ORG074

Sociedade Brasileira de Química ( SBQ)
Síntese e estudo de novas 1,4-pentadienonas bromadas antitumorais
Eugenio Torres
2,4
(PQ), Manuel Almeida
1
2,4
3
3
(PQ), Manuela Garcia (IC), Durvanei Maria (PQ), Carolina
5
5
5
Passarelli (PG), Daniela Rando (PQ), Simone Maduro (IC), Luiz Otavio Junqueira (IC), Christian
4
1
Vogel (PQ), José A. Quincoces (PQ).
1
2
3
Grupo Síntese Orgânica Universidade Bandeirante São Paulo, Brasil, Universidade de Granma,Cuba, Instituto
4
5
Butantan, Universidade Rostock, Alemanha, Universidade Federal de São Paulo, Brasil
Palavras Chave: 1,4-pentadienonas, síntese orgânica, antitumorais, modelagem molecular.
Introdução
Nosso grupo vem sintetizando, há alguns anos,
ampla série de fenóis polifuncionais de origem
natural e derivados que exibem propriedades
1-4
antitumorais seletivas . Com o intuito de dar
continuidade ao desenvolvimento sintético e aos
estudos biológicos de novas 1,4-pentadienonas
antitumorais, sintetizou-se cinco 1,4-pentadien-3onas halogenadas, partindo-se dos correspondentes
salicilaldeídos e de vanilina bromada e O-prenilada.
Ensaios de atividade citotóxica frente às células de
melanoma B16F10 foram realizados. Em paralelo,
empregou-se os programas HyperChem 8.0 e
Gaussian 03 no estudo teórico de propriedades
eletrônicas e estéricas para compreender se estas
característica
poderiam estar relacionadas aos
diferentes comportamentos biológicos apresentados
5
pelas 1,4-pentadien-3-onas .
Resultados e Discussão
As novas 1,4-pentadien-3-onas derivadas do 5bromosalicilaldeído ou 5-iodosalicilaldeído ou
vanilina bromada reagem com acetona em relação
molar 2:1 em presença de NaOH. Neutraliza-se com
HCl e recristaliza-se o produto formado (Figura 1).
Figura 1. Síntese das 1,4-pentadienonas.
1: Ar= 5-bromo-2-hidroxifenil; 2: Ar= 2-hidroxi-5iodofenil; 3: Ar= 5-bromo-2-(3-metilbut-2-eniloxi)fenil; 4:Ar= 3-bromo-4-hidroxi-5-metoxifenil; 5: Ar=
3-bromo-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-5-metoxifenil.
Figura 2. Prenilação das 1,4-pentadienonas 3 e 5.
Empregou-se 0,01 mol da 1,4-pentadien-3-ona 3 ou
5 e 0,02 mol de brometo de prenila em K2CO3/ DMF.
Após rotoevaporação, o resíduo foi purificado por
coluna cromatográfica de sílica gel, empregando-se
eluente
adequado.
Os
compostos
foram
1
caracterizados destacando-se no RMN- H de todos
os compostos obtidos os dois dubletos em 7,8 para
os prótons 1 e 5 e em 7,3 ppm para os prótons 2 e 4
13
com J1,2 = 16 Hz. O grupo C=O aparece no RMN- C
em 188 ppm. Dados da análise elementar
quantitativa confirmam as estruturas sintetizadas. A
36a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
avaliação dos efeitos citotóxicos foi realizada por
teste colorimétrico MTT frente à linhagem B16F10
de melanoma murino (ATCC). As células foram
incubadas
durante
24
h
com
diferentes
concentrações dos compostos diluídos em meio
RPMI 1640 e DMSO.
Valores de IC50 contra melanoma B16F10.
gmL
Composto
M
1
2
3
4
5
inativo
inativo
inativo
0,826
3,12
inativo
inativo
inativo
1,7
5,0
Os estudos teóricos partiram das conformações de
energia mínima global, obtidas por dinâmica
molecular (100 ps, a 300K). Mapas de potencial
eletrostático foram calculados (ChelpG, HF6-31-g*)
e sua análises mostram clara diferença entre a
distribuição eletrônica nas estruturas, sendo que as
metoxiladas em meta apresentam região de intensa
deficiência eletrônica desde a metoxila até o
carbono β. As moléculas consideradas inativas não
apresentam região similar. Os compostos ativos, 4 e
5, apresentam bromo em meta que parece acentuar
a baixa densidade eletrônica nessa região. Ambos
foram mais ativos que o precursor da série
5
(composto 1, referência ), que apresenta IC50 de
21,5 µM.
Conclusões
Todos os compostos foram obtidos com bom
rendimento e pureza, porém apenas dois mostraram
citotoxicidade considerável. A adição de bromo
aliada a presença do efeito elétron retirador do
carbono β parecem estar diretamente relacionadas
a atividade otimizada dos compostos 4 e 5.
Agradecimentos
FAPESP – Proc. N° 2011/50435-8, UNIBAN e LAPEN.
_______________
1
Quincoces, J. ; et al. PI 0207141-0; US 7,432,401 B2
07.10.2008; Europ. J. Med. Chem., 41 (2006), 401-407.
3
Quincoces, J. ; et. al. Patente PI 0803375-7, 2006.
4
Quincoces, J. ; et. al. Patentes PI 0602640-0 2008; PI 09020390 2010; Tumor Biology, 33 (2012), 775-785; Tumor Biol.
DOI 10.1007/s13277-013-0666-6, 2013.
5
Rando, D.G., Quincoces, J. et. al. Bioorg. Med. Chem., 18
(2010), 6275-81.