Resumo- Mineeiro(Guilherme Gouvêa) NECROSE: Perda da

Resumo-
Mineeiro(Guilherme Gouvêa)
NECROSE: Perda da integridade da membrana, extravazamento dos componentes e fluidos
intracelulares acarretando desenvolvimento de uma resposta inflamatória.
APOPTOSE:
É necessaria ao processo de desenvolvimento embrionário como, por exemplo, para degradação das
pregas interdigitais, morte de neuronios redundantes ao SNC.
formação de corpusculos apoptóticos impermeáveis, retração celular e perda de aderencia da matriz,
secreção de fatores solúveis e esternalização do fosfolipideo fosfatidilserina e trombospondina que
possibilita a opsonisação e o reconhecimento precoce por fagócitos, segmentação
internucleossomica do DNA por endonucleases, condensação cromatinica e fragmentação nuclear.
As células sadias expressam marcadores de superfície, como o CD31, que impede que elas sejam
fagocitadas pelos macrófagos.
Caspases (familia de cisteina-proteases que clivarão qualquer substrato contendo resíduos logo após
o aspartato) são as enzimas efetoras da apoptose cuja função é hidrolisar proteínas, sendo que
foram descritas 14 caspases, que são sintetizadas como graos de zimogenio. As caspases clivam, por
exemplo, as lamininas para destruir a estrutura do citoesqueleto, ativam endonucleases
dependentes de Ca e Mg para clivar o DNA em grandes pedaços de 50 a 300 quilobases e, em
seguida, clivagem internucleossomal em oligonucleossomos de 200 pares de bases.
>Elas são classificadas em iniciadoras( 8, 9 e 10) e efetoras( 3 e 6) ou de acordo com seu pro-dominio.
Aquelas com um dominio longo são responsaveis
>As caspases anibem a MDm2 que, por sua vez, deixa de inibir a P53 responsável por ativar a
expressão de genes proapoptoticos e pela perda da integridade da membrana mitocondrial com
liberação de citocromos c.
>Para que a celula se mantenha viva é necessário a existencia do balanço entre proteinas pro
apoptoticas(bax, bidm bad) e anti-apoptoticas(bd2 e bdxl,bcl2), o que é mantido por proteinas da
familia Bd2.
Os sinais intracelulares responsáveis pela ativação da apoptose:Danos no Dna, baixa qualidade de
nutrientes, radiação ionizante, privação de fatores de crescimento, ligação de moleculas aos
receptores de dominio apoptotico.
>VIAS
Extrínseca: É iniciada por receptores de morte(TNF-R1 e Fas-CD95), quando ocorre a ligação de
moleculas(FATORES DE CRSCIMENTO) a esses receptores( da familia do TNF), os domínios
intracelulares de morte se polimerizam para formar um sitio de ligação da proteina adaptadora
FADD, cuja função é ligar as procaspase 10 que se autoclivarão em caspase 10. A caspase 10 ativa a
Bid que ativa a caspase 3(caspase EFETORA FINAL), que ativa endonucleases e proteínas que levarão
ao colapso do citoesqueleto( destruição nuclear).
O TNF também pode induzir a apoptose(principalmente por causar a trombose de vasos venosos de
células tumorais e, consequentemente, sua necrose) ao se ligar ao receptor TNF-R1 e recrutar a
molécula adaptadora TRADD(TNF receptor associated death domain) que se liga à FADD e leva a
ativação das caspases. O TNF também pode induzir a inflamação e a sobrevivência da célula ao se
ligar a seu receptor, recrutar o adaptador TRAF(TNF receptor associated factors) e degradar o
inibidor do fator transcricional NF-kB.
Esse processo é importante na eliminação de linfócitos reagentes contra auto-antígenos.Os linfócitos
T citotóxico reconhecem antígenos estranhos de superfície pelo receptor e secretam perforina
quando ativados. A perforina cria poros na M da célula alvo, o que permite a entrada de granzima
B(serino-protease, cliva proteínas no resíduo de aspartato e ativa caspases), o outro método é
através de seu Fasl que se liga ao receptor Fas na célula alvo e induz a apoptose. Linfócitos que
expressam ligante de Fas mutado, ou mutação no próprio Faz podem gerar doenças autoimunes.
Intrinseca: Normalmente, a ligação de moléculas aos receptores tirosinokinase ativam a via das map
kinase mantendo a bad fosforilada. Quando a célula é privada dos fatores de crescimento, ocorre a
chegada da Bad na membrana mitocondrial que vai ``roubar´´ a Bclxl da bax, permitindo que esta bax
forme dimeros com proteinas celulares e, consequentemente, poros na membrana. A bad acarreta o
extravazamento de protons do espaço intermembranoso e a consequente despolarização
mitocondrial, diminuindo a sintese de ATP. A perda da integridade da membrana mitocondrial
acarreta a saída de citocromos c que se ligam às APAF1(apoptosis activating factor 1 também são
inibidos pelas Bcl2 e Bclx) permite a ligação da procaspase 9 (apoptossomo). A procaspase 9 é clivada
em caspase9 que, por sua vez, cliva a procaspase 3 em caspase 3( caspase EFETORA FINAL).
As IAPs são proteinas inibidoras de apotose que fica no dominio intracelular do receptor de morte
inibindo a ativação da procaspase8 em caspase8. As AIF(apoptosis induction factor) também sai da
mitocôndria e neutralizam vários inibidores de apoptose.
Falhas na programação da morte pode acarretar o desenvolvimento de doenças auto-imunes. As
celulas apresentadoras de antigenos levarão esses antigenos e exporão seus epitopos aos linfocitos
timais
>CÉLULAS TUMORAIS
A via da RAS mantem as map kinases sempre ativas, mantendo a apotose desligada e a proliferação
sempre ativa.