504 Internacional Journal of Cardiovascular Sciences. 2015;28(6):504-510 ARTIGO DE REVISÃO Análise do Infarto do Miocárdio com Ênfase no Supradesnivelamento do Segmento ST e Escores Myocardial Infarction Analysis Based on ST-Segment Elevation and Scores Laíse Oliveira Resende1, João Batista Destro Filho2, Rodrigo Varejão Andreão3, Elmiro Santos Resende4, Lucila Soares da Silva Rocha4, Geraldo Rubens Ramos de Freitas4 Universidade Federal de Uberlândia – Programa de Pós-gradução (Doutorado em Ciências) – Uberlândia, MG – Brasil Universidade Federal de Uberlândia – Faculdade de Engenharia Elétrica – Uberlândia, MG – Brasil 3 Instituto Federal do Espírito Santo – Departamento de Engenharia Elétrica – Vitória, ES – Brasil 4 Universidade Federal de Uberlândia – Faculdade de Medicina – Uberlândia, MG – Brasil 1 2 Resumo Esta revisão é dedicada às principais questões relativas às alterações do segmento ST durante o infarto agudo do miocárdio (IAM), que podem ser estimadas a partir de eletrocardiograma (ECG). São discutidos o diagnóstico, o prognóstico, o tratamento e as desvantagens associadas a esta metodologia. Por fim, as principais avaliações quantitativas do IAM com base nas modificações do ECG são comparadas e discutidas no contexto dos sistemas de telemedicina. Palavras-chave: Eletrocardiografia; Infarto do miocárdio; Telemedicina Abstract (Full texts in English - www.onlineijcs.org) This review focuses on the major issues regarding ST segment abnormalities during acute myocardial infarction (AMI), which may be estimated from electrocardiogram (ECG) tests. Diagnosis, prognosis, treatment and the drawbacks associated to this methodology are discussed. Finally, the major AMI quantitative assessments based on ECG deviations are compared and discussed in the context of telemedicine systems. Keywords: Electrocardiography; Myocardial infarction; Telemedicine Introdução Em 2004, as doenças do aparelho cardiovascular foram responsáveis por 10,49% das internações hospitalares e por 285 543 óbitos no Brasil, representando o infarto agudo do miocárdio (IAM) 65 482 destes, o que corresponde a 22,93% das mortes ocasionadas por doenças do aparelho cardiovascular e 6,39% do total1. O paciente infartado pode apresentar sintomas isquêmicos típicos (com dor precordial ou retroesternal) ou atípicos2,3. A dor pode se irradiar para os membros superiores, mandíbula, pescoço, costas ou abdome 4,5 . Nos sintomas isquêmicos atípicos, os principais achados são: dispneia (49,3%), diaforese (26,2%), náusea ou vômitos (24,3%) e présíncope ou síncope (19,1%) 2,3. O diagnóstico dos pacientes com sintomas atípicos pode ser difícil, recebendo estes, em 23,8% dos casos, diagnósticos incorretos 2. Além disso, devido ao atraso para comparecer ao serviço de saúde, há maior mortalidade nessas circunstâncias2. Correspondência: Laíse Oliveira Resende Av. João Naves de Ávila, 2121 – Santa Mônica – Uberlândia, MG – Brasil E-mail: [email protected] DOI: 10.5935/2359-4802.20150074 Artigo recebido em 08/08/2015, aceito em 15/01/2016, revisado em 25/01/2016. Int J Cardiovasc Sci. 2015;28(6):504-510 De acordo com diretrizes atuais, para o diagnóstico do IAM é necessário que o paciente apresente, além da elevação sérica de marcadores bioquímicos relacionados à necrose do músculo cardíaco, pelo menos mais uma das seguintes condições: sintomas de isquemia (geralmente identificada pela dor precordial) ou alterações do ECG4,5. Das condições mencionadas, a mais importante e considerada necessária para o diagnóstico de IAM é a elevação dos marcadores bioquímicos3,4. Novas técnicas de aquisição eletrônica de sinais têm permitido a digitalização dos eletrocardiogramas, diretamente ou a partir de sinais analógicos impressos6,7. Também é possível transmitir o sinal do ECG a locais distantes para análise de especialistas, proporcionando atendimento mais eficiente nos casos de dor torácica8. Ambas as situações permitiram a instalação de centros de telemedicina que viabilizam o intercâmbio de informações e discussões entre profissionais da área, maior acessibilidade dos registros arquivados e possibilidade de análise digital de suas alterações. Essas facilidades suscitaram a possibilidade de realização de cálculos automatizados para melhor compreender o processo fisiopatológico do IAM e sua evolução clínica, auxiliando e avaliando as condutas terapêuticas9-11. Este artigo tem como objetivo a revisão de estudos que tratam das alterações eletrocardiográficas no IAM, com enfoque especial nas alterações do segmento ST, nos escores existentes e nas técnicas que ampliam o valor clínico do ECG, tendo por base as novas incorporações tecnológicas na área. O ECG no IAM O IAM pode ser classificado quanto à presença (IAMEST) ou não (IAMSEST) do supradesnivelamento do segmento ST no ECG. O IAMEST constitui evento de maior gravidade dentre as síndromes isquêmicas, acometendo, em geral, toda a espessura da parede cardíaca12. Devido ao tempo necessário após a ocorrência da necrose miocárdica para que a elevação dos marcadores bioquímicos possa ser detectada no plasma3, pela presença de sintomas atípicos2 ou mesmo ausência deles2,13, o ECG constitui ainda a principal ferramenta para o diagnóstico precoce do IAM e para a tomada de decisão quanto ao tratamento a ser instituído3. Por sua fácil execução e baixo custo, o ECG é o exame mais utilizado nas primeiras horas após apresentação do paciente e no acompanhamento da evolução clínica do IAM. Quando um paciente apresenta IAMEST, há uma evolução natural bem conhecida do traçado Resende et al. Análise do IAM com Ênfase no Segmento ST e Escores eletrocardiográfico5. Decorridos alguns minutos da oclusão arterial, surge elevação do ponto J e desenvolvimento de ondas T espiculadas e aumentadas; logo a seguir, aparece elevação do segmento ST nas derivações relacionadas ao IAM e concomitante depressão deste em derivações opostas às primeiras, constituindo a imagem em espelho ou efeito recíproco14. As ondas Q anormais geralmente aparecem no primeiro dia do IAM. Posteriormente, há regressão do segmento ST ao seu estado inicial e inversão da onda T, o que pode demorar horas a dias após o evento. O Segmento ST no IAMEST 505 ABREVIATURAS E ACRÔNIMOS •ACC – American College of Cardiology •ECG – eletrocardiograma •ESC – European Society of Cardiology •FEVE – fração de ejeção do ventrículo esquerdo •IAM – infarto agudo do miocárdio •IAMEST – infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST •IAMSEST – infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST O segmento ST é medido a partir do ponto J, onde termina a inscrição do complexo QRS, apresentando concavidade para cima em uma situação normal. Já sua parte final não é bem definida, pois se confunde com a extremidade do ramo ascendente da onda T14. Quando ocorre o supradesnivelamento do ST no IAM podem ser adotados vários critérios para sua análise. Podem-se observar os pontos J, J+20 ms, J+40 ms, J+60 ms ou J+80 ms. O segmento ST é isoelétrico em condições normais e, portanto, para que o supradesnivelamento seja medido, faz-se necessário, em primeiro lugar, determinar uma linha de base. Esta última é estabelecida traçando-se uma reta entre dois pontos do ECG. A confecção da linha de base varia de estudo para estudo, sendo utilizados o segmento PR15,16, o segmento TP15,17-22 e o segmento PQ23. Uma vez estabelecida a linha de base, deve-se medir a distância desta até o final do complexo QRS, determinadose assim a altura do ponto J. Sequencialmente, medem-se os pontos localizados a 20 ms, 40 ms, 60 ms e 80 ms do ponto J, conforme os interesses do estudo. O supradesnivelamento do segmento ST pode ser utilizado para avaliar a evolução clínica do paciente infartado. As principais aplicações relatadas na literatura são discutidas a seguir: Avaliação do prognóstico do paciente – Pacientes com maior elevação do segmento ST, nas primeiras 24 horas após início dos sintomas, apresentam maior possibilidade de apresentar fibrilação atrial, bloqueio atrioventricular 506 Resende et al. Análise do IAM com Ênfase no Segmento ST e Escores Int J Cardiovasc Sci. 2015;28(6):504-510 Artigo de Revisão de 1º e 2º graus, extrassístoles ventriculares, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, choque cardiogênico e óbito17. Essas complicações se correlacionam melhor com a amplitude da elevação do segmento ST do que com o número de derivações que apresentam essa alteração. Schröder et al.24 analisaram dois eletrocardiogramas por paciente: o primeiro realizado em até 6 horas após início dos sintomas de IAM e o segundo entre 2-4 horas após o tratamento trombolítico. Observaram a regressão do supradesnivelamento do ST ao seu estado original e puderam perceber que esta, quando ocorre em até 3 horas após o tratamento trombolítico, se mostra como melhor variável isolada para prever a mortalidade precoce. Os pacientes com menor regressão do segmento ST apresentaram, ainda, maior incidência de taquiarritmias, choque cardiogênico e insuficiência cardíaca. Recuperação funcional do miocárdio – Lancellotti et al.25 encontraram forte correlação entre a existência de supradesnivelamento do ST durante exames de estresse induzidos por exercício e por dobutamina, em pacientes com 6,0±2,0 dias contados desde a admissão em serviços de saúde e melhor recuperação da função miocárdica um mês após o referido teste. Perceberam, ainda, a proporcionalidade entre a somatória da elevação do segmento ST nas várias derivações em exame de estresse induzido por dobutamina e a magnitude da recuperação miocárdica, avaliada pelo ecocardiograma. A elevação do segmento ST nesses casos representa, provavelmente, área com atividade metabólica residual e com possibilidade de recuperação. Disfunção miocárdica – Elhendy et al. , ao comparar MIBI SPECT e ecocardiograma com ECG, encontraram em pacientes com IAM recente (<1 mês), correlação entre o supradesnivelamento do ST durante o estresse induzido por dobutamina e função reduzida do ventrículo esquerdo. 23 Lancellotti et al.25 também encontraram correlação entre o supradesnivelamento do ST e função regional miocárdica reduzida. Porém, em tal estudo, a conclusão foi obtida a partir dos resultados do ECG e do ecocardiograma, ambos em repouso. Oclusão coronariana – No estudo de Elhendy et al.23 foi possível, ainda, encontrar correlação entre elevação do segmento ST em estresse induzido por dobutamina nos pacientes com IAM e ocorrência de oclusão total de uma ou mais artérias coronárias evidenciada pela angiografia. Diagnóstico de IAM – O diagnóstico de IAM, no ECG, é possível apenas pela observação da elevação do segmento ST em mais de 80% dos casos18,26. O Joint Committee of the European Society of Cardiology (ESC)4 e o American College of Cardiology (ACC)4, em documento de consenso redefinindo infarto do miocárdio, reafirmam ser o supradesnivelamento do ST consequência de uma mudança isquêmica do miocárdio, e capaz de diagnosticar o IAM3-5. Para ser considerado em tal diagnóstico, o supradesnivelamento do ST deve ser presumivelmente novo e aparecer em duas ou mais derivações contíguas, apresentando amplitude ≥2 mm de V1 a V3 ou ≥1 mm nas outras derivações sempre medido no ponto J3-5. Tratamento do IAM – Na literatura médica, há registros da regressão da elevação do segmento ST após tratamento do IAM4,15,24,26. Muitos se referem a uma regressão do supradesnivelamento do ST que ocorre de forma acelerada após a reperfusão coronariana eficiente24,26. O supradesnivelamento do ST persistente pode indicar reoclusão coronariana intermitente 26. Tratamentos diversos com hialuronidase, nitroglicerina, propranolol, balão de contrapulsação aórtico e administração de oxigênio já foram identificados como capazes de reduzir a somatória da amplitude da elevação do segmento ST nas várias derivações, bem como o número de derivações apresentando essa alteração, indicando provavelmente resultados benéficos desses tratamentos15. Outros estudos encontraram correlação entre maior amplitude da elevação do segmento ST e a eficácia aumentada de tratamentos trombolíticos26. Localização do IAM – Blanke et al.18 identificaram o supradesnivelamento do segmento ST como a alteração mais encontrada em pacientes com oclusão em alguma das artérias coronárias relacionadas ao IAM. Cada uma das coronárias, quando obstruída, ocasiona supradesnivelamento do ST com maior frequência em determinadas derivações, a saber: artéria descendente anterior (ADA) - V2, artéria coronária direita (ACD) – D3 e artéria circunflexa (ACX) - V6. A somatória da elevação do segmento ST, nas várias derivações, é referida em estudos como reflexo da gravidade isquêmica no tecido cardíaco, enquanto o número de derivações com supradesnivelamento do ST se relaciona com a extensão da isquemia15,17. Problemas no uso clínico do supradesnivelamento do segmento ST – O aparecimento do supradesnivelamento de ST e sua análise apresentam, no entanto, problemas, assim como todos os demais recursos para o diagnóstico Int J Cardiovasc Sci. 2015;28(6):504-510 de IAM. Existem situações que causam alterações no traçado eletrocardiográfico e dificultam sua interpretação, tais como bloqueios de ramo, presença de marca-passos15 e alterações da frequência cardíaca26. Fatores relacionados às limitações técnicas da realização do ECG podem causar variações nos sinais captados, dentre esses se destacam as variações na resistência dos tecidos, a distância dos eletrodos posicionados em relação à área epicárdica isquêmica, as variações de posição anatômica do coração no tórax e a projeção variável da área infartada em relação à parede torácica15. Alguns pacientes podem ainda apresentar demora no aparecimento das transformações no ECG, mudanças inespecíficas ou IAM com o ECG se mantendo normal ou muito pouco alterado26. Existem outras doenças que também podem ocasionar supradesnivelamento do segmento ST: o bloqueio de ramo direito ou esquerdo, a hipertrofia ventricular esquerda, a miocardite aguda, a dissecção aórtica, o tromboembolismo pulmonar agudo, várias anormalidades do sistema nervoso central e autônomo, overdose de antidepressivos tricíclicos, a distrofia muscular de Duchene, a ataxia de Friedreich, a deficiência de tiamina, a hipercalcemia, a hipercalemia, a intoxicação aguda por cocaína, presença de tumor de mediastino comprimindo a via de saída do ventrículo direito, a displasia ou cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, a síndrome do QT longo, a síndrome da repolarização precoce, a síndrome de Brugada27, a redução da pressão arterial e a pericardite15. Ainda assim, o supradesnivelamento do ST é uma importante ferramenta para o diagnóstico e acompanhamento de pacientes com IAM e, apesar dos vários fatores que dificultam a sua utilização, seu estudo continua a ser de grande importância clínica. Devido à existência dos problemas mencionados e daqueles relativos ao segmento ST, outras alterações no ECG do paciente infartado são amplamente estudadas e servem como apoio às limitações existentes na utilização isolada daquela análise. Com base em comparações dos traçados eletrocardiográficos, achados anatomopatológicos e epidemiológicos foi possível a confecção de vários escores e métodos que permitem melhor entender a evolução do quadro isquêmico do miocárdio. Refinando a informação extraída do ECG O ECG é, portanto, de grande importância para se avaliar e diagnosticar a etiologia da precordialgia aguda e, devido a sua grande aplicabilidade na prática clínica, tem Resende et al. Análise do IAM com Ênfase no Segmento ST e Escores sido objeto de muitos estudos que se dedicam a refinar sua capacidade de estimar a área isquêmica, a gravidade da isquemia, a área em risco, a quantidade de miocárdio já necrosado, a presença e a qualidade da reperfusão obtida28. Para que essas estimativas sejam feitas é importante observar a porção inicial do complexo QRS (onda Q e onda R), o segmento ST e a onda T no traçado eletrocardiográfico. Nesses estudos, cada uma dessas variáveis é avaliada isoladamente ou acrescida de outros aspectos clínicos, laboratoriais e exames de imagem, com base em análises de covariância ou regressão logística28. Alguns desses trabalhos estão detalhados a seguir. Escore de Selvester – Em 1972, Selvester et al.16 criaram um sistema de escore baseado na análise do complexo QRS usando o ECG padrão de 12 derivações. Este é composto por 57 critérios/32 pontos, no qual cada ponto representa necrose de 3% do ventrículo esquerdo, permitindo estimar o tamanho final do IAM. É importante lembrar que esse primeiro estudo foi baseado em simulação computadorizada da atividade cardíaca humana e que após sua aplicação chegou-se a uma versão melhorada, composta por 54 critérios/32 pontos16. Uma versão simplificada desse escore foi desenvolvida por Wagner et al.29,32, em 1982, resultando em ferramenta amplamente validada e de grande especificidade, constituída por 37 critérios/29 pontos. Na fase crônica do IAM, esse escore se correlaciona com a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e com o tamanho do infarto de pacientes sem terapia de reperfusão28. Escore de Aldrich – O escore de Aldrich foi desenvolvido em 198819 com o intuito de estimar a área miocárdica em risco de necrose, utilizando para tal os eletrocardiogramas realizados em até 8 horas após o início do IAM. Para o seu cálculo são utilizadas as variáveis relacionadas ao supradesnivelamento do segmento ST, como o número de derivações apresentando essa alteração e a somatória da amplitude das elevações (considerando-se, para tal medida, o ponto J) em algumas derivações específicas. Esse escore possui duas equações utilizadas conforme a localização da área isquêmica (anterior ou inferior), sendo importante a magnitude da elevação do segmento ST nas derivações D2, D3 e aVF para IAM inferior e o número de derivações com elevação do ST no IAM anterior19-21. Alguns estudos, ao realizarem ensaios com as fórmulas originais de Aldrich et al.20,21, propuseram modificações para as mesmas incluindo outros parâmetros. É importante lembrar que esse índice apresenta baixa correlação em pacientes que receberam tratamento trombolítico28. 507 508 Resende et al. Análise do IAM com Ênfase no Segmento ST e Escores Escore de Anderson-Wilkins (AW acuteness score) – É um algoritmo, gerado em computador, que mede o intervalo de tempo decorrido entre a oclusão coronariana e o atendimento ao paciente28. É importante destacar que o tempo de isquemia pode indicar, além da gravidade do infarto, a quantidade de miocárdio passível de recuperação por terapia de reperfusão. Porém, o simples relato do início dos sintomas pelo paciente pode, em muitos casos, ser impreciso, já que existem IAM atípicos e indolores2,13,33 e a tolerância à dor varia de pessoa para pessoa33. Esse sistema classifica a morfologia do complexo QRS nas fases 1A, 1B, 2A, 2B, significando: 1A – onda T alta e onda Q normal; 1B – onda T positiva e onda Q normal; 2A – onda T alta e onda Q anormal; 2B – onda T positiva e onda Q anormal9,22,28,33,34. Nesse escore, os pontos foram distribuídos para as fases identificadas em cada uma das 11 derivações, sendo desconsiderada aVR, da seguinte maneira: 1A=4 pontos, 1B=3 pontos, 2A=2 pontos e 2B=1 ponto. As fases do IAM mais avançadas que 2B não receberam pontuação33,34. Os pontos das fases em cada derivação foram somados, obtendo-se o Anderson Phasing Score. Posteriormente, Wilkins et al.34 dividiram essa somatória pelo número de derivações com fases 1A, 1B, 2A ou 2B para avaliar e extensão anatômica envolvida no IAM, produzindo assim o Anderson-Wilkins ECG acuteness score. O referido índice tem sua aplicação restrita às derivações com onda T positiva e elevação do segmento ST 28,33. Esse escore foi testado tanto em aplicações manuais como automatizadas que podem vir acopladas a sistemas de ECG digital. Atualmente, uma modificação no critério para onda Q anormal foi sugerida para que fossem obtidos resultados semelhantes tanto para IAM anterior como inferior, já que esse problema foi encontrado na aplicação da fórmula original22. Recuperação da perfusão após IAM e as alterações no ECG – Kalinauskiene et al.35 classificaram as mudanças no ECG de pacientes com IAM no decorrer do tempo nos estágios I, II, III, IV, significando: I – elevação do ST com onda T positiva e sem ondas Q; II – elevação do ST com onda Q anormal; III – elevação do ST com onda T negativa; IV – ST isoelétrico com onda T negativa. Esse estudo concluiu que pacientes que se apresentavam com dois ou mais estágios nas primeiras 48 horas, após a desobstrução da artéria responsável pelo infarto (seja por tratamento trombolítico, angioplastia percutânea ou espontaneamente), alcançavam menor escore de Selvester e apresentavam menos déficits de perfusão em três meses do que aqueles sem tal apresentação. Nesse estudo, além da versão simplificada do escore de Selvester, foi também utilizada a cintilografia, a qual permitiu classificar esses pacientes em quatro grupos de acordo com suas condições de perfusão: 0 – normal; 1 – levemente Int J Cardiovasc Sci. 2015;28(6):504-510 Artigo de Revisão reduzida; 2 – moderadamente reduzida e 3 – marcadamente reduzida28,35. Frequência cardíaca após IAM como indicador de prognóstico – Mauss et al.36 afirmaram que a frequência cardíaca após IAM, quando o ritmo é sinusal, é preditor independente de sobrevivência ao IAM, mesmo em indivíduos sob uso de betabloqueador, sendo bom indicador de prognóstico quando acrescido de idade e FEVE. Nesse estudo não foram incluídos dados clínicos como pressão arterial, classificação de Killip, diabetes e histórico de IAM prévio28. A frequência cardíaca, no caso, era medida por registro contínuo de 24 horas pelo Holter e pelo ECG convencional de 12 derivações, apresentando, ambos os métodos, resultados semelhantes36. É importante citar que a frequência cardíaca de repouso reflete o tônus autonômico e, se >100 batimentos por minuto, indica predominância simpática com maior possibilidade de arritmias (fibrilação e taquicardia ventricular) e morte súbita após o IAM. Por outro lado, pacientes com frequência cardíaca pós-infarto ≤70 batimentos por minuto teriam melhor prognóstico. Quando associadamente a FEVE se apresenta entre 35-40%, torna-se forte preditor de mortalidade36. Conclusão O supradesnivelamento do segmento ST é um parâmetro de grande relevância no IAM, pois sua fácil visualização, aliada aos seus vários significados clínicos, tornam viáveis sua aplicação em ferramentas eletrônicas para análise automática de eletrocardiogramas. Os escores são interessantes, não apenas para aplicação automatizada, a qual seria muito rápida, prática e exata, mas também para aplicação manual, principalmente em lugares onde outras tecnologias para acompanhamento de pacientes com IAM não estejam disponíveis. Podem também ser associados a equipamentos digitais utilizados em sistemas de telemedicina. Deve-se destacar que, contrariamente ao exame sérico de marcadores bioquímicos de necrose miocárdica, que pode ser considerado, às vezes, oneroso e gerador de atrasos na prática clínica, a determinação do supradesnivelamento do segmento ST e dos escores pode ocorrer de forma automática através de métodos informatizados. Consequentemente podem ser considerados ferramentas de baixo custo e que operam em tempo real, condição esta absolutamente necessária para o sucesso do tratamento de um paciente com IAM grave. Int J Cardiovasc Sci. 2015;28(6):504-510 Resende et al. Análise do IAM com Ênfase no Segmento ST e Escores Dentre os escores detalhados neste trabalho, o mais bem estabelecido e utilizado em comparações é o escore de Selvester. Todos esses escores, apesar de amplamente aplicados em estudos e pesquisas, não têm utilização rotineira na prática médica, encontrando-se, a maioria, em processos de consolidação e validação. De todos os citados, um dos mais interessantes é o escore de Aldrich porque é de fácil aplicação e se utiliza do supradesnivelamento do ST, característico da fase aguda do infarto, na qual a estimativa da área em risco tem maior valor na escolha do tratamento e análise do prognóstico do paciente. interpretação dos traçados bem como o conhecimento da sensibilidade e especificidade dos critérios de diagnóstico colocados à disposição dos serviços médicos 37-45. É também desejável o desenvolvimento de novas técnicas que permitam extrair e categorizar o máximo de informações possível desse método consagrado e valioso. A utilização continuada do ECG na prática médica em âmbito mundial e o crescente emprego de métodos automatizados para auxiliar na sua interpretação, tornam necessária uma revisão de conceitos no que tange à Vinculação Acadêmica O presente estudo está vinculado ao Programa de Pósgraduação em Engenharia Elétrica (ênfase em Engenharia Biomédica) da Universidade Federal de Uberlândia. Potencial Conflito de Interesses Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes. Fontes de Financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Referências 1. Ministério da Saúde. DATASUS. [Internet]. Informações de saúde. Estatísticas vitais. Mortalidade e nascidos vivos. [cited 2010 Sep 20]. Available from: <http://www2.datasus.gov.br/ DATASUS/index.php?area=0205> 2. Brieger D, Eagle KA, Goodman SG, Steg PG, Budaj A, White K, et al; GRACE Investigators. 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