Administração de surfactante: desenvolvimento de um

Administração de surfactante:
desenvolvimento de um protocolo
para otimização de seu uso
Dr Guilherme M Sant’Anna, MD, PhD, FRCPC
Disclosure
• I have no financial relationships to
disclose or Conflicts of Interest to
resolve.
2
Numero de publicacoes – Surfactante (Pubmed)
Geral
Humanos
Idade: 0-23 m
Ler 2h / dia = 8 anos
8000
7000
6000
5000
4000
Surfactant in infants RDS
3000
Discovery of surfactant
2000
1000
2015
2013
2011
2009
2007
2005
2003
2001
1999
1997
1995
1993
1991
1989
1987
1985
1983
1981
1979
1977
1975
1973
1971
1969
1967
1965
1963
1961
1959
1957
1955
1953
1951
1949
1947
1945
0
• Natural
• Sintetico
Estudos clinicos
randomizados
Tipos de surfactante
Metodos de
administracao
Complicacoes tardias
apos adm do
surfactante
Protocolo de tratamento
com surfactante
Idade da administracao
Complicacoes
durante adm do
surfactante
• Profilatico
• Precoce
• Precoce – INSURE
• Precoce – MIST ou LISA
Resultados de curto
e longo prazos
Outras indicacoes:
SAM, Asfixia, CDH?
Roteiro
• Historia
• Revisao
– Metodos de administration do surfactante  TOT
– Complicacoes associadas com a administracao do
surfactante
• Protocolo para administracao de surfactante
• Propagacao de fluidos nas vias aereas
• Conclusoes
• Recomendacoes
De 1805 – 2016 (>200 anos)
Estudos da Neergaard
(1929) sobre forcas de
tensao geradas na
interface tecido
alveolar-ar
Abordagem quantitativa
da tensao superficial:
■ Young’s work –
cohesion of fluids (18041805)
■ Laplace’s Law (1806)
■ Bowditch’s - translation
(1829-1839)
125 anos
Trabalhos de Radford,
Pattle, Clements, Avery
e Mead (1955-1959)
25-30 anos
Especulou que a
“atelectasia do RN” poderia
ser devido a uma forca de
retracao da superficie
alveolar consideravel e que
se opunha a expansao
pulmonar
2016
• Estudos com novos
surfactantes
• Adm de surfactante com
metodos nao invasivos
• Novos surfactantes em
aerosol
Premature Science and Immature Lungs
Comroe JR. American Review of Respiratory Disease Volume 116, 1977
Clements demonstrou que os
pulmoes continham
surfactante
Avery e Mead 
relacionaram SDR a
deficiencia de surfactante
21 anos
36 anos
Fujiwara 1980
Adm. surfactante em
RNs do SDR
• 10 RNs com SDR, nas primeiras 20 h apos
nascimento.
• IG = 30.2 ± 0.6 sem (28-33) and PN = 1.552 ±
104g (1150-2143).
• Surfactante artificial lyofilizado misturado com
10 ml de solucao fisiologica administrado via
tubo endotraqueal (~ 6.5ml/kg; 150 µmmol lipid
phosphorus/kg)
Fujiwara et al, Lancet 1980
Melhora da oxigenacao
Diminuicao da FiO2
Fujiwara et al, Lancet 1980
• “Durante a administracao de surfactante
(que levou aproximadamente 20
segundos) oxigenio a 100% foi
administrado via ambu”
• Nenhuma complicacao foi relatada durante
a administracao.
Fujiwara et al, Lancet 1980
• 28 anos depois …
AAP (Pediatrics, 2008)
William A. Engle, MD, and the Committee on Fetus and Newborn
AAP (Pediatrics, 2008)
William A. Engle, MD, and the Committee on Fetus and Newborn
• Estrategias para administracao de surfactante sao
baseadas em recomendacoes do fabricante e
especificas para o surfactante produzido e
comercializado
• Tendo em vista os dados conflictantes e limitados,
o melhor metodo para administracao de
surfactante em prematuros ainda precisa ser
estabelecido.
Como surfactante deve ser
administrado ?
1. Pode ser administrado como ‘bolus’ ou infusao continua
atraves de um adaptador conectado ao TOT.
2. Complicacoes durante administracao:
1.
2.
3.
4.
Obstrucao transitoria das vias aereas,
Infusao do surfactante no bronquio fonte direito ou esofago,
Queda da saturacao (mais comum com ‘bolus’),
Refluxo da medicacao no TOT (mais comum com a tecnica de infusao).
3. Medicos com conhecimento nestes procedimentos devem
ser os responsaveis pela administracao do surfactante.
2006-2007 McMaster NICU
• Relatos de casos de obstrucao grave das VA
durante administracao de surfactante BLES
(incluindo 1 caso de obito).
• Qual a real incidencia e causa desses eventos?
• Variacoes importantes na tecnica de
administracao do surfactante em cada caso.
Desenvolver um protocolo para
administracao de surfactante e avaliar o
impacto desse novo protocolo
• Objetivo principal: identificar a real incidencia e os tipos
de complicacoes associadas ao procedimento.
• Leves: queda da saturacao, bradicardia
• Graves: obstrucao grave das VA, HP, Hemorragia Pulm
• Objetivos secondarios:
– Caracteristicas clinica e o manejo dos RNs que desenvolveram
complicacoes importantes
– Identificar fatores de risco para o desenvolvimento de
complicacoes.
Metodos
• Protocolo (surfactant card) foi desenvolvido por uma equipe
multidisciplinar baseado na literatura disponivel,
recomendacoes do fabricante e opiniao de experts.
• O ‘surfactant card’ incluiu - indicacoes, metodo de infusao e
um processo de monitorizacao sistematico do paciente.
• 6 meses - tempo determinado para avaliar os resultados
primario e secondario.
Metodos
• Jan-Jun 2008, todos RNs que receberam
surfactante como tratamento para SDR foram
incluidos.
• Se necessario uma segunda dose: mesmo
protocolo.
• O estudo foi approvado pelo Research Ethics
Board of the Hamilton Health Sciences Centre.
Metodos
Indicacoes para administracao surfactante:
• Profilatico: IG ≥ 23 and < 24 sem
• Precoce: IG ≥ 24 sem
– Se intubado na sla parto: < 2 h de vida
– CPAP nasal:
FiO2 > 0.6 para manter SpO2 > 88% ou PaO2 > 45
mm Hg (arterial),
PaCO2 (arterial) > 55 to 60 mmHg com pH < 7.25,
Apnea  ventilacao com ambu + mascara
Surfactant Card – McMaster NICU
SURFACTANT ADMINISTRATION – PROCEDURE
1. Surfactant will be administered through the inline catheter
2. Patient should not be disconnected from the ventilator
3. Bagging should not be used as a routine, only as per medical decision
4. An aliquot of 1ml should be given first and the tolerance of the patient assessed
5. Three other aliquots should be given afterwards (amount left divided by 3)
6. The mode of ventilation and settings should not be changed. An increase in FiO2 and/or pressure can be
done as per medical decision at the bedside, and it should be specific for each patient
IDENTIFICATION/INDICATION
Date:
AC [ ] SIMV/PS [ ] PRVC [ ] HFOV [ ] Other:
U#:
PIP =
/PEEP =
/Rate =
/Insp.T =
/FiO2 =
BW:
Average SaO2 before surfactant =
GA:
pH =
/PaCo2 =
/PaO2 =
/Bic =
/BE =
Other indication
[ ] MAS [ ] Pulmonary hemorrhage [ ] Lung Hypoplasia [ ] CDH
[ ] Pneumonia [ ] other:
ADMINISTRATION/MONITORING
Monitoring
Aliquots
Vol
Before 1st
After 1st
Before 2nd
After 2nd
Before 3rd
After 3rd
Before 4th
After 4th
1ml
HR
SpO2
FiO2
PIP
PEEP
MBP
Bagging
Complications
 6 meses de estudo = 40 RNs
 PN = 1423 ± 139 g e IG = 30.1 ± 0.7 sem
 Inborn (38/40)
J. Perinatology, 2011
Resultados
Minor
12 (30%)
Obstrucao VA
6 (15%)
Major
8 (20%)
Normal
20 (50%)
HP
2 (5%)
J. Perinatology, 2011
Safety of BLES™
• Estudo multicentrico duplo cego involvendo 1133 prematuros
– BLES™ (n=568) vs Exosurf® (n=565)
– Resultados nunca publicados (2002)
• Efeitos colaterais nas primeiras 2h apos a dose
Bradicardia
10.7 %
Acidose Respiratoria
4.0 %
Diminuicao da Funcao Pulm
38.6 %
Obstrucao do TOT
6.2 %
Resultados
• Secundarios:
– RNs que apresentaram qq tipo de complicacao:
– PN menor (1.100 ± 207 vs 1.681 ± 163g; p<0.05)
– IG menor (28 ± 1.1 vs 32 ± 0.8 sem; p<0.05)
J. Perinatology, 2011
Peso de nascimento
BLES™ surfactant
(n=40)
BW ≤ 1000 g
(n = 17)
No
(n = 5)
Minor
(n = 7)
BW > 1000g
(n = 23)
Major
(n = 5)
SAO
(n = 5)
SAO = severe airway obstruction
No
(n = 15)
Minor
(n = 5)
Major
(n = 3)
SAO
(n = 1)
PPHN
(n = 2)
J. Perinatology, 2011
Pacientes com complicacoes graves
Limitacoes
• Estudo observacional – sem as vantagens de ECR
• Amostra pequena – erro sistematico
Entretanto… resultados sao importantes do ponto de vista
clinico !
Qual a causa para incidencia alta de
obstrucao grave das VA quando BLES™
e administrado em RNs de EBP?
1. Composicao do surfactante BLES™ ?
2. Demora na administracao do BLES™?
3. Grande volume de surfactante?
4. Ausencia de MRP antes ou durante
administracao de BLES™?
Composicao do BLES™
Bovine extract surfactant (4ml/kg)
• 25 mg of phospholipids (total
dose = 100mg/kg)
– 80% phosphatidylcholine
BLES™ (5ml/kg)
• 27 mg of phospholipids (total
dose = 135mg/kg)
– 75-85% phosphatidylcholine
• ? µg of SP-B and SP-C (<1%)
• 176-500 µg of SP-B and SP-C
• 0.10M of sodium chloride
• 0.10M sodium chloride
• 0.0005M calcium chloride
• 0.0015M calcium chloride
• Preservatives ?
• No preservatives
Surfactants composition
BLES™ e Infasurf
Obstrucao do TOT
BLESTM (monografia)*
Infasurf (Hudak, 1997)*
6.2 %
4% - 48%
Infasurf (Hudak, 1997) - reintubacao
3%
BLESTM (Lam B et al, Ped Pulm 2005)
Nao relatada
* Obstrucao nao definida
Qual a causa para incidencia alta de
obstrucao grave das VA quando BLES™
e administrado em RNs de EBP?
1. Composicao do surfactante BLES™ ?
2. Demora na administracao do BLES™?
3. Grande volume de surfactante?
4. Ausencia de MRP antes ou durante
administracao de BLES™?
• Definicoes
(AAP Fetus and Newborn Committee, 2004):
– Profilatico = 10-30 min apos nascimento
– Precoce (resgate): 1-2 h apos nascimento
– Tardio (resgate): ≥ 2h apos nascimento
(normalmente < 12h).
Horas de vida - administracao
Timing of Surfactant
administration
Studies
4.5 h ± 1.9h
Horbar et al, 1993 (n = 306, Survanta)
3 h (2.6 – 4.1 h)
Speer et al, 1995 (n= 40, Survanta)
Horbar et al, 2004 (57 NICU’s VON)
Bloom et al, 2005 (n = 657, Infasurf)
Bloom et al, 2005 (n = 669, Survanta)
Lam et al, 2005 (n=29, BLES)
1h ¼ (0.5 – 3 ¼ h)
> 2000 RNs
Time = 1h – 4.5h
2.6 h (1.7 – 4.9 h)
2.8 h (1.6 – 5.7 h)
1.4 h ± 0.6
Proquitté et al, 2007 (n=42, Alveofact)
1 h (0.3 – 2.5h)
Wheeler et al, 2009 (n = 22)
1h (3/4 – 4 ½ h)
Our study
2.2 h ± 0.6 h
Qual a causa para incidencia alta de
obstrucao grave das VA quando BLES™
e administrado em RNs de EBP?
1. Composicao do surfactante BLES™ ?
2. Atraso na administracao do BLES™?
3. Grande volume de surfactante?
4. Ausencia de MRP antes ou durante
administracao de BLES™?
Pulmao prematuro / volumes
• Volume pulmonar total = 7 ml/kg prematuros que
faleceram com SDR e volumes = 27 ml/kg
prematuros que faleceram de outras causas.
– Gribetz I et al. 1959. J. Clin. Invest.
• Pretermos ~ 1.2 kg SDR grave – CRF ~ 11 ml/kg e
capacidade pulmonar total ~ 19 ml/kg
– Vilstrup CT et al. 1996. Pediatr. Res.
Capacidade Residual Funcional (CRF) antes da
administracao de surfactante
Year
Surfactant
# patients
Age surf
was given
BW
GA
FRC
(ml/kg)
1991
Infasurf
7
2h
1278
28.2
5.8 ±4.8
1993
Survanta
17
7.5h
1080
28.3
9.85 ±2.1
2002
Curosurf or
Alveofact
90
2.5h
1264
30
7.64 ±1.6
9.8 ml/kg = add 1.5ml/kg of surf. is an added vol of amlost 15% of the FRC
5.8 ml/kg = add 1.5ml/kg of surf. is an added vol of almost 25% of the FRC
Volume of surfactant
#1
#2
#3
#4
#5
#6
#7
#8
1010
1290
640
790
820
1050
830
560
GA (wks)
27
30 + 6d
25 + 1d
25
25 + 4d
29 + 1d
26 + 5d
26
Mode of Ventilation
AC
SIMV/PS
AC
AC
SIMV/PS
SIMV/PS
SIMV/PS
AC
Total volume of
bLES® given before
complication (ml)
1
2.8
2.4/3.2
2/3.9
4/4
2.4
4.2/4.2
2.1/2.8
Ratio: volume bLES
/ estimated FRC (7.6)
13%
30%
50%
33%
64%
28%
67%
50%
Complication
Severe drop
in SpO2
No Chest
Movement
No Chest
Movement
No Chest
Movement
No Chest
Movement
Severe
drop in
SpO2
No Chest
Movement
No Chest
Movement
Management*
HFOV
+ iNO
PIP = 32
bLES®
suctioned
PIP = 30
bLES®
suctioned
Reintubation
Reintubation
HFOV
+ iNO
+
Dopam
ine
Reintubation
Reintubation
(x2)
Final Diagnosis
PPHN
SAO
SAO
SAO
SAO
PPHN
SAO
SAO
BW (g)
• Mortalidade aumentada
quando o volume foi maior
do que 16% da CRF
Ped Res, 1982
De volta a revisao da literatura
cientifica
Como os liquidos sao infudidos
dentro das vias aereas ?
• Estudos da mecanica de fluidos tem
avaliado esse problema.
Dr. Grotberg’s research focuses on biofluid dynamics
and biotransport, primarily in the respiratory
system. These include experimental and theoretical
investigations of surfactant replacement therapy,
aerosol delivery into the lung, microgravity ventilation,
airway closure and reopening, flow induced
oscillations such as wheezing and its relation to flow
limitation, obstructive sleep apnea, liquid ventilation,
high frequency ventilation, and implantable artificial
lungs.
His work has been funded by NIH, NSF, NASA,
NATO, BSF (Israel-US), ANR (France), The Coulter
Foundation, The Whitaker Foundation, and industry.
Surfactant delivery into pulmonary
airways
Halpern D et al, Respiratory Hysiology & Neurbiology, 2008
• Halpern et al (1998), Espinosa e Kamm (1999) e
Zhang et al (2003) estudaram a propagacao de
‘bolus’ de surfactante nos pulmoes.
• Tais estudos avaliaram differentes mechanismos
pelo qual o liquido infudido, inicialmente em
forma de ‘bolus’, pode atingir a parte distal dos
pulmoes.
Liquid and surfactant delivery into
pulmonary airways
Halpern D et al, Respiratory Physiology & Neurobiology, 2008
• ‘basic plug flow phenomenon’.
• Quando um plug se forma na traquea
e entao e direcionado para as partes
distais dos pulmoes atraves da
ventilacao, o liquido atinge essas
partes de forma bem rapida, em
poucas respiradas, e o resultado e’
uma distribuicao mais uniforme do
surfactante pelos pumoes. [rat lung
model].
Liquid and surfactant delivery into
pulmonary airways
Halpern D et al, Respiratory Physiology & Neurobiology, 2008
• Anderson et al (2004) observaram que a infusao
deste ‘plug’ numa frequencia de 60 por min
ocasiona a ruptura bem rapida do plug (durante
a primeira inspiracao)
• Apos algumas respiradas depois observa-se uma
distribuicao mais uniforme do liquido nos
pulmoes quando comparada com uma
frequencia de 20 rpm [rat lung model]
Implicacao clinica
• O uso de ventilacao com frequencia
menores (20 rpm) pode resultar em uma
distribuicao nao-homogenea de
surfactante.
Liquid and surfactant delivery into
pulmonary airways
Halpern D et al, Respiratory Hysiology & Neurbiology, 2008
• Tredici et al (2006) demonstram que a
viscosidade do liquido e um outro fator
muito importante na distribuicao do
liquido dentro dos pulmoes.
Bolus dispersal through the lungs
in surfactant replacement therapy
F. F. ESPINOSA AND R. D. KAMM
Department of Mechanical Engineering and Center for Biomedical Engineering,
Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts
A chance de obstrucao das
vias aereas aumenta com o
aumento da viscosidade
J. Appl.Physiol, 1999
Kinematic viscosity of therapeutic pulmonary
surfactants with added polymers
KW. Lu, J P-Gil, H. William Taeusch
Biochimica et Biophysica Acta 1788 (2009) 632–637
Infasurf
Kinematic viscosity of therapeutic pulmonary
surfactants with added polymers
KW. Lu, J P-Gil, H. William Taeusch
Biochimica et Biophysica Acta 1788 (2009) 632–637
Infasurf
Se deixado a temp de 37C por
> 15 min a viscosidade aumenta
de forma significativa
4  34 cSt (~ 9 x mais)
Em nosso estudo a temperatura
do surfacante administrado nao
foi controlada
Survanta
Altamente dependente da concentracao:
12.5mg/mL = 8 cSt (23°C) e 3 cSt (37°C)
25mg/mL = 90 cSt (23°C) e 32 cSt (37°C)
• Distribuicao eficaz de liquido dentro das vias aereas e
um grande desafio medico
• Esse modelo e capaz de quantificar as propriedades
fisicas do influxo do liquido (numa interface liquido-ar)
dentro das vias aereas
• Tal modelo pode ter um impacto significativo nesta
area, saindo de um processo ‘tentativa e erro’ para
um processo aonde se conhece fundamentalmente os
mecanismos do fenomeno.
PNAS, 2016
Pretermo ~ 1 kg
Volume adm = 1 mL / mixture
viscosity = 30 cSt:
Homogeneity
Survanta (Abbott Laboratories)
Infasurf (ONY, Inc.)
Curosurf (Chiesi Farmaceutici)
Aumento da taxa de fluxo:
Efeitos opostos sobre os indices
de eficiencia e homogenicidade
Conclusao
• Volume aumenta tanto a eficiencia quando a
homogenicidade (em qq taxa de fluxo) 
quanto maior o volume menor a ruptura do
‘plug’  melhor a propagacao do liquido.
• Viscosidade: menor viscosidade permite uma
distribuicao mais uniforme e mais rapida.
Porem, se a viscosidade for muito baixa
(Exosurf) mesmo o pulmao neonatal pode ter
problemas de distribuicao homogenea
Manejo ventilatorio antes, durante e
depois da administracao do surfactante
Electrical impedance tomography (EIT)
• Surfactante administrado como ‘bolus’ usando
um sistema fechado - durante alta frequencia
e apos procedimento de recruitamento
pulmonar
• 15 RNs com IG=28.3 sem e PN = 1000g
• Aumento rapido do volume pulmonar seguido de estabilizacao
• Aumento to volume pulmonar mais marcante – regiao dorsal (i.e.,
dependente)  importante papel da gravidade na distribuicao do
surfactante
• Obstrucao das VA: imediatamente apos adm do surfactante, o
volume da oscilacao diminuiu, provavelmente como resultado de
obstruca das vias aereas
• Com o tempo o volume da oscilacao melhorou  difusao do
surfactante para a periferia dos pulmoes
• Recrutamento pulmonar atraves de um
aumento moderado do volume corrente durante
a administracao de surfactant  aumento da VA
com melhora da troca gasosa e da funcao
pulmonar devido a uma distribuicao mais
homogenea de surfactante dentro dos pulmoes.
Wheeler KI et al
• Volume guarantido durante administracao do
surfactante
• 22 RNs: IG = 28 sem e PN = 0.9 kg
• Volume corrente alvo = 4ml/kg
• Curosurf = 1.25 ml/kg
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2009
Wheeler KI et al
• Interrupcao completa do fuxo no TOT em
21/22 RNs
• 25% obstrucao completa persistindo > 30
seg
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2009
Uso de PIP mais alto
Conclusao
Recruitamento pulmonar imediatamente antes e
durante a administracao do
Surfactante melhora a resposta ao tratamento.
Lung volume recruitment after surfactant
administration modifies spatial distribution of
ventilation
Electrical impedance tomography (EIT)
• Recrutamento (newborn piglets):
– Mudanca importante da ventilacao  melhor
ventilacao das regioes dependentes dos
pulmoes
– Menos assimetria na distribuicao da
ventilacao pulmonar
Frerichs I et al, Am J Resp C C Med, 2006
Protocolo BLES - Recomendacoes
1. Obter volume pulmonar otimo antes da
administracao de surfactante - aumento
nivel do PEEP
2. Durante infusao do surfactante usar
volume corrente adequado e frequencia
respiratoria ~ 60bpm nas primeiras
ambuzadas – distribuicao mais
homogenea da droga nos pulmoes
Recomendacoes
3. Apos administracao – manter
recruitamento – melhora distribuicao do
surfactante com subsequente ventilacao
pulmonar mais uniforme
4. Aquecer o surfactante pouco antes da
administracao. Evitar aquecer por muito
tempo (mais de 20 minutos) ou agitar
muito
Recomendacoes
5. Cuidado e atencao especial quando
administrando surfactante em pretermos
extremos com doenca pulmonar mais
grave e volume pulmonar diminuido
• Implementado  2011
• Auditoria  2012 e 2015
Jan - Dec 2012
•
•
•
•
67 doses de BLES = 46 patients
IG: 29.17 ± 4.01
PN: 1308 ± 800g
19 patients <1000g e 27 >1000g
Problemas detectados - 2012
• Recrutamento pulmonar ? Nunca
documentado
• Nenhum caso de obstrucao grave das VA
• # de aliquotas (53/67 casos)
35
30
25
20
15
10
5
0
2
3
4
5
6
Abordando o problema
– Reunioes com os TR
– Apresentacao  Neonatal Rounds Oct 2014
– Elaboracao “Surfactant Form” (junto com TR)
 serve para auditoria futura e ferramenta de
feedback.
• Monitorizacao:
– Jan – Dec 2015
• Auditoria de todos as administracoes de surfactante
com a nova folha
– Avaliar
• Aderencia ao protocolo
• Reacoes adversas
• Validacao do protocolo
Resultados
2012
(n=67)
2015
(n=36)
p-value
29.2 ± 4.0
28.1 ± 3.5
0.243
Birth Weight
1308.9 ± 800.2
1158.1 ± 616.1
0.389
Gender (M)
30 (65.2)
15 (51.7)
0.338
<1000g
19 (41.3)
16 (55.1)
0.342
Beta complete
32 (69.6)
19 (65.5)
0.827
GA
Aderencia
– 2012: 2/67 (2.9%)
– 2015: 26/36 (72.2%)
2 aliquots
2012
2015
p-value
31 (58.4)
36 (100)
<0.001
Nenhum aumento no numero de eventos adversos
Nenhum caso de obstrucao do TOT
Outros usos do surfactante
• Como um veiculo seguro para se administrar
outras medicacoes ou substancias nos pulmoes:
–
–
–
–
–
Terapia genetica epitelio das VA,
Antibioticos,
Glucocorticoides,
Agentes immunosuppressores,
Insulin, celulas tronco, e nanoparticulas
Haitsma JJ, Lachmann U, Lachmann B (2001) Exogenous surfactant as a drug
delivery agent. Adv Drug Deliv Rev 47(2-3):197–207
Obrigado !
• The intratracheal bolus spreads by a
combination of various physical forces.
The initial spreading can be quite rapid,
reaching substantial portions of the lung
fields in 20 s.
• In surfactant replacement therapy, several parameters
involving the physiology and the applied technique may
affect surfactant transport (31): the bolus volume (12),
its injection rate (9, 37), gravity and orientation (37),
development of airway occlusion by the liquid (2, 8),
ventilation parameters at normal or high frequency (16,
30), alveolar recruitment (4, 13, 20), the viscosity and
surface tension of the fluid instilled, the dose strength,
the instillation site, and repeat dosing protocols and
intervals.
Administracao de surfactante
• Varios metodos para infusao de
surfactante foram avaliados:
–Instilacao em bolus
–Instilacao lenta diretamente na traqueia
–Multiplas doses (pequeno volume)
Distribuicao de Surfactante
% of lung pieces
Bolus
Slow Tracheal Infusion
Infusao lenta de Curosurf – somente uma parte do pulmao recebe surfactante,
portanto esta tecnica nao deve ser usada na pratica clinica.
Segerer H et al, Pediatric Research, 1993
Oxigenacao
Reducao da PaO2/FiO2 and FiO2
Hentschel R et al, Intensive Care Medicine, 2002
Mecanica pulmonar
Aumento da Rrs ~ 200%
Hentschel R et al, Intensive Care Medicine, 2002
• RNs com PN = 501-1500g
• Survanta® - 4ml/kg
administrado em 4 aliquotas
(bolus)
• Nenhuma mudanca nos
parametros do respirador
antes da administracao
J. Pediatrics, 2004
Surfactant BLES™
• A common assumption in drug delivery is that the medication
distributes uniformly in a well-mixed compartment. Examples are
the blood or extracellular fluid. In those cases, doubling the
concentration and halving the delivered volume yields the same
molecular dose and, presumably, the same clinical outcome.
• For SRT, the neonatal lung is well mixed in these simulations as
judged by its high values of 1/SD. Lower/higher surfactant
concentrations (Survanta, 25 mg/mL, vs. Curosurf, 80 mg/mL) given
at higher/lower dose volumes (Survanta, 4 mL/kg, vs. Curosurf,
1.25 mL/kg) yield equivalent molecular doses of 100 mg/kg and
similar successful results.
• The viscosity of lung surfactant is
dependent on its molecular composition, its
microstructure, the interactions between
components and the environmental
conditions.