Morte celular - Odonto UFF 2011
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Morte Celular MORTE CELULAR ACIDENTAL PROGRAMADA TRAUMATISMO DOENÇA PROCESSO FISIOLÓGICO NORMAL PROCESSO PATOLÓGICO NECROSE PROGRAMA GENETICAMENTE REGULADO APOPTOSE AUTOFAGIA MORTE CELULAR ACIDENTAL PROGRAMADA TRAUMATISMO DOENÇA PROCESSO FISIOLÓGICO NORMAL PROCESSO PATOLÓGICO NECROSE PROGRAMA GENETICAMENTE REGULADO APOPTOSE AUTOFAGIA Necrose Causas de Agressão Celular Oxigênio Hipoxia (O2 baixo) Anemias, envenenamento (CO, cianetos), insuficiência cardiorrespiratória Anoxia (O2 ausente) Afogamento, pré-parto Isquemia (falta de circulação) Trombos, êmbolos, aterosclerose, compressões Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Físicos Temperatura (frio ou calor excessivos) Mecânicos (traumatismos) Variações repentinas da pressão atmosférica Radiações ionizantes Correntes elétricas Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Químicos Venenos (arsênico, cianeto e fenóis) Drogas terapêuticas Drogas não-terapêuticas (álcool, narcóticos) Poluição do ar (tabagismo) Inseticidas e herbicidas Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Biológicos Vírus (citolíticos, citopáticos e oncogênicos) Bactérias Fungos Necrose Causas de Agressão Celular Mecanismos Imunes Imunidade humoral (células B) Imunidade celular (células T) Distúrbios Genéticos Hereditários Adquiridos Necrose Alterações sofridas pela célula: Inchamento celular – influxo de água Diminuição na produção de energia (função mitocondrial comprometida) núcleo picnótico – retração e adensamento Perda da compartimentalização citoplasmatica Necrose Necrose MORTE CELULAR ACIDENTAL PROGRAMADA TRAUMATISMO DOENÇA PROCESSO FISIOLÓGICO NORMAL PROCESSO PATOLÓGICO NECROSE PROGRAMA GENETICAMENTE REGULADO APOPTOSE AUTOFAGIA Apoptose: É um tipo específico de morte celular programada, com características morfológicas e moleculares típicas. Apoptose (do grego: queda de folhas) 1972: Kerr, Currie e Wyllie Morte celular e a multicelularidade Número de células num organismo – processo altamente regulado: taxa de divisão taxa de morte celular. Regulação: derivada de sinais, que correspondem às informações ambientais. Apoptose Mecanismo de controle populacional Defesa contra infecções causadas por vírus e bactérias Não ocorre resposta inflamatória Apoptose Alterações sofridas pela célula Condensação da cromatina Fragmentação do DNA Transferência fosfatidilserina (camada externa) Condensação e fragmentação do citoplasma Zeiose Morte Celular Necrose X Apoptose (A) (B) Apoptose - etapas Apoptose Zeiose: Mecanismo fundamental para a formação dos corpos apoptóticos Apoptose Célula renal de porco Apoptose Morte celular programada em organismos multicelulares Células potencialmente “danosas” • Timócitos auto-imunes • Linfócitos B auto-imunes • Células com danos no DNA • Infectadas (linfócito T citotóxico) Células “defeituosas” - linfócitos T (receptores MHC mal formados) Células “excessivas” - neurônios em alguns gânglios Células “desnecessárias” - dígitos das mãos e dos pés, metamorfose de girinos Apoptose e o remodelamento tecidual Apoptose e o remodelamento tecidual Bases Moleculares da Apoptose Bases Moleculares da Apoptose CASPASES: Cysteine protease with aspartate specificity - Compõem um grupo filogeneticamente conservado de enzimas; - zimógenos (prodomínio + 2 subunidades); - Ativação: fruto de clivagens feitas por outra caspase tetrâmero composto por 2 dímeros Bases Moleculares da Apoptose Caspases: divisão funcional (1) Caspases iniciadoras ou ativadoras: estimulam a cascata proteolítica. Contém domínios essenciais para a propagação do estímulo apoptótico. domínio CARD (caspase recruitment domain) domínio DED (death effector domain) (2) Caspases efetoras ou executoras: degradação das proteínas celulares. Caspases Caspases envolvidas na apoptose iniciadoras executoras caspases 2, 8, 9, 10 caspases 3, 6 e 7 Caspases - domínios Day, CL. et al. (1999) Cell Death Differ. 6(11):1125-32. PDB: 1CWW. CARD domain Eberstadt, M. et al. (1998) Nature. 392 (6679): 941-5. PDB: 1A1W. DED domain Estrutura similar x Funcionalmente distintos Caspases Caspases Caspases - alvos caspases Caspases - alvos Caspases - alvos Apoptose - etapas Fases: 1) Estímulo: • Externo linfócito T citotóxico, fatores de crescimento • Interno dano ao DNA, falta de sinais de sobrevivência 2) Detecção e propagação do sinal gerado ativação das caspases 3) Degradação de proteínas celulares (via ativação das caspases efetoras) 4) Fase pós-morte: fenótipo apoptótico e eliminação dos restos celulares. Apoptose - vias Via extrínseca Externo linfócito T citotóxico Via intrínseca Interno dano ao DNA, falta de sinais de sobrevivência Apoptose – via extrínseca Figure 25-2 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Bases Moleculares da Apoptose – via extrínsica FADD = Proteina associada a Fas com domínio de morte DISC = Complexo Sinalizador Indutor de Morte domínio DED (death effector domain) Apoptose – via intrínseca Via Intrínseca - Ativação da apoptose por estímulos internos Estímulo: efeito intracelular de toxinas, radiações e drogas. Papel fundamental da mitocôndria Apoptossomo Apoptose – via intrínsica domínio CARD (caspase recruitment domain) Apoptose – Regulação Reguladores da apoptose Proteínas pró-apoptose: Bak, Bax, Bid, Smac/DIABLO, ... Proteínas anti-apoptose: Bcl-2, IAPs, ... Reguladoras da apoptose Família Bcl2 BH – Bcl2 homology Reguladoras da apoptose – via intrínseca Regulação... Reguladoras da apoptose (A) (B) (C) Reguladoras da apoptose - IAP IAP – proteínas inibidoras de apoptose IAP on the way!! Reguladoras da apoptose - IAP IAP – proteínas inibidoras de apoptose Reguladoras da apoptose - IAP IAP – proteínas inibidoras de apoptose Destino...??? Fatores de sobrevivência!! + Fatores de sobrevivência Produção de Bcl2 apoptose bloqueada Morte Celular e o Equilíbrio dos Organismos Homeostase: estado de equilíbrio entre morte e proliferação celular Apoptose é a via padrão, ou seja, existe a necessidade da presença de sinais ativos para evitar a morte celular Fatores de crescimento, nutrientes e adesão à MEC Morte celular - autofagia Necrose/Apoptose/Autofagia (A) (B) (C)
