mg/min/cm2, em determinadas condições de agitação e meio, é
dada pela inclinação da reta, obtida por regressão linear (YU et al., 2004; USP 32,
2010).
O conhecimento da velocidade de dissolução intrínseca é útil na predição de
prováveis problemas de absorção relacionados ao fármaco. Tipicamente taxas de
dissolução intrínseca maiores que 0,1 mg/min/cm2, indicam que possivelmente a
absorção não está associada à velocidade de dissolução, ao passo que, taxas de
dissolução intrínseca menores que 0,1 mg/min/cm2 sugerem que a dissolução será a
etapa limitante para a absorção (YU et al., 2004).
Estudos propõem que a velocidade de dissolução intrínseca pode ser um método
mais conveniente para se caracterizar fármacos do que a classificação biofarmacêutica,
que é baseada na hidrossolubilidade da molécula e na sua dose de administração. Sendo
assim, até mesmo do ponto de vista regulatório, há uma proposta em se utilizar os dados
de dissolução intrínseca para subsidiar a possível dispensa de estudos de
biodisponibilidade quando da mudança de fornecedor ou características do fármaco (YU
et al., 2004).
A dissolução intrínseca assume atualmente grande importância como item de
verificação da qualidade de fármacos. Porém, apesar do equipamento e dos conceitos
estarem disponíveis na USP, ainda não existem monografias oficiais com as condições a
serem utilizadas no teste, considerando que para cada fármaco, pesquisas em torno do
meio de dissolução e demais parâmetros devem ser realizadas previamente.
Moura (2008), estudou a influência dos parâmetros de dissolução intrínseca na
velocidade de liberação do fluconazol. Bartolomei et al. (2006), realizou estudo
comparativo das propriedades físico-químicas da forma anidra e tetrahidratada de
diclofenaco de sódio através de ensaios de dissolução intrínseca. Agrawal et al. (2004),
realizou estudos de dissolução intrínseca das formas polimórficas de rifampicina, I, II e
amorfa para avaliar a influência das características físicas dos diferentes cristais na
31
solubilidade e velocidade de dissolução da rifampicina. Alkhamis, Obaidat e Nuseirat
(2002), determinaram a solubilidade das formas polimórficas do fluconazol forma I e II,
de solvatos de fluconazol com acetona e benzeno e da forma monohidratada através de
estudos de dissolução intrínseca.
3.3. DISSOLUÇÃO
A via oral constitui a forma mais comum para administração de fármacos para
efeitos sistêmicos e dentre os medicamentos administrados por via oral, as formas
farmacêuticas sólidas, sobretudo os comprimidos, são as mais empregadas na
terapêutica, pois permitem administração de uma dose única e exata do fármaco, além
de apresentarem alta produtividade e custos relativamente baixos (BANKER,
ANDERSON, 2001; NACHAEGARI, BANSAL, 2004; LAMOLHA, SERRA, 2007).
A absorção de fármacos a partir de formas farmacêuticas sólidas de
administração oral depende da liberação da substância ativa a partir da formulação com
conseqüente dissolução ou solubilização desta sob condições fisiológicas. Portanto, a
dissolução é uma importante condição para absorção sistêmica do fármaco, podendo
afetar a biodisponibilidade do mesmo (RODRIGUES et al., 2008).
Os modelos que permitem prever a absorção dos fármacos a partir dos estudos
de dissolução estão limitados pela complexidade de fenômenos que ocorrem no trato
gastrointestinal (TGI), tais como a situação de jejum ou pós-prandial, a fase do ciclo de
motilidade, o esvaziamento gástrico, o conteúdo do lúmen intestinal, o mecanismo
responsável pela absorção do fármaco e permeabilidade e alterações físico-químicas da
molécula ao longo do TGI (DRESSMAN et al., 1998; BARRETO et al., 2002).
Assim, para que os ensaios de dissolução permitam prever o comportamento in
vivo, têm que ser utilizados meios de dissolução que se assemelhem às condições
fisiológicas, devendo ser considerados fatores como condições sink, a presença de
tensoativos e a influência dos padrões de motilidade na dissolução (FORD, RAJABISIAHBOOMI, 2002).
32
A velocidade de dissolução é também influenciada pelo tamanho da partícula,
forma do cristal, polimorfismo, molhabilidade, adsorção aos excipientes, formação de
complexos de reduzida solubilidade, formação de dispersões sólidas, processo de
produção, tempo de desintegração e natureza do revestimento (AMIDON et al., 1995;
DRESSMAN et al., 1998).
O teste de dissolução in vitro se propõe a quantificar e a avaliar a taxa e a
extensão da dissolução, sendo seu resultado expresso em porcentagem do fármaco
declarada dissolvida, num certo período de tempo. Quando existe uma correlação com a
biodisponibilidade in vivo, esta poderia ser acessada através do ensaio de dissolução in
vitro.
Com intuito de obter esta correlação, o desenvolvimento de uma metodologia de
dissolução envolve a seleção de parâmetros como a característica e volume do meio de
dissolução, pH, velocidade de agitação e utilização de equipamento específico, além de
um ensaio adequado e validado para a quantificação.
A figura 3 mostra um sistema de dissolução automatizado acoplado a um
espectrofotômetro de ultravioleta. Este sistema é constituído de partes definidas a seguir
(BASÍLIO Jr., 2004).
Figura 3 – Dissolutor acoplado a um espectrofotômetro de ultravioleta.
33
A) Um recipiente de forma cilíndrica e fundo arredondado com a parte superior
achatada, de vidro, plástico ou qualquer outro material transparente e inerte, que não
reaja, adsorva ou interfira com o medicamento a ser testado. Sua capacidade é de um
litro e suas dimensões são: altura de 160 a 175 mm e diâmetro interno de 100 a 105 mm
(Figura 4). Pode ser adaptada tampa de material transparente com um furo central, para
permitir a colocação de agitadores e um outro para permitir as coletas de amostras e a
inserção do termômetro.
Figura 4 – Recipiente cilíndrico utilizado nos estudos de dissolução.
B) Uma haste metálica (de aço inoxidável) para agitar o meio de dissolução,
podendo ter em seus extremos variados tipos de agitadores, conhecidos também como
aparato. A haste deve ser centralizada em relação ao fundo do recipiente que contém o
meio de dissolução, e, ao rodar suavemente, seu eixo não deve ser desviado mais que
0,2 mm em relação ao eixo vertical do recipiente. Segundo a Farmacopéia Brasileira
(1988), os aparatos mais aplicados aos estudos de dissolução são: cesta (Aparato I) e pás
(Aparato II) (Figuras 5 e 6).
C) Um dispositivo com selecionador de velocidade que imprima à haste a
velocidade de rotação especificada na monografia do produto e capaz de manter essa
velocidade dentro dos limites de ± 2%. A rotação não deve produzir efeitos indesejáveis
na dinâmica do sistema.
Os recipientes são submergidos em banho de material transparente e tamanho
adequado, o qual deve possuir dispositivo capaz de manter temperatura homogênea de
37 °C (±0,5 °C) durante o período do teste. Deve-se ter cuidado especial para excluir, da
34
montagem e suas vizinhanças, qualquer vibração, agitação ou movimento externo que
altere de forma significativa à dinâmica do sistema. De preferência, a montagem da
aparelhagem deve permitir a visualização das amostras testadas e dos agitadores durante
o ensaio (BASÍLIO Jr., 2004).
Figura 5 – Aparato I (Cesta) aplicado nos estudos de dissolução.
Figura 6 – Aparato II (Pá) aplicado nos estudos de dissolução.
35
3.5. ANÁLISE TÉRMICA
A análise térmica abrange um grupo de técnicas, a partir das quais uma
propriedade física de uma substância e/ou seus produtos de reação é medida em função
do tempo ou da temperatura enquanto essa substância é submetida a uma programação
controlada de temperatura e sob uma atmosfera especificada (IONASHIRO, GIOLITO,
1980; WENDLANDT, 1986; HAINES, 1995; MACHADO, MATOS, 2004;
STORPIRTIS et al., 2009). Esta definição implica que três critérios devem ser
satisfeitos para que uma técnica térmica seja considerada termoanalítica (STORPIRTIS
et al., 2009):
A) Uma propriedade física deve ser medida;
B) A medida deve ser expressa direta ou indiretamente em função da
temperatura;
C) A medida deve ser executada sob um programa controlado de temperatura.
Todos os instrumentos de análise térmica têm características em comum. De
maneira geral, o que os diferencia é o tipo de transdutor empregado na sua construção,
que tem a função de converter as propriedades físicas avaliadas em sinais elétricos. Ele
é constituído por um forno (célula de medida) onde a amostra é aquecida (ou resfriada)
a uma razão e atmosfera controladas. As mudanças das propriedades da amostra são
monitoradas por um transdutor seletivo que gera um sinal elétrico. Este sinal é
amplificado e transferido para a unidade controladora, que mantém a comunicação
permanente com a célula de medida. Esta unidade, além de receber os dados da célula
de medida, transfere as informações necessárias para colocar o equipamento em
operação de acordo com os parâmetros (faixa de temperatura, razão de aquecimento,
tipo de atmosfera) previamente estabelecidos. A unidade controladora é interfaceada a
um microcomputador que controla a operação, a aquisição e análise de dados, bem
como o registro da curva termoanalítica gerada (MACHADO, MATOS, 2004;
STORPIRTIS et al., 2009).
No exemplo da figura 7, tem-se o registro simultâneo das curvas de
termogravimetria/termogravimetria derivada (TG/DTG) e de calorimetria exploratória
diferencial (DSC). Pode-se deduzir que nesse hipotético experimento foram empregados
36
como transdutores, simultaneamente durante o processo térmico, a balança (avaliação
da variação da massa da amostra) e os sensores calorimétricos (avaliação da diferença
de energia da amostra e do material de referência, que permite identificar e quantificar
variações entálpicas) (MACHADO, MATOS, 2004; STORPIRTIS et al., 2009).
Figura 7 – Esquema representativo de um analisador térmico atual.
A aplicabilidade da análise térmica ocorre em diversas áreas: farmacêutica,
alimentícia, catálise, cerâmica, engenharia civil, inorgânica, orgânica, petroquímica,
polímeros, vidros e outras. Apresenta como vantagens o uso de pequena quantidade de
amostra para os ensaios, variedade de resultados em um único gráfico e não requer
preparo prévio da amostra para a corrida a ser realizada (MOTHÉ, AZEVEDO, 2002;
ARAÚJO, MOTHÉ, 2003).
Dentre as técnicas termoanalíticas difundidas e utilizadas na área farmacêutica
estão: Termogravimetria (TG), Análise Térmica Diferencial (DTA) e a Calorimetria
Exploratória Diferencial (DSC).
37
3.5.1. TERMOGRAVIMETRIA
Datam de muitos anos as tentativas para se chegar a um conhecimento detalhado
sobre as alterações que o aquecimento pode provocar na massa das substâncias, a fim de
se poder estabelecer a faixa de temperatura em que se começa a decompor, bem como
para se seguir o andamento de reações de desidratação, oxidação, decomposição, etc.
Neste sentido, desde o início do século passado, inúmeros pesquisadores se
empenharam na laboriosa construção, ponto a ponto das curvas de perda de massa em
função da temperatura, aquecendo as amostras até uma dada temperatura e a seguir,
após o resfriamento, pesando-as em balanças analíticas (GIOLITO, 2004).
A termogravimetria (TG) é a técnica de análise térmica em que a variação da
massa da amostra (perda ou ganho) é determinada em função da temperatura e/ou
tempo, enquanto a amostra é submetida a uma programação controlada de temperatura.
Dentre os fenômenos físicos detectados por esta técnica podem-se destacar:
desidratação, vaporização, sublimação, adsorção, dessorção e absorção. Em relação aos
fenômenos químicos pode-se destacar: quimiossorção, dessolvatação, decomposição,
degradação oxidativa e redutiva e reações em estado sólido (GIOLITO, 1988;
ARAÚJO, 2003).
As curvas TG podem ser classificadas em: isotérmica, quase-isotérmica e
dinâmica. Na TG isotérmica a variação de massa é registrada em função do tempo à
temperatura constante. Na TG quase isotérmica o aquecimento é interrompido no início
do evento de perda de massa permanecendo isotérmico até obtenção de massa
constante. E na TG dinâmica há um acompanhamento das variações de massa sofrida
pela amostra em função da temperatura quando esta é submetida a um resfriamento ou
aquecimento linear (PINHO, 1999; CARVALHO FILHO, 2000).
A primeira derivada da curva TG, a curva DTG, leva às mesmas informações
que a TG, porém com um acréscimo na resolução (PINHO, 1999). Enquanto na curva
TG observa-se degraus correspondentes às variações de massa em função do tempo e/ou
temperatura, na curva DTG os degraus equivalem a picos que delimitam áreas
proporcionais às alterações de massa com aquecimento da amostra. Os resultados da
variação da massa (Δm), a partir da DTG aparecem de uma forma mais visualmente
acessível, uma vez que as inflexões sutis da TG são enfatizadas e possibilitam a
38
separação de reações sobrepostas e a determinação com maior exatidão das
temperaturas correspondentes ao início e quando os processos de decomposição atingem
velocidade máxima (CARVALHO FILHO, 2000). Na figura 8 está ilustrada uma curva
termogravimétrica dinâmica e uma termogravimétrica derivada.
Figura 8 – Curvas típica – (1) Termogravimetria dinâmica do secnidazol e (2)
termogravimetria derivada do secnidazol.
Os fatores que podem influenciar o aspecto das curvas TG são os instrumentais e
os ligados às características da amostra. Os fatores instrumentais são: razão de
aquecimento do forno, atmosfera do forno, geometria do suporte de amostras e do
forno. E os fatores ligados às características da amostra são: tamanho de partículas
quantidade de amostra, solubilidade dos gases liberados na própria amostra, calor de
reação, compactação da amostra, natureza da amostra, condutividade térmica da
amostra (MACHADO, MATOS, 2004).
O conhecimento detalhado por parte do operador, da ação destes fatores é muito
importante, pois permite tirar o máximo de proveito das curvas obtidas.
39
Entre as aplicações da TG na área farmacêutica estão incluídas a avaliação da
estabilidade térmica, a determinação dos conteúdos de umidade ou de outro solvente, a
determinação de água de cristalização, os estudos de cinética de degradação, os estudos
de pré-formulação na avaliação da interação fármaco-excipiente, a caracterização de
polimorfos, a avaliação da equivalência composicional de medicamentos, o controle de
qualidade de medicamentos e insumos farmacêuticos, estabilidade à oxidação e muitas
outras (STORPIRTIS et al., 2009).
3.5.2. CALORIMETRIA EXPLORATÓRIA DIFERENCIAL
A calorimetria exploratória diferencial (DSC) é uma técnica térmica na qual
mede-se a variação de entalpia que ocorre entre a amostra e a referência durante o
processo de aquecimento/resfriamento (BERNAL et al., 2002).
Existem dois tipos de instrumentação para obtenção de dados de DSC: DSC com
compensação de potência e DSC de fluxo de calor (BERNAL et al., 2002;
STORPIRTIS et al., 2009).
A) DSC com compensação de potência: arranjo no qual a referência e amostra
são mantidas na mesma temperatura, através de aquecedores elétricos individuais. A
potência dissipada pelos aquecedores é relacionada com a energia envolvida no
processo endotérmico ou exotérmico.
B) DSC com fluxo de calor: o arranjo mais simples é aquele no qual a amostra e
a referência, contidas em seus respectivos suportes de amostra, são colocadas sobre um
disco de metal. A troca de calor entre o forno e a amostra ocorre preferencialmente pelo
disco.
Em geral, as amostras usadas no DSC são analisadas em pequenas panelinhas de
metal (alumínio, platina, prata, liga e aço inoxidável), designadas pela ótima
condutividade térmica e reações mínimas com as amostras (CLÃS et al., 1999).
Uma curva típica do DSC é apresentada na figura 9. A mudança da linha base
sem pico (I) significa uma mudança de fase, especialmente a transição vítrea do
material. Os picos apresentados no sentido vertical, II e III, correspondem a um evento
40
endotérmico, e o identificado pelo número IV, no sentido oposto, indica um aumento de
entalpia, correspondendo a um evento exotérmico (BERNAL et al., 2002; MOTHÈ,
2002).
Figura 9 – Curva típica do DSC. I) mudança de linha de base sem pico; II e III) picos
endotérmicos; IV) pico exotérmico.
As principais aplicações da DSC são: determinação do ponto de fusão,
determinação de pureza, caracterização de polimorfismo e pseudo-polimorfismo, estudo
de diagramas de fase, transição vítrea, estudo de compatibilidade fármaco-excipiente,
caracterização de fármacos (LEE, WEBB, 2003; BASU, ALEXANDER, RIGA, 2006).
O sistema DSC-fotovisual combina a microscopia por imagem com os dados
DSC. É uma técnica que permite visualizar os processos em tempo real. Estudos
realizados com DSC-fotovisual demonstram a sua aplicabilidade em controle de
qualidade, desde comparações do comportamento térmico entre o fármaco e seus
excipientes até diferenças existentes entre uma matéria-prima e outra (SOUZA,
BARRETO,
MACÊDO,
MEDEIROS et al., 2007).
2001;
MACÊDO,
NASCIMENTO,
VERAS,
2001;
41
3.5.3. ANÁLISE TÉRMICA DIFERENCIAL
A análise térmica diferencial (DTA) é uma técnica térmica de medição contínua
das temperaturas da amostra e de um material de referência termicamente inerte, à
medida que ambos vão sendo aquecidos ou resfriados em um forno. Estas medições de
temperatura são diferenciais, pois registra-se a diferença entre a temperatura da
referência (Tr), e a da amostra (Ta), ou seja, (Tr – Ta = ΔT), em função da temperatura
ou do tempo, dado que o aquecimento ou resfriamento são sempre feitos em ritmo linear
(GIOLITO, 2004).
A figura 10 mostra uma curva térmica diferencial ideal obtida pelo aquecimento
de um polímero em um intervalo de temperatura suficiente para provocar, finalmente,
sua decomposição.
Endotérmico
Exotérmico
Oxidação
Cristalização
Transição
vítrea
Fusão
Sem
oxidação
Decomposição
Temperatura
Figura 10 – Curva térmica diferencial.
Alguns fatores podem alterar os resultados de uma curva DTA. São eles: razão
de aquecimento do forno; natureza do suporte de amostras; profundidade do raio do
orifício de suporte no qual é colocada a amostra; localização, natureza e dimensões dos
termopares diferenciais; natureza da substância inerte, utilizada como referência;
compactação da amostra e referência nos orifícios do bloco de suporte; efeito de
42
colocação de tampa sobre o orifício da amostra; influência da atmosfera do forno;
tamanho das partículas (MACHADO, MATOS, 2004).
A análise térmica diferencial é utilizada na determinação do comportamento
térmico e composição de produtos industrializados. Como também na formação de
diagramas de fase e no estudo de transições de fase. Essa técnica também fornece um
caminho simples e preciso para determinação do ponto de fusão, ebulição e
decomposição de compostos orgânicos (SKOOG, HOLLER, NIEMAN 2002).
3.6. PRESSÃO DE VAPOR
A evaporação é um processo de transição de fase através do qual uma substância
sofre mudança na sua forma física, passando de forma líquida a vapor sem, no entanto,
alterar sua composição química (HAINES, 1995).
Fatores tais como a pressão de vapor de uma substância, peso molecular,
quantidade de área de superfície exposta, etc. podem alterar o perfil de evaporação O
fator primário que influencia, entretanto, são as condições de aumento da temperatura
na qual a amostra é submetida. Os parâmetros de evaporação podem ser determinados
pela razão de perda de massa como uma substância sofre uma transição de fase de
líquido para vapor. Isto pode ser alcançado com o programa de aumento da temperatura
na análise termogravimétrica (HAINES, 1995; CHATTERJEE, DOLLIMORE,
ALEXANDER, 2001).
A pressão de vapor é definida como a pressão exercida por um vapor quando
este está em equilíbrio com o líquido que lhe deu origem, sendo uma propriedade física
que depende do valor da temperatura (LEE, WEBB, 2003; MEDEIROS, 2006;
MOURA, 2008).
Há alguns anos se procurou demonstrar e validar métodos para medir pressão de
vapor. Estes métodos incluem medidas diretas como o manômetro, o uso de
espectrometria de massa para monitorar a concentração de fase gasosa de espécies
voláteis (SILVA, MONTE, 1990), medir volatilização de amostras por difusão a vácuo
43
numa célula de Knudsen e determinação do ponto de ebulição sob pressões reduzidas
(GOODRUM & SIESEL, 1996).
Vários estudos têm demonstrado que a termogravimetria é uma técnica rápida e
conveniente para a determinação das curvas de pressão de vapor e entalpias de
sublimação e vaporização para compostos voláteis. Tais estudos têm sido utilizados no
exame de pesticidas, com produtos farmacêuticos, absorventes de ultravioleta,
antioxidantes e componentes de perfumes (SKOOG, HOLLER, NIEMAN, 1998).
Chartejee et al. (2002) utilizou as curvas de pressão de vapor por
termogravimetria para estudar os compostos orto, meta e para-derivados dos ácidos
hidróxi e amino benzóico. Também estudou a pressão de vapor de fármacos, usando a
termogravimetria, Lopes (2007), com o albendazol, e Moura (2008) com o fluconazol.
As propriedades de evaporação do ácido adípico, trietanolamina e ácido
glicólico foram estudados por análise térmica. O ácido benzóico foi usado para calcular
a constante de calibração que pode ser inserida na equação de Langmuir modificada
para determinar as curvas de pressão de vapor para ácido adípico, trietanolamina e ácido
glicólico (WRINGT et al, 2004).
Uma vez que tanto o processo de sublimação quanto o de evaporação obedecem
à cinética de ordem zero, a razão de perda de massa de uma amostra, sob condições
isotérmicas devido à vaporização, deve ser constante, provendo que a área de superfície
livre não se altere (PRICE, HAWKINS, 1998).
O método para construção das curvas de pressão de vapor usando TG é somente
válida para processos de ordem zero. Assim, é possível determinar a ordem para a
cinética de reação de evaporação para ordem zero utilizando a equação de Arrhenius
que segue (HAZRA et al., 2004):
Onde: kvap é o coeficiente de evaporação, A é o fator pré-exponencial, Evap é a
energia de vaporização, R é a constante universal dos gases e T é a temperatura
absoluta.
44
A determinação dos valores da pressão de vapor para um sistema de componente
simples é validada com o uso de duas equações, de Antoine e de Langmuir.
A equação de Antoine é apresentada como se segue (HAZRA et al., 2004):
Onde: P é a pressão de vapor, T é a temperatura absoluta e A, B e C são as
constantes
empíricas
de
Antoine,
sob
um
dado
intervalo
de
temperatura
(STEPHENSON, MALAMOWSKI, 1987).
As constantes de Antoine são empíricas e nenhum significado físico pode ser
atribuído aos dados dela, mas podem ser usadas para definir a pressão de vapor num
intervalo de temperatura especificado (GOMES, 2006).
Nem sempre se têm as constantes de Antoine para todos os compostos, desta
forma é possível utilizar um composto cujas constantes já são bem definidas e utilizá-lo
para calibração. Isto é feito construindo às curvas de pressão do composto utilizando as
constantes de Antoine e determinando o valor de ‘k’ da equação de Langmuir que é
apresentada a seguir (HAZRA et al., 2004):
Onde: (dm/dt) é a velocidade de perda de massa por unidade de área, P é a
pressão de vapor, α é a constante de vaporização e M é a massa molar da substância que
sofre vaporização.
A equação de Langmuir pode ser modificada para obter os valores de pressão de
vapor de vários componentes simples. A seguinte modificação pode ser feita (HAZRA
et al., 2004):
)] [(
Onde: k=α–1 (2πR) 1/2 e υ=(T/M) 1/2 (dm/dt).
O valor de k é considerado constante num determinado intervalo de temperatura,
pois π e R são constantes, bem como α que é uma constante e que define o
45
comportamento de vaporização, independente do material utilizado. Já υ não é
constante, pois apresenta os valores de T, que corresponde a um intervalo crescente de
temperatura, e M, que corresponde a massa, em mg, a ser vaporizada no respectivo
intervalo de temperatura, apesar de dm/dt definir a variação de perda de massa num
intervalo específico que é considerado constante (HAZRA et al., 2004).
A partir desta conclusão é possível obter os dados para o padrão nas várias
condições ambientais e utilizar os dados de perda de massa de num intervalo específico
de temperatura, adicionar na equação modificada e construir os gráficos de P versus υ,
cuja equação da reta dá o valor de k. O valor de k define um comportamento constante
atribuído ao padrão num intervalo específico que apresenta uma característica de perda
de massa relacionada ao processo de vaporização (HAZRA et al., 2004).
3.7. NITROIMIDAZÓLICOS
3.7.1. METRONIDAZOL
Em 1957, um laboratório farmacêutico francês do grupo Rhône-Poulence,
sintetizou o fármaco 1-( -hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol (metronidazol) pela
manipulação da estrutura química da azomicina (2-nitroimidazol), e este se mostrou um
agente altamente efetivo contra infecção por Trichomonas vaginalis. Em 1960 na
França, foi lançado o medicamento de marca Flagyl®, cujo princípio ativo é o
metronidazol (BUSATTI, 2006).
O metronidazol, com estrutura química apresentada na figura 11, consiste em um
pó cristalino ou cristais de cores brancas amarelo-pálida, inodoras, estáveis ao ar,
embora escureça pela exposição à luz (USP 32, 2010). Apresenta baixa solubilidade,
uma faixa de fusão em torno de 158-160ºC (MERCK INDEX, 1996), 159-162ºC (F.
BRASILEIRA, 1996) e 159-163ºC (USP 32, 2010), e peso molecular 171,16.
46
Figura 11 – Estrutura química do metronidazol.
Pertencente a classe dos nitroimidazóis, o metronidazol é um agente microbicida
de amplo espectro com atividade contra bactérias anaeróbicas e protozoários. É indicado
no
tratamento
de
amebíase
e
tricomoníase,
vaginose,
gengivite,
colite
pseudomembranosa, e profilaxia para infecções cirúrgicas. É metabolizado no fígado
sofrendo redução para formar o ácido 2-metil-5-nitroimidazol-2-acético. Liga-se ao
DNA e proteínas impedindo a síntese de ácidos nucléicos (BAKSHI, SINGH, 2003;
KATZUNG, 2001).
Administrado por via oral, o metronidazol é rápido, completamente absorvido e
amplamente distribuído pelo organismo. O tempo de meia-vida é de 6 a 12 horas. Ligase fracamente às proteínas e atinge concentração plasmática máxima dentro de 1 a 2
horas. Seu volume de distribuição é em torno de 0,8 L/kg. Sofre biotransformação,
principalmente no fígado e seus metabólitos são excretados, principalmente, pela urina.
Atravessa a barreira placentária, e é excretado pelo leite (GOODMAN, GILMAN,
2006).
3.7.2. SECNIDAZOL
O secnidazol é definido quimicamente como 1-(2-hidróxipropil)-2-metil-5nitroimidazol e apresenta-se como pó branco, cremoso e cristalino, e solúvel em
metanol 10% (MERCK INDEX, 1996). Sua estrutura química está apresentada na
figura 12.
47
Figura 12 – Estrutura química do secnidazol.
Pertencente a classe dos nitroimidazóis, o secnidazol é um agente de amplo
espectro de ação. Indicado para o tratamento de amebíase intestinal, amebíase hepática,
giardíase e tricomoníase. Alguns estudos recentes têm demonstrado que o secnidazol
pode ser uma alternativa terapêutica, também, para as vaginites inespecíficas
(geralmente
causadas
pela
Gardnerella
vaginalis)
(KATZUNG,
2001;
KOROLKOVAS, FRANÇA, 2009).
O secnidazol é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal. Atinge a
concentração plasmática máxima dentro de 3 horas. Sua meia-vida é em torno de 20-25
horas. Atravessa a barreira placentária e é excretado no leite materno. Sua eliminação é
lenta e ocorre essencialmente pela urina. Cerca de 50% da dose administrada é
excretada em 120 horas (KOROLKOVAS, FRANÇA, 2009).
3.7.3. TINIDAZOL
O tinidazol, 1-[2-(etilsulfonil)etil]-2-metil-5-nitroimidazol, é um membro da
classe dos nitroimidazóis que apresenta atividade amebicida, giardicida, tricomonicida e
em infecções sistêmicas causadas por bactérias anaeróbias (LAMP et al., 1999;
KOROLKOVAS, FRANÇA, 2009). Apresenta-se como cristais incolores e tem ponto
de fusão na faixa de 127-128ºC (MERCK INDEX, 1996), 125-128 ºC (USP, 2010). Sua
estrutura química está apresentada na figura 13.
48
Figura 13 – Estrutura química do tinidazol.
O tinidazol possui baixo peso molecular e atravessa as membranas celulares de
microorganismos aeróbios, anaeróbios e protozoários. O mecanismo de ação está
associado com a redução do grupo nitro, que se comporta como aceptor de elétrons para
proteínas transportadoras de elétrons. As formas reduzidas produzem lesões
bioquímicas, tais como a perda da estrutura helicoidal do DNA, ruptura do cordão e
inibição resultante da síntese de ácido nucléico, que leva à morte da célula do
protozoário (KATZUNG, 2001; KOROLKOVAS, FRANÇA, 2009).
Na prática clínica, o tinidazol é indicado no tratamento de amebíase intestinal,
abcesso hepático causado por Entamoeba histolytica, giardíase e infecções clínicas
causadas por Thricomonas vaginalis. Apresenta atividade in vitro contra muitas
bactérias anaeróbicas, incluindo alguns Bacteróides (B. fragilis, B. melaninogenicus),
alguns Clostridium (C. difficile, C. perfringens), Prevotella, Fusobacterium,
Peptococcus e Peptostreptococcus. O fármaco é ativo também contra Helicobacter
pylori e Gardnerella vaginalis (DRUG INFORMATION, 2004).
A absorção do tinidazol é rápida e ocorre completamente após administração
oral. Apresenta uma meia-vida é em torno de 12-14 horas. Está amplamente distribuído
pelo organismo, atravessa a barreira encefálica e concentrações similares às do plasma
são encontradas na bile, leite materno, saliva e em vários tecidos. Cerca de 12% de
tinidazol plasmático está ligado a proteínas plasmáticas. O volume aparente de
distribuição é de aproximadamente 50 litros. O tinidazol é excretado na urina e, em
menor extensão, nas fezes, tanto na forma inalterada como na forma de metabólitos
(FUNG, DOAN, 2005).
CAPÍTULO 2
Artigo 1
Correlação pressão de vapor versus dissolução intrínseca no
desenvolvimento tecnológico de nitroimidazólicos
Artigo a ser submetido ao Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis
50
Correlação pressão de vapor versus dissolução intrínseca no
desenvolvimento tecnológico de nitroimidazólicos
Márcia Ferraz Pinto1*, Elisana Afonso de Moura1, Lidiane Pinto Correia1 e Rui Oliveira
Macêdo1,2*
1
Departamento de Ciências Farmacêuticas – Universidade Federal de Pernambuco –Av.
Artur de Sá, Cidade Universitária, CEP: 50740-521, Recife, PE, Brasil
2
Laboratórios Unificados de Desenvolvimento e Ensaios de Medicamentos – Universidade
Federal da Paraíba, Campus I, CEP: 58059-900, João Pessoa, PB, Brasil
*E-mail: [email protected] e [email protected]
Resumo
Estudos de correlações vêm sendo desenvolvidos visando à caracterização prévia dos
produtos, assegurando a estes qualidade, segurança e eficácia, evitando possíveis
inconvenientes aos usuários de medicamentos. O objetivo deste estudo foi correlacionar dados
de pressão de vapor e de dissolução intrínseca no desenvolvimento tecnológico de
nitroimidazólicos. Os nitroimidazólicos estudados foram MTZ, SCZ e TNZ. As pressões de
vapor foram calculadas usando as equações de Antoine e Langmuir, a partir dos dados das
curvas termogravimétricas dinâmicas, em atmosfera de ar sintético e nitrogênio, nas razões de
aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min. A velocidade de dissolução intrínseca foi determinada
nos três meios de dissolução: HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2. A pressão de vapor dos
nitroimidazólicos na razão de 10 °C/min apresentou a seguinte ordem: SCZ > MTZ > TNZ,
para as demais razões, 20 e 40 °C/min, a ordem obtida foi: SCZ > TNZ > MTZ. Os resultados
de dissolução intrínseca obtidos no meio de HCl 0,1M foram distintos para os três fármacos
estudados. O meio de dissolução HCl 0,1M foi o que obteve velocidade de dissolução distinta
para os três nitroimidazólicos estudados. A correlação de pressão de vapor versus dissolução
intrínseca mostrou-se dependente da razão de aquecimento, sendo a de 40 °C/min a que
melhor discriminou os nitroimidazólicos MTZ, SCZ e TNZ em todos os meios de dissolução.
Logo através desta correlação foi possível avaliar parâmetros da qualidade com relação a
estabilidade térmica e dissolução.
Palavras-chave: pressão de vapor; dissolução intrínseca; nitroimidazólicos; correlação.
1. Introdução
Os estudos de dissolução são uma ferramenta indispensável nas várias etapas dos
processos de desenvolvimento farmacotécnico, identificação de variáveis críticas na
produção, formulação, controle de qualidade, estabelecimento de correlações in vitro/in vivo e
assuntos regulamentares [1].
51
Durante os estudos de pré-formulação, o conhecimento da velocidade de dissolução do
fármaco
é
importante,
devido
ser
uma
propriedade
essencial
nos
estudos
de
biodisponibilidade. O material utilizado no ensaio é o fármaco puro e compactado, avaliando
a sua propriedade intrínseca sem o excipiente [2–3].
É importante nos estudos de dissolução de forma farmacêutica sólida, eliminar ou
mesmo minimizar efeitos relativos ao tamanho de partícula do fármaco. Há relatos na
literatura que quando se calcula a velocidade de dissolução de discos compactados, efeitos
devido ao tamanho de partícula podem ser omitidos devido à área dos discos ser constante e
não poder sofrer influência do tamanho da partícula [4].
Os nitroimidazólicos são imidazólicos heterocíclicos com um grupo nitrogenado
incoporado na sua estrutura. Exemplos desses compostos são metronidazol, secnidazol e
tinidazol, os quais são bastante utilizados para combater bactérias anaeróbicas e infecções
parasitárias [5–9]. As estruturas destes três fármacos estão apresentadas na Figura 1.
Figura 1 – Estrutura química dos nitroimidazólicos (a) metronidazol, (b) secnidazol e (c) tinidazol.
Vários estudos têm demonstrado que a termogravimetria (TG) é uma técnica rápida e
conveniente para a determinação das curvas de pressão de vapor e entalpias de sublimação e
vaporização para compostos voláteis [10]. A correlação entre técnicas termogravimétrica e de
dissolução intrínseca é de interesse na avaliação da qualidade de matérias-primas
farmacêuticas [11].
52
Este trabalho tem o objetivo de obter uma correlação aplicando os parâmetros
cinéticos de pressão de vapor, a partir de curvas termogravimétricas dinâmicas, com os dados
de dissolução intrínseca dos nitroimidazólicos metronidazol, secnidazol e tinidazol.
2. Materiais e métodos
2.1. Amostras
Metronidazol (MTZ), teor 99,46% (China, Lote: 08070305); Secnidazol (SCZ), teor
99,30% (China, Lote: 20060517); Tinidazol pó micronizado (TNZ), teor 100,70% (Índia,
Lote: TNZ/16060458).
2.2. Reagentes
Hidróxido de sódio (NaOH) P.A (Lote: 33603/05, CRQ); Ácido clorídrico (HCl) P.A
(Lote: 0902224, Vetec); Fosfato de potássio monobásico anidro (KH2PO4) (Lote: 0708326,
Vetec).
2.3. Equipamentos
Balança analítica (AW220, Shimadzu); Dissolutor (Mod. 299, Nova Ética); Bomba à
vácuo
(Mod.
141,
Primar);
Agitador/Aquecedor
(IVA-Combimag
RCT,
Asca);
Espectrofotômetro UV-VIS (Mod. UV mini – 1240, Shimadzu); Termômetro (L-129/07,
Teclabor); Destilador (Quimis); Prensa hidráulica (SSP – 10A, Shimadzu); pHmetro (Nova
Ética).
2.4. Termogravimetria (TG)
As curvas TG dinâmicas dos nitroimidazólicos MTZ, SCZ e TNZ foram obtidas
usando uma termobalança modelo TGA-50H, da Shimadzu, nas razões de aquecimento de 10,
20 e 40 °C/min, até temperatura de 900 °C, com n = 3, em atmosfera de ar sintético e
nitrogênio, com fluxo de 20 mL min–1 e 50 mL min–1, respectivamente. As amostras foram
acondicionadas em cadinho de alumina com uma massa de 5,00 mg (±0,05). O instrumento
53
TG foi calibrado usando oxalato de cálcio monohidratado. As condições para as curvas TG
dinâmicas das misturas binárias foram semelhantes, usando apenas a razão de aquecimento de
20 °C/min.
As curvas foram analisadas através do programa TASYS, da Shimadzu, para
caracterizar as etapas de perda de massa.
2.5. Pressão de vapor – Equações de Antoine e Langmuir
Os dados obtidos através das curvas termogravimétricas do metilparabeno foram
usados para construir as curvas de pressão de vapor, usando a equação de Antoine, e em
seguida determinar o valor de ‘k’, o qual será usado para construir as curvas de pressão de
vapor dos nitroimidazólicos MTZ, SCZ e TNZ, usando a equação de Lagmuir [12].
O valor de ‘k’ para o metilparabeno na razão de aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min,
em atmosfera de ar sintético foram: 125555 (± 0,10), 245191 (± 1,60) e 414034 (± 1,50),
respectivamente [12].
Segue a equação de Antoine [13]:
Onde: P é a pressão de vapor, T é a temperatura absoluta e A, B e C são as constantes
de Antoine em dado intervalo de temperatura [14]. As constantes de Antoine para o
metilparabeno no intervalo de 446–517 K são: A=5.23662, B=1159.34 e C= –220.03 [15].
Segue a equação de Langmuir [13]:
Onde: (dm/dt) é a velocidade de perda de massa por unidade de área, P é a pressão de
vapor, α é a constante de vaporização e M é a massa molar da substância que sofre
evaporação.
A equação de Langmuir pode ser modificada para obter valores de pressão de vapor de
diversos componentes simples. A modificação é descrita abaixo [13]:
54
)] [(
Onde: k=α–1 (2πR) 1/2 e υ=(T/M) 1/2 (dm/dt).
Se k é considerado uma constante para um grupo de dados e é independente do
material usado, apenas o gráfico P versus υ dará o seu valor.
2.6. Dissolução intrínseca
Para determinação da velocidade de dissolução intrínseca foi utilizado um sistema de
disco rotativo, semelhante ao Wood da VanKel Industries, Inc., Cary, NC. Os fármacos MTZ,
TNZ e SCZ foram colocados, separadamente, na cavidade da matriz com diâmetro de 0,8 cm.
Uma quantidade de 300 mg da amostra foi comprimida em prensa hidráulica da Shimadzu,
utilizando força de compressão de 2,0 toneladas, durante 1 minuto, necessária para formar um
disco compacto, não desintegrável, de área definida e igual para todas as amostras.
Os meios de dissolução utilizados foram água, ácido clorídrico (HCl 0,1M) e tampão
pH 7,2, todos degaseificados e na temperatura de 37,0 ºC (± 0,5 ºC). A velocidade de rotação
foi de 100 rpm. O volume do meio em cada cuba foi de 900 mL. Em intervalos de tempo
adequados (5, 10, 15, 30 e 60 minutos), alíquotas de 6 mL foram retiradas do meio com
coletores manuais e filtradas em microfiltros de 0.45 µm, ø 25 (Anow®). As análises das
amostras foram realizadas em espectrofotômetro UV-VIS (UV mini – 1240, Shimadzu) e os
comprimentos de onda definidos após scan 190-500nm. As soluções do padrão de cada
nitroimidazólico foram preparadas para cada meio de dissolução para gerar uma curva de
absorbância versus concentração do padrão (Tabela 1).
Tabela 1 – Concentração e comprimento de onda (λ) dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol
(TNZ) e secnidazol (SCZ) nos diferentes meios de dissolução.
Amostras
MTZ
TNZ
SCZ
Meio de dissolução
HCl 0,1M
Água
Tampão pH 7,2
HCl 0,1M
Água
Tampão pH 7,2
HCl 0,1M
Água
Tampão pH 7,2
Concentração (mg/mL)
Padrão
Amostra
0,020
0,026
0,025
0,333
0,012
0,066
0,020
0,066
0,012
0,133
0,012
0,133
0,010
0,026
0,012
0,033
0,012
0,033
λ (nm)
274
274
319
276
316
316
276
319
319
55
A velocidade de dissolução intrínseca foi calculada por uma derivação da equação de
Noyes e Whitney [16]:
Onde: j = velocidade ou taxa de dissolução intrínseca (mg/min/cm2), V = volume do
meio de dissolução (mL), c = concentração do fármaco (mg/mL), t = tempo (min) e A = área
superficial da amostra (cm2).
3. Resultados e discussão
3.1. Termogravimetria (TG)
A decomposição térmica dos nitroimidazólicos (MTZ, TNZ e SCZ) apresentou uma
única etapa significativa de perda de massa correspondendo 94,60 %, 88,44 % e 94,60 %,
respectivamente. A segunda etapa de perda de massa do MTZ e TNZ corresponde a cinzas
residuais. No SCZ foi observado a presença de produtos voláteis no início da curva
termogravimétrica, relativa a perda de água (Figura 2).
Figura 2 – Curvas termogravimétricas dinâmica dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e
secnidazol (SCZ), nas razões de aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min.
56
3.2. Pressão de vapor
A partir dos dados termogravimétricos foi obtida a pressão de vapor de cada um dos
nitroimidazólicos. Na razão de aquecimento de 10 °C/min, a pressão de vapor apresentou na
seguinte ordem: SCZ > MTZ > TNZ. Para as razões de 20 e 40 °C/min, a ordem obtida foi:
SCZ > TNZ > MTZ (Tabela 2). O SCZ apresentou maior pressão de vapor em todas as
razões, sendo o nitroimidazólico de menor estabilidade térmica. O MTZ e o TNZ
apresentaram variações, o TNZ na razão de aquecimento de 10 °C/min foi o nitroimidazólico
de menor pressão de vapor, ou seja, de maior estabilidade térmica, enquanto que nas maiores
razões de aquecimento, 20 e 40 °C/min, o MTZ foi quem obteve menor pressão de vapor.
Logo, para o MTZ e o TNZ, a razão de aquecimento influenciou no processo de vaporização.
Tabela 2 – Dados de pressão de vapor dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol
(SCZ), nas razões de aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min, em atmosfera de ar sintético (20 mL min –1) e
nitrogênio (50 mL min–1) (n=3).
Pressão de vapor
Razão de aquecimento
(°C/min)
MTZ
TNZ
SCZ
10
135569 (± 3,00)
124278 (± 2,64)
138034 (± 1,56)
20
264176 (± 3,34)
278261 (± 3,53)
290153 (± 5,01)
40
445981 (± 5,18)
491304 (± 1,44)
502892 (± 5,17)
±CV = Coeficiente de variação.
3.3. Dissolução intrínseca
Os perfis de dissolução intrínseca apresentaram linearidade em todos os meios
estudados, HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2, e o SCZ obteve melhor concentração dissolvida,
seguida do TNZ e MTZ (Figura 3).
57
Figura 3 – Perfis de dissolução intrínseca dos nitroimidazólicos tinidazol (TNZ), secnidazol (SCZ) e
metronidazol (MTZ), nos diferentes meios de dissolução (Água, HCl 0,1M e tampão pH 7,2).
Através do conhecimento da velocidade de dissolução intrínseca de fármacos é
possível prever se a dissolução é ou não uma etapa limitante para a absorção. Esta informação
é essencial para os primeiros estágios de formas farmacêuticas sólidas, pois podem mostrar
futuros problemas na biodisponibilidade [17]. O MTZ em todos os meios de dissolução
estudados e o TNZ no tampão pH 7,2 apresentaram velocidade de dissolução intrínseca 0,225
mg/min/cm2. O TNZ na água e no HCl 0,1M e o SCZ no tampão pH 7,2 e na água
apresentaram velocidade de dissolução intrínseca 0,338 mg/min/cm2. O SCZ no meio HCl
0,1M apresentou a maior velocidade de dissolução intrínseca, 0,450 mg/min/cm2. Dos
nitroimidazólicos, o MTZ foi o que apresentou a mesma velocidade de dissolução intrínseca
para todos os meios.
Tipicamente, taxas de dissolução intrínseca maiores que 0,1 mg/min/cm2, indicam que
possivelmente a absorção não está associada à velocidade de dissolução, ao passo que, taxas
de dissolução intrínseca menores que 0,1 mg/min/cm2 sugerem que a dissolução será a etapa
limitante para a absorção. Os nitroimidazólicos MTZ, TNZ e SCZ apresentaram taxa de
dissolução maior que 0,1 mg/min/cm2.
58
O meio de dissolução HCl 0,1M foi o que melhor discriminou o comportamento
cinético de dissolução para os diferentes nitroimidazólicos estudados, apresentando
velocidade de dissolução diferente para cada nitroimidazólico.
3.4. Correlação
Através
da
correlação
foi
possível
observar
que
o
comportamento
dos
nitroimidazólicos depende da razão de aquecimento. Em todas as razões estudadas, 10, 20 e
40 °C/min, a correlação foi linear e inversa para os nitroimidazólicos TNZ, SCZ e MTZ, nos
meios de dissolução HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2 (Tabela 3).
Na razão de 10°C/min, nas concentrações menores, não houve praticamente diferença
entre os nitroimidazólicos TNZ, SCZ e MTZ. Com o aumento da concentração dissolvida o
TNZ sai da linearidade, liberando mais rapidamente, e o SCZ e MTZ permanecem dentro de
uma mesma linearidade (Figura 4).
Tabela 3 – Equação da reta e coeficiente de correlação (R2) dos gráficos pressão de vapor versus [ ] dissolvida
(mg/mL) dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nos diferentes meios
de dissolução (HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2) e razões de aquecimento (10, 20 e 40 ºC/min).
Meio de dissolução
HCl 0,1M
Água
Tampão pH 7,2
HCl 0,1M
Água
Tampão pH 7,2
HCl 0,1M
Água
Tampão pH 7,2
10
y= -28584x+985958
(R2=0,9990)
y= -29294x+990563
(R2=0,9992)
y= -29770x+992632
(R2=0,9994)
y= -13695x+936846
(R2=0,9993)
y= -14057x+938560
(R2=0,9995)
y= -14081+938560
(R2=0,9995)
y= -28160x+983528
(R2=0,9988)
y= -28850x+988069
(R2=0,9991)
y= -29417+990889
(R2=0,9993)
Razão de aquecimento (ºC/min)
20
MTZ
y= -40079+2E+06
(R2=0,9977)
y= -41578+2E+06
(R2=0,9983)
y= -43485+2E+06
(R2=0,9990)
TNZ
y= -30158x+2E+06
(R2=0,9996)
y= -30769x+2E+06
(R2=0,9997)
y= -30810x+2E+06
(R2=0,9997)
SCZ
y= -56201x+3E+06
(R2=0,9987)
y= -57502x+3E+06
(R2=0,9990)
y= -58769x+3E+06
(R2=0,9993)
40
y= -57080+4E+06
(R2=0,9990)
y= -58493+4E+06
(R2=0,9992)
y= -59445+4E+06
(R2=0,9994)
y= -39166x+3E+06
(R2=0,9970)
y= -43420x+3E+06
(R2=0,9990)
y= -43528x+3E+06
(R2=0,9997)
y= -90388x+5E+06
(R2=0,9968)
y= -93947x+5E+06
(R2=0,9979)
y= -96857x+5E+06
(R2=0,9984)
59
Figura 4 – Gráficos pressão de vapor versus [ ] dissolvida, na razão de aquecimento de 10 °C/min, dos
nitroimidazólicos TNZ, SCZ e MTZ, nos meios de dissolução HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2.
Na razão de 20 °C/min observa-se uma maior discriminação para o fármaco SCZ
quando comparada com a razão de 10 °C/min, porém o TNZ e o MTZ permanecem
praticamente com o mesmo comportamento (Figura 5).
Figura 5 – Gráficos pressão de vapor versus [ ] dissolvida, na razão de aquecimento de 20 °C/min, dos
nitroimidazólicos TNZ, SCZ e MTZ, nos meios de dissolução HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2.
60
Na correlação com os dados na razão de aquecimento de 40 °C/min é possível
discriminar os três nitroimidazólicos, SCZ, MTZ e TNZ. Os fármacos apresentaram um
comportamento linear inverso distinto. Logo, pode-se afirmar ser a correlação mais
conveniente para discriminar a qualidade de cada nitroimidazólico com relação à estabilidade
térmica e dissolução (Figura 6).
Figura 6 – Gráficos pressão de vapor versus [ ] dissolvida, na razão de aquecimento de 40 °C/min, dos
nitroimidazólicos TNZ, SCZ e MTZ, nos meios de dissolução HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2.
4. Conclusão
A correlação pressão de vapor versus dissolução intrínseca demonstrou que a razão de
aquecimento de 40 °C/min foi a que discriminou individualmente os nitroimidazólicos MTZ,
SCZ e TNZ em todos os meios de dissolução estudados. A correlação foi linear e inversa e
pôde garantir conveniência para discriminar a qualidade de cada um dos nitroimidazólicos
com relação à estabilidade térmica e dissolução, estudos necessários no desenvolvimento de
formas farmacêuticas sólidas.
61
Agradecimentos
Os autores agradecem ao CNPq pelo suporte financeiro.
5. Referências
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62
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[18] L. X. Yu, A. S. Carlin, G. L. Amidon, A. S. Hussain, Int. J. Pharm. 270 (2004) 221–
227.
CAPÍTULO 3
Artigo 2
Estudos de compatibilidade térmica de nitroimidazólicos e excipientes
Artigo aprovado pelo Journal of Thermal Analysis and Calorimetry
64
Estudos de compatibilidade térmica de nitroimidazólicos e excipientes
Márcia Ferraz Pinto 1*, Elisana Afonso de Moura1, Fábio Santos de Souza2 e Rui Oliveira
Macêdo1,2*
1
Departamento de Ciências Farmacêuticas – Universidade Federal de Pernambuco –Av.
Artur de Sá, Cidade Universitária, CEP: 50740-521, Recife, PE, Brasil
2
Laboratórios Unificados de Desenvolvimento e Ensaios de Medicamentos – Universidade
Federal da Paraíba, Campus I, CEP: 58059-900, João Pessoa, PB, Brasil
*E-mail: [email protected] e [email protected]
Resumo
Os nitroimidazólicos são imidazólicos heterocíclicos com um grupamento nitrogenado
incorporado em sua estrutura. O objetivo deste estudo foi desenvolver um modelo para
caracterizar possíveis interações entre a substância ativa e os excipientes usando as seguintes
técnicas térmicas: termogravimetria, análise térmica diferencial, calorimetria exploratória
diferencial e DSC fotovisual. Foi utilizado três nitroimidazólicos (metronidazol, secnidazol e
tinidazol) e dois tipos de celulose microcristalina com diferentes tamanhos de partícula
(Microcel e Avicel). As misturas binárias foram preparadas na proporção 1:1 (m/m)
(nitroimidazólico:excipiente). Os nitroimidazólicos obedeceram a cinética de ordem zero,
evidenciando processos de vaporização. Os dados termogravimétricos das misturas binárias
demonstraram que o tinidazol foi o nitroimidazólico de melhor uniformidade na etapa de
decomposição. Os dados térmicos diferenciais apresentaram compatibilidade dos
nitroimidazólicos com as diferentes celuloses microcristalina estudadas, evidenciando que a
celulose microcristalina estabiliza a substância ativa. Os dados calorimétricos do secnidazol
apresentaram dois pontos de fusão, característicos de polimorfos presentes na matéria-prima.
Os valores das constantes de vaporização dos nitroimidazólicos estudados apresentaram-se na
seguinte ordem: secnidazol > metronidazol > tinidazol e para as misturas binárias esses
valores reduziram, ficando na seguinte ordem: tinidazol > metronidazol ≥ secnidazol.
Palavras-chave: nitroimidazólicos; análise térmica, estudos de compatibilidade, misturas
binárias
1. Introdução
Os nitroimidazólicos são imidazólicos heterocíclicos com um grupo nitrogenado
incoporado na sua estrutura. Exemplos desses compostos são metronidazol, secnidazol e
tinidazol, os quais são bastante utilizados para combater bactérias anaeróbicas e infecções
parasitárias [1–5]. As estruturas destes três fármacos estão apresentadas na Figura 1.
65
Figura 1 – Estrutura química dos nitroimidazólicos (a) metronidazol, (b) secnidazol e (c) tinidazol.
Os estudos de compatibilidade fármaco e excipiente é muito importante no
desenvolvimento de formulações. O planejamento racional de uma formulação farmacêutica
deve, portanto, iniciar com a caracterização física do fármaco e excipientes, otimizando os
parâmetros de qualidade da forma farmacêutica [6].
A celulose microcristalina (CMC) é um dos melhores excipientes utilizados na
compressão de comprimidos, citado por [7, 8]. Os comprimidos produzidos normalmente
apresentam baixa densidade e elevada dureza. Em 1964 a CMC foi introduzida no mercado
[9]. É produzida pela hidrólise ácida de uma massa triturada (polpa moída) e subseqüente
secagem por spray-drying da solução resultante. A celulose microcristalina é parcialmente
cristalina (70%) e amorfa (30%) [10–12]. Celulose de diferente origem é usada para produzir
materiais de diferente densidade [13].
A análise térmica é usada na indústria farmacêutica como uma técnica rápida e
confiável para o controle de qualidade e no desenvolvimento de novas formulações
farmacêuticas [14–17]. O número de publicação que utiliza a análise térmica na área
farmacêutica vem aumentando consideravelmente nos últimos anos [18].
O objetivo deste trabalho foi desenvolver um modelo para caracterizar possíveis
interações entre substância ativa e excipientes usando técnicas térmicas (TG, DTA, DSC e
DSC fotovisual).
66
2. Experimental
2.1. Amostras
Metronidazol (MTZ), teor 99,46% (China, Lote: 08070305); Secnidazol (SCZ), teor
99,30% (China, Lote: 20060517); Tinidazol pó micronizado (TNZ), teor 100,70% (Índia,
Lote: TNZ/16060458).
Celulose microcristalina (Microcel 101 (MCL 101); Microcel 102 (MCL 102); Avicel
pH 101 (AVC 101); Avicel pH 102 (AVC 102). Microcel é produzida pela Blanver
Farmacoquímica e Avicel pela FMC Corporation.
2.2. Misturas binárias
As misturas binárias foram obtidas com os nitroimidazólicos e as celuloses
microcristalina. Pesou-se, individualmente, 500 mg de cada substância. As misturas binárias
foram preparadas na proporção 1:1 (m/m) (nitroimidazólico:excipiente), em recipientes
plástico, através de misturas simples, com movimentos circulares, durante 20 minutos.
2.3. Métodos
2.3.1. Termogravimetria (TG)
As curvas TG dinâmicas dos nitroimidazólicos foram obtidas usando uma
termobalança modelo TGA-50H, da Shimadzu, nas razões de aquecimento de 10, 20 e 40
°C/min, até temperatura de 900 °C, com n = 3, em atmosfera de ar sintético e nitrogênio, com
fluxo de 20 mL min–1 e 50 mL min–1, respectivamente. As amostras foram acondicionadas em
cadinho de alumina com uma massa de 5,00 mg (±0,05). O instrumento TG foi calibrado
usando oxalato de cálcio monohidratado. As condições para as curvas TG dinâmicas das
misturas binárias foram semelhantes, usando apenas a razão de aquecimento de 20 °C/min.
As curvas foram analisadas através do programa TASYS, da Shimadzu, para
caracterizar as etapas de perda de massa.
A equação de Ozawa foi aplicada usando o programa TG de análise cinética, da
Shimadzu, para calcular a energia de ativação (Ea), fator de freqüência (A) e ordem de reação
(n). Três diferentes razões de aquecimento foram usadas: 10, 20 e 40 °C/min, em atmosfera de
ar sintético e nitrogênio, com fluxo de 20 mL min–1 e 50 mL min–1, respectivamente.
67
2.3.2. Análise térmica diferencial (DTA)
As curvas DTA dos nitroimidazólicos foram obtidas usando o analisador térmico
diferencial, modelo DTA-50, da Shimadzu, nas razões de aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min,
até temperatura de 900 °C, em atmosfera de nitrogênio, com fluxo de 50 mL min–1. As
amostras foram acondicionadas em cadinho de alumina com uma massa de 8,00 mg (±0,05).
As condições para as curvas DTA das misturas binárias foram semelhantes, usando apenas a
razão de aquecimento de 10 °C/min. As curvas DTA foram analisadas usando o programa
TASYS, da Shimadzu. A calibração do DTA foi realizada usando o ponto de fusão e a
entalpia dos padrões índio e zinco.
2.3.3. Calorimetria exploratória diferencial (DSC)
As curvas DSC dos nitroimidazólicos foram obtidas usando o calorímetro, modelo
DSC-50, da Shimadzu, nas razões de aquecimento de 2, 5, 10, 20 e 40 °C/min, até
temperatura de 350 °C, em atmosfera de nitrogênio, com fluxo de 50 mL min–1. As amostras
foram acondicionadas em cadinho de alumínio, fechados hermeticamente, com uma massa de
2,00 mg (±0,05). As imagens do comportamento térmico dos nitroimidazólicos foram obtidas
usando um calorímetro, modelo DSC-50, da Shimadzu, acoplado a um sistema fotovisual
(Um microscópio Olympus conectado a uma câmera Sanyo, modelo VCC-D520). As curvas
DSC foram analisadas usando o programa TASYS, da Shimadzu. A calibração do DSC foi
realizada usando o ponto de fusão e a entalpia dos padrões índio e zinco.
3. Resultados e discussão
3.1. Termogravimetria
A decomposição térmica dos nitroimidazólicos MTZ, TNZ e SCZ apresentou uma
única etapa significativa de perda de massa correspondendo 94,6 %, 88,4 % e 94,6 %,
respectivamente. A segunda etapa de perda de massa do MTZ e TNZ corresponde a cinzas
residuais. No SCZ foi observado a presença de produtos voláteis no início da curva
termogravimétrica, relativa a perda de água (Figura 2).
68
Figura 2 – Curvas termogravimétricas dinâmica dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e
secnidazol (SCZ), nas razões de aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min.
Os dados cinéticos calculados com a equação de Ozawa dos nitroimidazólicos
obedeceram a cinética de ordem zero, evidenciando possivelmente que a perda de massa pode
ser devido ao processo de vaporização do metronidazol, secnidazol e tinidazol. A energia de
ativação apresentou-se semelhante para o metronidazol e o secnidazol, com valores em torno
de 88,0 kJ/mol, enquanto o tinidazol apresentou em torno de 104,5 kJ/mol.
Os dados da constante de vaporização, calculados pela equação de Antoine e Lagmuir
[19], para o secnidazol, metronidazol e tinidazol, foram os seguintes: 138034, 135569 e
124278, respectivamente. A pressão de vapor apresentou-se semelhante a obtida por Gomes et
al. (2007) e Medeiros et al. (2007). O secnidazol e o tinidazol foram estudados neste trabalho
e suas constantes de vaporização quando comparada no grupo dos nitroimidazólicos,
seguiram a seguinte ordem: secnidazol > metronidazol > tinidazol.
A decomposição térmica do MTZ, TNZ e SCZ com as diferentes celuloses
microcristalina apresentaram percentuais de perda de massa em torno de 50,0 %. Os dados
termogravimétricos são apresentados na tabela 1, na qual é possível verificar que as misturas
contendo o MTZ e o SCZ apresentaram menor uniformidade na perda de massa que as que
contêm o TNZ. O fato pode ser explicado pelo TNZ matéria-prima estar na forma
micronizada enquanto que o MTZ e o SCZ na forma cristalina.
69
Tabela 1 – Dados termogravimétricos das misturas binárias (1:1, m/m) metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ) com cada tipo de celulose microcristalina
(Avicel 101 (AVC 101); Microcel 101 (MCL 101); Avicel 102 (AVC 102); Microcel 102 (MCL 102)) na razão de aquecimento de 20 °C/min.
Etapas de decomposição
1
Misturas (1:1, m/m)
AVC 101
MCL 101
MTZ
AVC 102
MCL 102
AVC 101
MCL 101
TNZ
AVC 102
MCL 102
AVC 101
MCL 101
SCZ
AVC 102
MCL 102
Ti (°C)
Tf (°C)
183,76
(±0,96)
185,41
(±2,00)
182,11
(±1,27)
184,45
(±2,61)
226,43
(±0,46)
213,56
(±2,52)
225,77
(±1,10)
221,74
(±1,31)
61,49
(±5,50)
60,08
(±2,57)
59,96
(±5,19)
61,60
(±4,96)
275,07
(±1,04)
278,46
(±1,13)
278,46
(±0,66)
276,42
(±0,37)
307,20
(±0,16)
303,97
(±0,84)
306,87
(±0,15)
306,35
(±0,25)
90,22
(±4,92)
87,84
(±2,89)
87,62
(±5,46)
88,05
(±3,13)
2
Perda de
massa
(%)
47,20
(±2,93)
54,07
(±8,46)
52,64
(±4,37)
50,34
(±1,57)
45,25
(±0,65)
45,30
(±1,62)
44,12
(±1,51)
45,97
(±0,73)
2,32
(±10,36)
2,32
(±12,10)
2,14
(±11,47)
2,24
(±11,42)
Ti (°C)
Tf (°C)
329,88
(±0,67)
325,93
(±0,32)
329,66
(±1,44)
320,49
(±2,21)
307,20
(±0,16)
304,00
(±0,86)
306,87
(±0,15)
306,32
(±0,27)
166,81
(±7,11)
173,52
(±0,62)
175,29
(±4,24)
174,40
(±1,66)
378,45
(±0,41)
391,03
(±1,50)
380,11
(±1,64)
389,56
(±0,17)
355,62
(±0,94)
365,86
(±1,21)
351,73
(±2,44)
366,34
(±0,82
257,38
(±1,28)
258,18
(±0,38)
257,07
(±0,72)
258,57
(±0,06)
* Etapa não observada; Ti (temperatura inicial); Tf (Temperatura final); ±CV (Coeficiente de variação).
3
Perda de
massa
(%)
30,19
(±2,00)
21,94
(±11,43)
25,68
(±7,63)
24,62
(±3,19)
33,04
(±3,34)
29,39
(±2,35)
33,09
(±5,68)
31,58
(±3,34)
47,21
(±10,66)
48,55
(±6,10)
44,52
(±6,70)
49,32
(±2,31)
Ti (°C)
Tf (°C)
378,45
(±0,41)
391,03
(±1,50)
380,11
(±1,64)
389,56
(±0,17)
355,66
(±0,92)
365,86
(±1,21)
351,73
(±2,44)
366,34
(±0,82)
329,52
(±1,28)
317,59
(±0,97)
329,00
(±0,23)
323,19
(±2,60)
616,47
(±2,17)
624,79
(±2,27)
617,18
(±2,27)
625,81
(±2,14)
624,31
(±1,41)
620,77
(±0,21)
620,99
(±0,72)
623,75
(±0,25)
362,30
(±0,96)
373,08
(±0,40)
362,88
(±0,55)
373,12
(±0,31)
4
Perda de
massa
(%)
13,74
(±4,32)
16,02
(±11,78)
13,78
(±8,51)
17,19
(±2,87)
17,51
(±5,56)
20,94
(±6,43)
18,66
(±6,33)
18,31
(±4,14)
38,62
(±13,34)
30,36
(±7,29)
40,09
(±6,50)
28,47
(±7,23)
Ti (°C)
Tf (°C)
Perda de
massa
(%)
*
*
362,30
(±0,96)
373,08
(±0,40)
362,88
(±0,55)
373,21
(±0,28)
579,86
(±3,35)
584,78
(±0,16)
598,39
(±3,66)
586,68
(±0,81)
5,15
(±11,21)
11,63
(±4,12)
5,96
(±2,44)
12,21
(±2,20)
70
As misturas binárias dos nitroimidazólicos apresentaram modificações nos processos
de vaporização quando comparadas com os fármacos isolados. As constantes de vaporização
mostraram valores menores em todas as misturas binárias em comparação ao ativo
correspondente, seguindo a ordem: tinidazol > metronidazol ≥ secnidazol, evidenciando que a
celulose microcristalina estabiliza o fármaco. As misturas contendo o tinidazol mostraram-se
menos estável devido o fármaco estar na forma micronizada.
3.2. Análise térmica diferencial
As curvas térmicas diferenciais dos nitroimidazólicos e suas misturas binárias estão
apresentadas nas figuras 3 e 4, respectivamente.
O MTZ apresentou ponto de fusão na temperatura de 161,8 °C e calor de reação de 228,7 J/g. Nas misturas binárias contendo o MTZ e diferentes celuloses microcristalina foi
verificado um aumento em torno de 3 °C na temperatura do pico de fusão e uma diminuição
do calor de reação em torno de 137,0 J/g. Este fato pode ser evidenciado pela maior proteção
do MTZ pela celulose microcristalina.
O TNZ apresentou ponto de fusão na temperatura de 128,1 °C e calor de reação de 170,0 J/g. Nas misturas binárias contendo o TNZ e diferentes celuloses microcristalina não
houve variação na temperatura de fusão, ocorrendo uma diminuição no calor de reação em
torno de 103,0 J/g.
O SCZ apresentou ponto de fusão na temperatura de 76,8 °C e calor de reação de 211,2 J/g. Nas misturas binárias contendo o SCZ e diferentes celuloses microcristalina o
comportamento foi semelhante ao do TNZ, sendo uma diminuição no calor de reação em
torno de 121,0 J/g. A celulose microcristalina apresentou maior proteção no MTZ e SCZ que
no TNZ.
71
E
N
D
O
E
N
D
O
Figura 3 – Curvas DTA dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nas
razões de aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min.
E
N
D
O
E
N
D
O
Figura 4 – Curvas DTA das misturas binárias (1:1, m/m) metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol
(SCZ) com cada tipo de celulose microcristalina (Avicel 101 (AVC 101); Microcel 101 (MCL 101); Avicel 102
(AVC 102); Microcel 102 (MCL 102)) na razão de aquecimento de 10 °C/min.
72
3.3. Calorimetria exploratória diferencial
As curvas DSC dos nitroimidazólicos estão apresentadas na figura 5. O MTZ
apresentou ponto de fusão na temperatura em torno de 159,0 °C com diferença de temperatura
entre a razão de 2 e 40 °C em torno de 5 °C. O TNZ apresentou ponto de fusão em torno de
125,0 °C com diferença de em torno de 6 °C entre a razão de 2 e 40 °C. O SCZ apresentou
dois pontos de fusão na razão de aquecimento de 2 e 5 °C, evidenciando dois polimorfos na
temperatura de 68,0 °C e 75,0 °C, respectivamente. Na razão de aquecimento de 40 °C/min
apresentou um variação em torno de 10,0 °C quando comparada com a razão de 2 °C/min.
E
N
D
O
E
N
D
O
Figura 5 – Curvas DSC dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nas
razões de aquecimento de 2, 5, 10, 20 e 40 °C/min.
O ponto de fusão do secnidazol foi possível determinar pelas curvas DSC,
apresentando valores de 68,3 °C e 75,5 °C na razão de aquecimento de 2 °C/min e 5 °C/min,
respectivamente para o primeiro e segundo polimorfo. Nas razões de aquecimento de 10, 20 e
40 ºC/min apenas um ponto de fusão foi observado nas curvas DSC, evidenciando baixa
sensibilidade dessas razões de aquecimento para discriminar presença de polimorfos.
73
3.4. DSC fotovisual
O DSC fotovisual confirmou os eventos de fusão e volatilização dos fármacos (Figura
6). O SCZ exibiu dois picos endotérmicos na razão de aquecimento de 2 e 5 °C/min,
correspondendo a dois diferentes pontos de fusão, possivelmente devido a diferentes cristais
na amostra. Pelas imagens obtidas no DSC fotovisual na mesma condição não foi possível
visualizar esses eventos endotérmicos devido a distribuição menos uniforme de temperatura
nas amostras em função desta técnica utilizar cadinho aberto para acondicionar a amostra
durante o processo. Foi observado o ponto de fusão em torno de 75 °C, temperatura
correspondente ao segundo pico endotérmico no DSC convencional. (Figura 6 – Fotos 17 e 18
na razão de aquecimento de 2 °C/min; Fotos 25 e 26 na razão de aquecimento de 5 °C/min).
MTZ
(1)
25,6 C
(2)
158,5 C
(3)
(4)
159,6 C
(5)
160,3 C
170,0 C
(6)
200,0 C
(7)
350,0 C
TNZ
(8)
25,1 C
(9)
(10)
123,1 C
124,8 C
(11)
125,1 C
(12)
175,9 C
(13)
215,1 C
(14)
350,0 C
SCZ – 2 C/min.
(15)
27,1 C
(16)
71,2 C
(17)
74,4 C
(18)
75,0 C
(19)
140,1 C
(20)
(21)
(22)
150,5 C
350,0 C
(28)
(29)
(30)
170,6 C
174,7 C
350,0 C
144,0 C
SCZ – 5 C/min.
(23)
27,2 C
(24)
70,2 C
(25)
74,5 C
(26)
75,1 C
(27)
153,8 C
Figura 6 – DSC fotovisual dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) na razão de aquecimento
de 10 °C/min e secnidazol (SCZ) na razão de aquecimento de 2 °C/min e 5 °C/min.
Os dados comparativos das diferentes técnicas analíticas demonstraram ser possível
diferenciar as interações entre diferentes moléculas de nitroimidazólicos. Esse fato foi
74
confirmado pelas constantes de vaporização dos fármacos e misturas binárias de
nitroimidazólicos com diferentes celuloses microcristalina.
4. Conclusão
Os dados termogravimétricos demonstraram que o MTZ e o SCZ apresentaram menos
uniformidade em perda de massa que o TNZ. Os nitroimidazólicos obedeceram a cinética de
ordem zero evidenciando seus processos de vaporização. Os dados DTA apresentaram
compatibilidade dos nitroimidazólicos com as diferentes celuloses estudadas. Os dados DSC
apresentaram ponto de fusão do secnidazol característicos de polimorfos presente na matériaprima. As constantes de vaporização dos nitroimidazólicos estudados apresentaram-se na
seguinte ordem: secnidazol > metronidazol > tinidazol e para as misturas binárias esses
valores reduziram, ficando na ordem: tinidazol > metronidazol ≥ secnidazol.
Agradecimentos
Os autores agradecem ao CNPq pelo suporte financeiro.
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CONCLUSÃO
77
4. CONCLUSÃO
A correlação dos dados pressão de vapor versus dissolução intrínseca dos
nitroimidazólicos MTZ, SCZ e TNZ mostrou dependente da razão de aquecimento.
A razão de aquecimento de 40 °C/min foi a que melhor discriminou a qualidade de
cada um dos nitroimidazólicos com relação à estabilidade térmica e dissolução.
A velocidade de dissolução intrínseca foi discriminatória para cada um dos
nitroimidazólicos no meio de dissolução HCl 0,1M.
O SCZ foi o nitroimidazólico de maior pressão de vapor nas três razões de
aquecimento.
Os dados térmicos mostraram compatibilidade dos nitroimidazólicos com as diferentes
celuloses microcristalina.
O SCZ na razão de 2 e 5 °C/min, através da técnica DSC, apresentou dois picos de
fusão, indicando possivelmente a presença de polimorfos.
As formas cristalinas, MTZ e SCZ, mostraram-se menos uniforme que a amorfa, TNZ,
no processo de decomposição térmica, quando em misturas binárias com as diferentes
celuloses estudadas.
PERSPECTIVAS
79
5. PERSPECTIVAS
 Estender os estudos a outros excipientes.
 Desenvolver formulação de secnidazol e tinidazol, na forma farmacêutica sólida.
 Desenvolver e validar metodologias analíticas para quantificação, dissolução e
produtos de degradação dos nitroimidazólicos.
 Investigar as propriedades físico-químicas das formas polimórficas encontradas.
REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
81
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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