T - NEBM
Propaganda
Sistema Imunitário Luis Graca [email protected] Agentes infecciosos são comuns, mas infecções são raras Há mais bactérias no organismo que células humanas! Diferentes níveis de protecção Resposta imunitária à infecção Qual a razão para as respostas inata e adquirida actuarem em tempo tão diferente? • Imunidade inata: componentes pré-existentes • Imunidade adquirida: necessidade de expandir células específicas para o microrganismo > período de indução demorado. Funções do sistema inato • Defesa do organismo até a imunidade adquirida estar operacional • Activação da imunidade adquirida • Selecção do tipo de resposta adquirida Primeiros mecanismos de defesa após entrada de microrganismos Factores pré-existentes, específicos para características comuns a muitos microrganismos diferentes: •Activação do complemento •Activação de células fagocíticas Via alternativa Via comum – C5 convertase Via comum – MAC Reconhecimento de micróbios por células fagocíticas PRR – Receptores para reconhecimento de padrões (Pattern Recognition Receptor) Quais as consequências da identificação de micróbios? ACTIVAÇÃO: Fagocitose Libertação de citocinas (efeito anti-microbiano e pró-inflamatório) Citocinas libertadas por macrófagos Quais as principais características da inflamação? • Calor • Rubor • Tumor (edema) • Dor Células NK – “natural killer” Activadas por interferão (α e β) Produzem interferão-γ Reconhecimento de antigénios por regiões variáveis Reconhecimento de antigénios por regiões variáveis Reconhecimento de antigénios por regiões variáveis Reconhecimento de antigénios por regiões variáveis Imunidade adquirida imunidade adquirida T TH TC B TR Plasmocito Citocinas Matam Suprimem Anticorpos Activação de células T auxiliares CD4+ DC CD4+ CD28 CD4 B7.1 B7.2 TCR Sinal 1: MHC II + péptido Sinal 2: co-estimulação B7.1 e B7.2 MHC II + peptido DC DCs precisam de ser “licenciadas” para activar células CD8+ CD8+ X co-estimulação insuficiente CD8+ + co-estim. DC DC CD4+ CTL CTL CD40 CTLs ligam-se às células alvo através de moléculas de adesão CTL CTL LFA1 ICAM1 Polarização da CTL Formação da “sinapse imune” CTL Libertação dos grânulos na superfície de contacto Como matam as CTLs Grânulos das CTLs contêm: perforina – forma poros granzyme B – protease que activa apoptose As CTLs têm também FasL na superfície Th ligam-se às células alvo e libertam citocinas Th1 Polarização da Th1 Formação da “sinapse imune” Mø Th2 B Th1 Libertação dos grânulos na superfície de contacto Mø Polarização da Th2 Formação da “sinapse imune” Th2 B Libertação dos grânulos na superfície de contacto Diferentes isotipos de anticorpo para diferentes funções IgG1 IgA IgM – membrana Atravessa a placenta Forma dímeros Forma pentâmeros Activa complemento Presente em secreções Activa complemento (+) Opsonização IgG2 IgD IgE Activa complemento (-) membrana Liga-se a mastocitos, IgG3 Células anérgicas Eosinofilos, basofilos Atravessa a placenta Activa complemento (+) IgG4 Poucos efeitos Neutraliza toxinas Eliminação clonal THYMUS X CD8+ X CD4+ CD8+ CD4+ Tolerância recessiva TIMO X CD8+ X CD4+ CD8+ CD4+ CD4+ Se surgem células T autoreactivas Estas não são controladas. Requer eficiência absoluta na eliminação de autoreactividade Células T reguladoras supressão TH TH TH DC TR TR TR TH Tolerância dominante TIMO PERIFERIA supressão TH TH TH TR TR TR DC TH Mesmo que haja células autoreactivas estas são controladas. Alergia Doenças autoimunes Imunoterapia do cancro Imunodeficiências Doenças infecciosas Transplantação de células e tecidos (tissue engineering) Investigação Imunossupressão Terapia continuada Toxicidade Susceptibilidade a infecções Maior incidência de cancro Terapia ideal Curso terapêutico curto Prevenção de rejeição longa Poucos efeitos adversos Activação de linfócitos T CD40L TCR CD4 CD28 Célula T CD40 MHC B7 Sinal 2 Sinal 1 Sinal 2 APC Bloqueio de co-receptores (CD4 e CD8) CD40L TCR CD4 CD28 Célula T CD40 MHC B7 Sinal 2 Sinal 1 X Sinal 2 APC Bloqueio de co-estimulação CD40L TCR CD4 CD28 Célula T CD40 MHC Sinal 2 X Sinal 1 B7 APC Indução de tolerância Transplante CD4 mAb CD8 mAb CD40L mAb Confirmação de tolerância Tolerância infecciosa supressão A TR DC TR TR DC Tolerância infecciosa supressão TH TR DC TR TR DC Potencial para aplicação clínica • Tratamento curto com anticorpos permite evitar rejeição indefinidamente. • Tolerância é robusta e “infecciosa”. • Porque razão não utilizamos anticorpos regularmente em doentes transplantados? Não há teste diagnóstico para tolerância Não há teste diagnóstico para tolerância • Tolerância é mais difícil de induzir na presença de Ciclosporina-A ou corticoides. • Perda de tolerância só é diagnosticada após o início da patologia do orgão (também é verdade em autoimunidade). • Imunosupressores convencionais permitem a sobrevivência do transplante por períodos relativamente longos. • Um teste diagnóstico para tolerância permitirá detecção do momento em que a tolerância é comprometida, a tempo de salvar o transplante com drogas convencionais, antes que danos irreversíveis ocorram. Procurando um marcador de tolerância Células activadas 12 horas Agressivas (CD4+CD25-) Células ex vivo Reguladoras (CD4+CD25+) Reguladoras (CD4+CD25+)
