1 Trabalho 1 de Fundamentos de Química Farmacêutica Origem e Desenvolvimento dos Fármacos 1) Os efeitos que os fármacos causam resultam de um conjunto complexo de processos, em que intervêm fatores diversos. Em suma, na ação dos fármacos observam-se três fatores. Cite e defina estas fases da ação biológica. 2) Quais são os objetivos do processo de modificação molecular? 3) Classifique os fármacos citados abaixo quanto aos processos gerais de modificação molecular. N O a) OH O OH S cocaína (1865) b) O H2N N O O Cl O a-eucaína (1837) benzocaína (1890) Cl fenticloro O O N H2N O N O procaína (1906) amilocaína (1904) O O + N H O N c) N O O OH d) O O H OH O N N O Xantifibrato Cl N O benorilato 4) A parte da molécula do fármaco que é fundamental para sua ação biológica é chamada de: a) grupo alóstérico b) grupo farmacológico d) grupo farmacêutico e) grupo isosfórico c) grupo farmacofórico 5) Qual o efeito da introdução de centros opticamente ativos aos fármacos? 6) Por que a anexação de grupos volumosos a Penicilinas tornam as mesmas resistentes à -lactamase? 2 7) A introdução de anti-histamínicos H2 (anti-H2), na década de 70, do século XX, foi um marco na terapêutica de úlceras gástricas e fundamentou-se no modo de interação da histamina com o receptor H2, por meio de pesquisa multidisciplinar e multinacional. Alguns anti-H2, como a cimetidina, o primeiro fármaco dessa classe terapêutica, conservam o núcleo imidazólico da histamina. Outros sofreram diferentes modificações, incluindo as do núcleo, conforme mostra a figura. NH2 N N histamina N S H H H H N N N N S N N cimetidina S N H H H H N N N N S S S N H2N N H2NO2S N famotidina H2N O H S N N O ranitidina N tiodina H2N N N N H2N N O S H H O N N N niazitidina O O O N O N O roxatidina N Analisando-se as alterações efetuadas nos núcleos, o processo de modificação molecular utilizado é: a) rearranjo de núcleo b) bioisosterismo c) ciclização da cadeia lateral d) homologia e) vinilogia 8) Uma substância química é preparada visando uma possível atividade biológica. Este método de desenvolvimento de fármaco é conhecido como: a) Triagem empírica b) Triagem empírica dirigida d) Bioisosterismo e) Modificação molecular c) latenciação 3 9. O cloranfenicol possui gosto amargo, enquanto que o seu éster é insípido e, in vivo, é hidrolisado, liberando o fármaco ativo. NO2 NO2 in vivo O CH OH CH OH CH NHCCHCl2 CH NHCCHCl2 CH3(CH2)14CO CH2 O HO CH2 O cloranfenicol palmitato de cloranfenicol O processo de obtenção do palmitato de cloranfenicol recebe o nome de: A) Isosterismo B) Latenciação C) Hibridação D) Replicação Molecular 10. A ampicilina é uma penicilina relativamente estável em meio ácido, mas é pobremente absorvida por via oral (30 a 40%). Foram preparados ésteres aciloximetílicos (ex, bacampenicilina) lábeis a hidrólise. Ela é hidrolisada por estearases do plasma levando a um hemiacetal lábil no pH fisiológico, que se decompõe em ampicilina e acetaldeído. NH2 NH2 H N O S N bacampenicilina O S estearase O O H2O O O C H N N O C Instável O O O OH H2O NH2 O CH3 C H acetaldeído + H N O S N O ampicilina C O OH Com relação à ampicilina a bacampenicilina: A) É um análogo inativo que é biotransformado em fármaco ativo por reação de hidrólise catalisada por uma enzima que é uma esterase. B) É um pró-fármaco obtido através de latenciação da ampicilina por uma reação de hidrólise enzimática. C) É um isóstero, cuja biotransformação ocorre por reação de óxido-redução. D) É um pró-fármaco cuja biotransformação se inicia por reação de hidrólise catalisada por uma enzima que é uma esterase. 4 11. A maioria doa fármacos foram obtidos a partir da modificação molecular, que compreende vários processos. Observe os exemplos abaixo. O O N N H2N H2N e O H O O H N C I N H N C CH3 CH3 II e O OH C CH2N O O O O H N C O O CH3 O , OH O e H O III N O OH Os processos utilizados em I, II e II são, respectivamente, A) latenciação, hibridação molecular e duplicação molecular. B) bioisosterismo, latenciação e hibridação. C) simplificação molecular, bioisosterismo e latenciação. D) adição molecular, latenciação e bioisosterismo. E) hibridação molecular, bioisosterismo e adição molecular. 12. As estruturas dos compostos II obtidos a partir da modificação molecular de I encontram-se abaixo. H2N N N N N R N O X I. X = OH R = H ácido fólico II. X = NH2 R = CH3 metotrexato H2N N O HO OH O O Y X H N I. Y = -COOH ácidop-aminobenzóico O O II. Y = S N N O H N I. X = O uracil II X = S fluoruracil H N sulfadiazina Os compostos II apresentam, em comum, o mecanismo de ação de antagonismo A) fisiológico, por meio da aplicação do bioisosterismo às aminas biógenas. 5 B) farmacológico, por meio da aplicação da latenciação às aminas biógenas. C) metabólito, por meio da aplicação da latenciação aos respectivos metabólitos essenciais. D) farmacológico, por meio da aplicação do bioisosterismo aos respectivos metabólitos essenciais. E) metabólito, por meio da aplicação do bioisosterismo aos respectivos metabólitos essenciais. Aspectos Teóricos da Ação dos Fármacos 1. Analise as características abaixo e diga se correspondem a fármacos: A) Estruturalmente Específicos ou B) Estruturalmente Inespecíficos. ( ) Têm que possuir estrutura química comum para terem ações biológicas semelhantes. ( ) Pequenas alterações na sua estrutura química não resultam em alterações acentuadas na ação biológica. ( ) Ação biológica depende da estrutura química. ( ) Atuam em doses relativamente elevadas. ( ) Embora apresentem estruturas químicas muito variadas, sem nenhuma relação entre si, podem provocar reação biológica semelhante. ( ) Pequenas variações na estrutura química resultam em grandes alterações na atividade biológica. ( ) Ação biológica depende das propriedades físico-químicas. ( ) São eficientes em concentrações baixas. 2. Analise os casos abaixo e diga qual a força relevante para o reconhecimento molecular. a) 6 b) R R R´ + NH3 R´ O O R´´ O R R´ c) d) H R H R1 H - H R R1 - H - R R1 - H interação de van der Waals e) 7 3. Assinale se as afirmativas abaixo são verdadeiras (V) ou falsas (F). ( ) Nos grupos biofuncionais as partes essenciais requerem alta especificidade estrutural, pois são e as que, como partes ativas, interagirão com os aceptores ou receptores, acarretando a ação farmacológica. ( ) Receptor é uma porção limitada de macromoléculas em geral de natureza protéica. ( ) Nos grupos biofuncionais as partes acessórias intervêm na complexação fármaco- receptor, de sorte que não é permissível grande variabilidade em suas estruturas químicas. ( ) Complexação é uma sequência lógica de reações químicas ou conformacionais que causam ou inibem reações biológicas. ( ) Quanto maior for o grau de complementaridade, menores serão a especificidade e atividade do fármaco. ( ) A diferença acentuada na atividade farmacológica de muitos estereoisômeros fornece a melhor prova de existência de receptor. 4) Porque o trans-dietilestilbestrol (12) apresenta atividade estrogênica 14 vezes maior que o isômero cis correspondente (14). OH CH3 H CH3 o 10,8 A OH o 12,1 A H HO HO estradiol (13) H3C trans-dietilestilbestrol (12) CH3 CH3 HO OH o 7,7 A cis-dietilestilbestrol (14) 5. O estudo da estereoquímica de fármacos é importante porque existe a estereoespecificidade nas interações entre os fármacos, que representam isomeria ótica com os seus receptores. Portanto, a identificação do antípoda com maior atividade significa que é o isômero que interage com mais afinidade com o seu receptor específico. Sobre o salbutamol é correto afirmar: 8 HO OH HO NH salbutamol A) Possui quatro isômeros ópticos: 1R2S, 1R2R, 1S2R e 1S2S. B) Possui um isômero óptico com a configuração R e outro com a configuração S. C) Possui dois isômeros ópticos R. D) Possui dois isômeros ópticos S. E) Possui quatro isômeros ópticos: 1R, 2S, 1S e 2R. 6. O captopril, anti-hipertensivo inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA), é exemplo de planejamento de fármaco dirigido ao sítio ativo. A figura abaixo mostra os compostos sintetizados e as respectivas atividades, expressas em IC50 , até se obter o captopril. N CO 2H HO O O N-succinilprolina IC50 = 330 M O O H H CH3 O IC50 = 22 M O IC50 = 0,20 M CO 2H N HO O H3C N HS CO2H N HO IC50 = 1480 M CO2H N CO2H HS O H3C H IC50 = 0,0230 M A análise da figura permite concluir que a atividade inibidora da ECA é favorecida: A) pela ausência de grupo metila em alfa à carbonila, com maior interação com sítio hidrofóbico, e pela presença de grupo sulfidrila, que melhor coordena com o zinco da enzima. B) pela presença tanto de grupo metila em alfa à carbonila, com interação inespecífica com sítio hidrofóbico, quanto de grupo sulfidrila, que melhor coordena com o zinco da enzima. C) pela presença tanto de grupo metila em alfa à carbonila, com interação inespecífica com sítio hidrofóbico, quanto de grupo carboxila terminal, que melhor coordena com o zinco da enzima. 9 D) pela presença tanto de grupo metila em alfa à carbonila, que interage estereoespecificamente com o sítio hidrofóbico, quanto de grupo sulfidrila, que melhor coordena com o zinco da enzima. E) pela presença de grupo carboxila terminal, que melhor interage com o zinco da enzima, e pela ausência de grupo metila em alfa à carbonila, que aumenta a ligação ao sítio hidrofóbico.