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:: A MORTE CELULAR PODE OCORRER POR APOPTOSE OU NECROSE ::
Por Simone Bittencourt
A atuação de neurotransmissores e neuromoduladores reflete a grosso modo o estado emocional (sensações,
pensamentos...), comportamental e de aprendizado e memória do indivíduo.
> > > APOPTOSE
Apoptose é um termo grego que descreve o
processo da queda de folhas da árvore no outono. A
condensação de núcleo é um fenótipo típico da alteração
morfológica que corre nas células apoptóticas.
No final de 1800 era conhecida como morte
celular programada. Em 1972 foi descrita como fenômeno
comum e de extrema importância estando sob o controle
de vários organismos regulatórios (Kerr Wyllie & Currie).
Está presente no processo fisiológico do ciclo celular, na
renovação e na defesa de organismos vivos
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multicelulares. É um processo controlado, não sendo um
mero processo de degeneração.
O organismo não cresce exponencialmente, para
cada célula produzida, uma morre (processo de divisão
celular–morte celular). Dessa forma as células velhas,
danificadas, indesejadas e doentes são eliminadas, o que
chamamos de mecanismo de defesa. A apoptose também
ocorre durante o desenvolvimento; faz cavidades dos
órgãos, retira a membrana entre os dedos e outros.
 Situações em que ocorre Apoptose:
Desenvolvimento
Sistema Imunológico
proliferação linfócitos T
formação do SNC
morte por citotoxinas mediada por linfócitos
morte mediada por macrófagos
Homeostase Tissular
Patologias
preenchimento de neutrófilos
produção de tecido da epiderme
produção de eritrócitos
crescimento descontrolado (câncer)
neurodegeneração (Parkinson, Alzheimer,
Huntington)
 Características Gerais da Apoptose:
-> Alterações Mitocondriais por Apoptose:
-Morte Celular Programada, Controlada e Lenta
-Fisiológica ou patológica
-Regulação complexa (ainda sob investigação)
-Membrana plasmática intacta (os blebbings são
processos não muito duradouros, não rompem a
membrana plasmática)
-Ausência de processo inflamatório
-A mitocôndria não para de produzir ATP.
-Ocorre encolhimento celular
-Participação de enzimas celulares.
- Aumento do Ca+2 intracelular, ocorre por exemplo por
lesão isquêmica.
- Estresse oxidativo
- Ação da ceramida (parece que não mais)
- Presença de proteínas pró-apoptóticas (Bax)
- Depleção
- Outros
Obs.: Esses acontecimentos, juntos ou em separados,
levam a morte celular por apoptose.
 Ordem Crescente de Eventos que ocorrem na
Apoptose)
-- Perda de adesão (por proteólise do citoesqueleto);
-- Encolhimento da célula (ocorre extrusão de água por
mecanismo não conhecido);
-- Formação de blebbings (zeiosis) na membrana. Por
proteólises ocorre rupturas locais vistas ao microscópio
como bolhas na membrana;
-- Condensação e fragmentação do núcleo (colapso do
envelope nuclear por proteólise). Ocorre numa das
etapas finais, se chegar até aqui não tem retorno, a
célula morrerá;
-- Formação de corpos apoptóticos (a célula se
fragmenta);
-- Remoção por fagocitose (por macrófagos ou por outras
células fagocitárias como células vizinhas ou ainda por
eliminação cavitária ou pela descamação (ex.:
epiderme). O processo fagocitário tem início com a
sinalização da membrana plasmática para remoção e
limpeza, e não necessáriamente precisa ocorrer
processo inflamatório.
 Ativação de Algumas Proteínas durante a
Apoptose
Há um aumento de ciclina no final da fase G1, a
ciclina é responsável por preparar os cromossomos para a
replicação. Então ocorre o aumento do SPF, em
preparação para entrar na fase S e ocorrer a duplicação do
DNA. Depois a ciclina é destruída e o nível das ciclinas
mitóticas aumenta na fase G2, então MPF inicia a mitose,
ocorrendo quebra do envelope nuclear e condensação dos
cromossomos. Existe um checkpoint antes da fase S,
durante e após a replicação do DNA, para que a célula
tenha certeza que as estruturas estão sendo
“confeccionadas” com perfeição. No total há 4
checkpoints para correção dos possíveis erros da
duplicação. Caso a correção não seja feita, ocorrerá
apoptose, que significará um mecanismo de proteção da
célula contra as estruturas danificadas. A apoptose terá
início com a produção de p53 que é responsável por ativar
Patologias Associadas à Resistência da Apoptose
Malformações
Doenças autoimunes
Câncer
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a Bax (sinalizador da morte celular que atua na
mitocôndria). A Bax ativada faz com que a mitocôndria
libere citocromo C, que por sua vez é o responsável por
ativar as caspases.
Em algumas doenças o p53 pode estar inibido ou
ativado. No caso de carcinoma o p53 está inibido, o que
permite que a célula se prolifere sem que as células
danificadas sejam deletadas. Já no envelhecimento
precoce o p53 está ativado.
A primeira tentativa de correção celular está no reparo do
DNA, e se este reparo não for possível, ocorrerá a
apoptose.
Observações:
1) A morte celular programada (apoptose) pode ser
fisiológica (por reposição celular natural ou respostas
celular de proteção) ou ativada (por receptores de
membrana e outros).
3) O Ca2+ em níveis normais dentro da célula é um
importante sinalizador, mas quando em excesso no meio
intracelular desencadeia proteases (enzimas específicas da
apoptose). Na epilepsia, por exemplo, o glutamato ativa
receptores NMDA que são responsável por deixar passar
muito Ca2+ para dentro da célula, esse aumento de Ca2+
citosólico ativa cadeias de proteases e consequentemente
leva o neurônio a apoptose. Esse processo apoptotico
pode ocorrer por via mitocondrial ou não mitocondrial. A
mitocôndria é responsável pelo armazenamento de
componentes como o citocromo C, que quando liberados
também ativam proteases.
No modelo experimental de epilepsia do lobo temporal
por administração de pilocarpina (agonista colinérgico) há
ativação de receptores da via colinérgica e assim levando a
morte neurnal por apoptose, porém como o insulto é muito
forte, a grande maioria das células acabam morrendo por
necrose também.
4) No câncer os quimioterápicos utilizados como
tratamento causam morte celular indiscriminadamente. O
ideal seria eliminar por apoptose apenas as células
danificadas (cancerígenas). Glivex é a única droga até o
momento que parece ter efeito anti-cancerígeno, ela atua
seletivamente retirando o ATP da célula tumoral.
Patologias Associadas ao Excesso de Apoptose
Excesso de glicocorticóides
Doenças neurodegenerativas
Doenças neuromusculares
Envelhecimento
Processos infecciosos
Infarto
AIDS
Obs.: As doenças neurodegenerativas apresentam como componente central a deficiência de mitocôndrias, as quais
atuam como protetoras contra apoptose realizando captura do Ca+2 dentre outras coisas. A Coenzima Q10 e a
nicotinamida, retardam o aparecimento deletério (ação tóxica)
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NECROSE
Até 1980 acreditava-se que a necrose era o único tipo
de morte celular. Ocorre de maneira passiva e caótica,
acidental e inevitável, podendo ocorrer de forma
repentina e traumática. Não é específico nem
dirigido. Pode levar alguns minutos para se instalar e está
mais relacionada com processos inflamatórios (ao
contrário da apoptose).
A morte celular pode iniciar com apoptose e terminar
com necrose e vice-versa. Sob um estímulo muito
estressante, a célula perde a programação da apoptose e
morre por necrose. Na morte por necrose sempre há o
envolvimento do Ca+2, proveniente de organelas, como
no rompimento de mitocôndrias. Já na apoptose o
aumentado influxo de Ca+2 pode não estar presente em
alguns casos. O nível basal de Ca+2 extracelular é de
≈1.3mV, e o nível intracelular é de ≈50 - 200nV. O nível
de
Ca+2
intracelular
é
transiente
(cai
rápido). Ex.:
não sai com rapidez, a curva fica
representa um fator tóxico para a célula.
.Se
, isto
Em nível celular, uma característica marcante da
necrose é a ruptura do núcleo, não ocorrendo
condensação e fragmentação do DNA, como na apoptose.
 Características Gerais da Necrose:
-Morte Celular Acidental e Rápida
-Sempre patológica
-Com inflamação
-Não é regulada
-Inchamento celular
-Tem danificação irreversível da membrana plasmática
-Alterações mitocondriais relacionadas principalmente a
uma ruptura. A mitocôndria desacopla e para de
produzir ATP.
-> Características morfológicas e bioquímicas da
necrose:
- Ocorre por alguma injúria;
- Inchamento celular;
- Danos severos;
- Morte rápida.
 Patologias Relacionadas à Necrose:
-Apoplexia;
-Infarto do miocárdio;
-Anóxia;
-Danificação pela isquemia-reperfusão.
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_______Curiosidades_______
Oxidantes, Bax, Ceramida, Ca+2 elevado e Caspases
atuam na mitocôndria levando a duas alterações:
1) Swelling (inchaço) da membrana externa da
mitocôndria → liberação do citocromo C + outras
caspases ativadoras → necrose e apoptose.
2) Abertura ou formação de canais na membrana externa
da mitocôndria → liberação do citocromo C → apoptose.
3) há vários estímulos agressores que podem desencadear
morte neuronal, sendo que altas concentrações de toxina
levam a necrose; médias concentrações levam tanto a
necrose como a poptose, e baixas concentrações de toxina
levam apenas a apoptose. As toxinas para desencadear
esses processos (apoptóticos e necróticos)