enantiômeros

ENANTIÔMEROS
ATIVIDADE ÓTICA
Enantiômeros desviam o plano da luz polarizada em direção opostas
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ENANTIÔMEROS
Se existem quantidades iguais de ambos enantiômeros em uma mistura,
esta é chamada de mistura racêmica (forma racêmica ou racemato)
(R)-2-butanol
(S)-2-butanol
[]D = - 13,520
[]D = + 13,520
PE = 99,5 oC
PE = 99,5 oC
d = 0,808 g.mL-1
d = 0,808 g.mL-1
ENANTIÔMEROS
Uma substância enantiomericamente pura (excesso enantiomérico 100%)
tem rotação específica da amostra pura
Por outro lado, uma amostra que contém uma quantidade não equimolar de
enantiômeros, produzirá uma rotação específica menor que a do
enantiômero puro e diferente de zero
Estas amostras estão em excesso enantiomérico (menor que 100%)
A rotação ótica será igual a zero neste caso, cada enantiômero terá rotação
ótica oposta de mesma grandeza
Excesso enantiomérico: ocorre quando da abundância de um dos
enantiômeros em relação ao outro
% Excesso enantiomérico =
Aquiral
Mistura Racêmica
[]D = 00
rotação específica observada
rotação específica do enantiômero puro
X 100
ENANTIÔMEROS
Foram considerados até o momento somente moléculas que contém um
centro estereogênico. Muitos moléculas orgânicas, especialmente de
fármacos, contém mais de um centro estereogênico, e por consequência,
um número maior de pares de isômeros óticos (enantiômeros)
ASSIMETRIA E SISTEMAS BIOLÓGICOS
Considere o exemplo: as mãos e uma luva
uma molécula de fármaco e o receptor biológico
O número total de estereoisômeros possíveis não excederá 2n
onde: n = número de estereocentros
 Um único carbono assimétrico: 2 isômeros (1 par de enantiômeros)
 Dois carbonos assimétricos: 4 isômeros (2 pares de enantiômeros)
 Três carbonos assimétricos: 8 isômeros (4 pares de enantiômeros)
As propriedades farmacodinâmicas são dependentes dos grupos
funcionais presentes na molécula e do arranjo espacial em
relação ao biorreceptor
COMPONENTES MOLECULARES
FÁRMACOS E QUIRALIDADE
Fármacos Aprovados: período 1983-2002
39%
enantiômero
puro
23%
racemato
38%
não quiral
Caner et al., Drug Discov. Today, 9, 2004, 105-110
TALIDOMIDA
PROFENOS
2-ARIL-PROPIÔNICOS
Chiral Switch
Antiinflamatórios não-esteróides (AINEs)
Antiemético
Teratogênico
(S)-Ibuprofeno
Dexibuprofeno
É um exemplo clássico do efeito enantioespecífico de um fármaco
(S)-Cetoprofeno
EUTÔMERO (isômero S), também possui maior absorção e biodisponibilidade em comparação
com o DISTÔMERO (isômero R)
Discriminação Estereosseletiva de dois enantiômeros pelo receptor biológico
OMEPRAZOL
ESOMEPRAZOL
Inibidor da Bomba de Protóns – Agente Redutor do ácido gástrico
Um dos casos mais interessantes no desenvolvimento de fármacos
Oxidação não-quiral
OMEPRAZOL
Oxidação assimétrica
(Catalisador de Titânio)
(R, S)-Omeprazol
(Prilosec, AstraZeneca)
O omeprazol é uma mistrura racêmica de dois isomeros óticos, (S)-omeprazol e
(R) omeprazol
Prilosec vendeu US$ 5,6 bilhões em 2001, mas sua patente expirou em 2002
Previsões apontavam que a versão genérica do Prilosec deveria dominar cerca
de 85% do mercado
ESOMEPRAZOL MAGNÉSIO
(100% ee)
Síntese do Omeprazol e Esomeprazol
INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR
Interações estereoespecíficas
R-Omeprazol
Omeprazol
(S)-Omeprazol (Esomeprazol)
Complementaridade espacial específica fármaco-receptor
Potência
Concentração Plasmática (nmol/L)
ESOMEPRAZOL
ESOMEPRAZOL
(94% ee)
Reconhecimento molecular, atividade biológica e mecanismo de ação
Interação enantioespecífica: receptor biológico
R-Omeprazol
Tempo após a dose (h)
Omeprazol
S-Omeprazol
EXEMPLO
ATORVASTATINA
(3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-3-fenil-4(fenilcarbamoil)-5-(propan-2-il)-1H-pirrol-1-il]3,5-ácido-di-hidroxipentanóico
IC50 = 8 nM
Ki = 6 nM
HMG-CoA Redutase
MODO DE INTERAÇÃO 1
Atorvastatina
(Lípitor®)