Receptor GABA

Hipinóticos e Sedativos
Rodrigo Borges de Oliveira (Msc.)
Sono normal
• A necessidade de sono e a
latência para iniciar o sono
sofrem
grandes
flutuações
individuais;
• Idade é um fator importante:
• Tempo total de sono e períodos
REM e profundo são maiores
em crianças e adultos jovens do
que em indivíduos idosos;
• Idosos: sono entrecortado por
vários períodos despertos.
Funções do Sono
Hipóteses
• Restauração de energia gasta durante a vigília
• Menor consumo de energia durante o sono: a atividade motora é
mais baixa, assim como o fluxo sangüíneo, a respiração, a
temperatura corporal e, conseqüentemente, a taxa metabólica
global.
• Redução da temperatura cerebral (sono não REM), que aumenta
gradativamente durante a vigília
• Recuperação da sensibilidade
a neurotransmissores, como a
noradrenalina, que diminui
gradativamente
durante
a
vigília
Vigília
• Consiste na permanente ativação das vias tálamo-corticais
pelas sinapses excitatórias glutamatérgicas das fibras
aferentes (ex. transmissão de informação sensorial)
• Neurônios tálamo-corticais são mantidos ligeiramente
despolarizados, com o potencial de membrana próximo ao
potencial de disparo;
• Ativação massiva dos dendritos das células corticais;
• EEG dessincronizado
Vigília
• Vias ativadoras originárias dos
neurônios
histaminérgicos
do
hipotálamo posterior;
• Projetam amplamente
córtex cerebral;
para
o
• Lesão desta região:
sincronização do EEG;
coma
e
• Anti-histamínicos: sonolência
Sono
• Neurônios tálamo-corticais ficam hiperpolarizados;
• Neurônios talâmicos disparam apenas ocasionalmente (em
salvas);
• EEG sincronizado
LENT, 2004
Indução do Sono
• Sistemas moduladores histaminérgicos:
recebem
inervação
inibitória
de
neurônios gabaérgicos do hipotálamo
anterior;
• Neurônios gabaérgicos do hipotálamo
anterior: parecem entrar em ação no
início do sono de ondas lentas,
silenciando
os
neurônios
histaminérgicos que mantêm a vigília;
• Neurônios colinérgicos do hipotálamo anterior: ativos durante o sono
de ondas lentas;
• Mecanismo que dispara o processo: não esclarecido
Vigília
• Sinais para acordar: ambiente
externo e sistemas sensoriais ou
sistema temporizador circadiano
(mecanismo ainda desconhecido);
• Neurônios
noradrenérgicos
do
locus ceruleus: aumentam a
atividade
na
transição
sono
paradoxal e vigília.
Insônia
• Uma das queixas mais comuns na
prática médica em geral;
• Hipnótico perfeito:
Deveria permitir a ocorrência de um
sono com arquitetura normal, não
causaria efeitos no dia seguinte e
não
interagiria
com
outros
medicamentos;
Seu uso crônico não provocaria
dependência ou insônia rebote após
a interrupção;
• Exercício moderado regular: satisfaz todos estes critérios e
pode ser eficaz para muitos casos.
Insônia
Crença, por parte do paciente, de que não está dormindo
suficientemente;
Mudanças na arquitetura do sono, consideradas normais no
processo de envelhecimento;
Aparecimento de problemas clínicos ou psiquiátricos que afetam o
dormir;
Hipnóticos parecem ser utilizados em maior quantidade por
mulheres e idosos.
GUIMARÂES, FS In: FUCHS et al., 2004
Classificação da Insônia
Insônia Transitória
•Dura menos de 3 dias;
•Habitualmente causada por um
breve estressor ambiental e
situacional (ex. após viagens
aéreas intercontinentais);
Insônia a curto prazo
•Dura de 3 dias à 3 semanas;
•Habitualmente causada por um
estressor pessoal, como doença,
sofrimentos ou problemas de
trabalho.
Classificação da Insônia
Insônia a longo prazo
•Já durou mais de 3 semanas;
•Nenhum estressor específico pode
ser identificado;
•Necessidade de uma avaliação
médica mais completa, mas a maior
parte não necessita que o sono seja
estudado por toda a noite.
Classificação da insônia
Insônia secundária a transtorno
psiquiátrico
•Ansiedade, depressão,
crise maníaca e outros;
esquizofrenia,
•Tratamento deve objetivar a correção da
causa primária do distúrbio do sono;
•Insônia comum em pacientes depressivos
que usam ISRS – pacientes acabam
melhorando por conta da melhora da
depressão
•Associação de trazodona para pacientes
cuja insônia persistente é efeito colateral
dos ISRS
Classificação da Insônia
Insônia
secundária
transtorno psiquiátrico
a
•Insônia
secundária
a
quadros
esquizofrênicos
–
tratar
com
antagonistas dopaminérgicos
•Estes antipsicóticos são sedativos
•Associação com benzodiazepínicos
também pode ser uma alternativa viável
Classificação da Insônia
Insônia condicionada (apreendida)
•Não há doença psiquiátrica ou outra condição
clínica importante;
•Esses pacientes associaram a atividade de
dormir a atividades consistentes com a vigília e
não com o sono
•Tratamento: realizar atividades da vigília fora do
quarto de dormir. A cama deve ser utilizada
apenas para dormir e para sexo.
Má percepção do estado de sono
•Queixa de
mensuráveis
sono
ruim,
sem
•Tratamento difícil
Insônia em pacientes idosos
alterações
Tratamento da Insônia
• Insônia transitória constitui-se na única indicação bem
comprovada de hipnóticos;
• Eficácia de benzodiazepínicos em diminuir a latência do
sono e prolongar sua duração;
• Nos casos de insônia secundária: tratamento deve objetivar
a correção da causa primária do distúrbio do sono;
• Faltam dados que justifiquem o uso dos hipnóticos mais
comuns (benzodiazepínicos) em insônia crônica. Efeito
tende a diminuir com o tratamento; alterações na arquitetura
do sono e efeitos colaterais.
Tratamento da Insônia
• Benzodiazepínicos – mais utilizados;
• Zolpidem, zopiclona e zaleplona (utilização está aumentando)
• Outros depressores do sistema nervoso central - foram
abandonados para esta indicação:
Barbitúricos;
Hidrato de cloral;
Etclorvinol;
Glutetimida;
Meprobamato;
Metiprilona;
Paraldeído
Benzodiazepínicos
Anel Benzo
fusionado a
Anel diazepínico
BENZODIAZEPÍNICOS
Anel benzodiazepínico – grupo farmacofórico
Modificação dos grupos substituintes
geralmente não causa perda da atividade
Anel benzodiazepínico
com substituinte
5-arila
5-ARILA-1,4- BENZODIAZEPÍNICOS
Benzodiazepínicos
A
B
C
Benzodiazepínicos
clordiazepóxido diazepam
oxazepam
lorazepam
clonazepam
flunitrazepam
alprazolam
midazolam
Clobazam
Brotizolam
(1,5-benzodiazepina)
(modificação no anel A)
bromazepam
clorazepato
triazolam
estazolam
Flumazenil (anel C -> cetona /
Metila na posição 4 – ANTAGONISTA)
Benzodiazepínicos
• Hipnóticos mais utilizados;
• Maior índice terapêutico e menor
potencial para dependência física;
• Não provocam indução enzimática
hepática;
• Produzem um sono mais fisiológico
• Depressores inespecíficos
• Não
são
depressores
generalizados
(não
causam
analgesia e anestesia)
Benzodiazepínicos
• Interagem com o receptor
GABAA, aumentando a
afinidade pelo GABA –
aumento da freqüência
de abertura do canal em
quantidade submáximas
de GABA
• Interação em sítio alostérico
• Desvio para a esquerda da curva de concentraçãoresposta, sem aumentar a corrente máxima evocada
com o GABA
Fisiologia do Sono
SONO:
•É um estado fisiológico cíclico;
•Caracterizado no ser humano por 5 estágios fundamentais, que se
diferenciam de acordo com:
• O padrão do eletrencefalograma (EEG);
• A presença ou ausência de movimentos oculares rápidos
(rapid eye movements: REM),
• Mudanças em diversas outras variáveis fisiológicas, como
o tono muscular e o padrão cardiorespiratório.
Fisiologia do Sono
• Em sono, os indivíduos apresentam-se imóveis, ou com um
repertório limitado de movimentos, os quais são de natureza
involuntária, automática, sem propósitos definidos.
• A reatividade a estímulos auditivos, visuais, tácteis e dolorosos é
reduzida ou abolida em relação à vigília, particularmente em
fases de sono profundo, sendo necessário o aumento da
intensidade do estímulo para trazer o indivíduo de volta à vigília,
o que nem sempre é observado, mesmo sob estimulação
intensa
• Durante o sono, o indivíduo mantém-se de olhos fechados ou
entreabertos e não mostra interação produtiva com o ambiente.
Fisiologia do Sono
• O sono pode ser visto como um estado similar ao coma,
especialmente nos casos de coma de menor profundidade, em
que não há comprometimento das funções cardio-respiratórias.
• O grande diferencial entre tais estados, à simples observação do
ser que dorme, é a característica de reversão espontânea e
mais ou menos programada ao longo do tempo do estado de
sono para a vigília, o que não é o caso do coma.
Fisiologia do Sono
(FASES DO SONO)
A caracterização das fases do sono pode ser feita com
base em 3 variáveis fisiológicas:
1. EEG (eletroencefalograma)
2. EOG (eletro-oculograma)
3. EMG (eletromiograma submentoniano).
Fisiologia do Sono
(FASES DO SONO)
O sono divide-se em dois tipos fisiologicamente distintos:
1. NREM
(Non Rapid Eye Movement )
Fase 1
Fase 2
Fase 3
Fase 4
2. REM
(Rapid Eye Movement )
• O sono NREM ocupa cerca de 75% do tempo do sono
• O sono REM ocupa os 25 % restantes
Fisiologia do Sono
(FASES DO SONO)
FASE NREM
VIGÍLIA - Fase (A); Vigilia descontraída. Predomina o ritmo alfa.
ESTÁGIO 1 - Fase (B): adormecimento: diminuição do ritmo alfa. Aparecimento de baixas ondas teta,
conhecida como estágio 1.
ESTÁGIO 2 - Fase (C): sono leve. Continuação da diminuição da freqüência até as ondas delta. Fusos de
sono de 12-15 Hz agrupados de permeio, conhecida como estágio 2.
ESTÁGIO 3 E 4 - sono Profundo. Quase que exclusivamente grandes e lentas ondas delta, conhecida como
estágios 3 e 4.
Vigília (Estágio 0)
Durante a vigília, predomina o ritmo alfa, uma atividade elétrica cerebral em freqüência de 8
a 13 ciclos por segundo (Figura 2), que passa a se fragmentar, surgindo em menos de 50% dos
trechos analisados, conforme se inicia a sonolência superficial
Vigília (Estágio 1)
Começa com uma sonolência. Dura aproximadamente cinco minutos. A pessoa adormece.
É caracterizado por um EEG semelhante ao do estado de vigília. Esse estágio tem uma duração
de um a dois minutos, estando o indivíduo facilmente despertável. Predominam sensações de
vagueio, pensamentos incertos, mioclonais das mãos e dos pés, lenta contração e dilatação
pupilar. Nessa fase, a atividade onírica está sempre relacionada com acontecimentos vividos
recentemente.
Vigília (Estágio 2)
Caracteriza-se por a pessoa já dormir, porém não profundamente. Dura cerca de cinco a
quinze minutos. O eletroencefalograma mostra frequências de ondas mais lentas, aparecendo o
complexo K. Nessa fase, os despertares por estimulação táctil, fala ou movimentos corporais
são mais difíceis do que no anterior estágio. Aqui a atividade onírica já pode surgir sob a forma
de sonho com uma história integrada.
Vigília (Estágio 3)
Tem muitas semelhanças com o estágio 4, daí serem quase sempre associados em termos
bibliográficos quando são caracterizados. Nessas fases, os estímulos necessários para acordar
são maiores. Do estágio 3 para o estágio 4, há uma progressão da dificuldade de despertar.
Esse estágio tem a duração de cerca de quinze a vinte minutos
Vigília (Estágio 4)
São quarenta minutos de sono profundo. É muito difícil acordar alguém nessa fase de sono. Depois, a
pessoa retorna ao terceiro estágio (por cinco minutos) e ao segundo estágio (por mais quinze minutos). Entra,
então, no sono REM.
Este estágio NREM do sono caracteriza-se pela secreção do hormônio do crescimento em grandes
quantidades, promovendo a síntese proteica, o crescimento e reparação tissular, inibindo, assim, catabolismo.
O sono NREM tem, pois, um papel anabólico, sendo essencialmente um período de conservação e
recuperação de energia física.
Fisiologia do Sono
(FASES DO SONO)
FASE NREM
•
O sono REM caracteriza-se por uma intensa atividade
registrada no EEG seguida por flacidez e paralisia
funcional dos músculos esqueléticos. Nesta fase, a
atividade cerebral é semelhante à do estado de vigília.
Deste modo, o sono REM é também denominado por
vários autores como sono paradoxal, podendo mesmo
falar-se em estado dissociativo.
•
Nesta fase do sono, a atividade onírica é intensa,
sendo sobretudo sonhos envolvendo situações
emocionalmente muito fortes.
•
É durante essa fase que é feita iscugula da atividade
cotidiana, isto é, a separação do comum do importante.
Estudos também demonstram que é durante o REM
que sonhos ocorrem. A fase representa 20 a 25% do
tempo total de sono e surge em intervalos de sessenta
a noventa minutos. É essencial para o bem-estar físico
e psicológico do indivíduo.
Fisiologia do Sono
(FASES DO SONO)
FASE NREM
Fisiologia do Sono
(FASES DO SONO)
•
O sono noturno se inicial pelo estágio 1
do sono NREM, após um tempo de
latência aproximada de 10 minutos.
•
Após uns poucos minutos em sono I, há
o aprofundamento para o estágio 2, em
que se torna mais difícil o despertar do
indivíduo.
•
Após 30 a 60 minutos, instala-se o sono
de ondas lentas, respectivamente, os
estágios 3 e 4 (aproximadamente 90
min), com interpenetrações de ambos no
decorrer desta etapa mais profunda do
sono NREM.
•
Após a fase 4, o indivíduo retorna ao estágio 3, estágio 2 e entra no sono REM (5 a
10 minutos), completando- se o primeiro ciclo NREM-REM do sono noturno.
•
O primeiro sono REM é mais curto que os seguintes.
•
Desta forma, cumprem-se cerca de 5 a 6 ciclos de sono NREM-REM, durante uma
noite de 8 horas de sono, com diminuição graduação do tempo de sono profundo
(estágios 3 ou 4) e aumento do sono REM
Receptor GABAérgico
Receptores GABA: 2 subtipos principais
GABAA: ionotrópico
(5 subnunidades: 2 α, 2 β e 1 γ)
GABAB: metabotrópico
(acoplado à proteína G)
Cuidado!!!
GABAC: ionotrópico (variação de GABAA )
(todas as subunidades são ρ)
Receptor GABAA
• Pentâmero de subunidades
homólogas
• 16 subunidades
• 7 famílias de subunidades
• 6α
• 3β
• 3γ
• 1δ
• 1ε
• 1π
• 1θ
Receptor GABAA
• Complexidade adicional por conta de
variantes de remontagem do RNA de
aglumas dessas subnidades (ex. g2 e
a6)
• α2, β2 e γ -> confere alta sensibilidade
aos BZD (α1-6, β1-3, e γ1-3)
• Três combinações predominam em
adultos: α1β2γ2, α2β3γ2, α3β3γ2
• Receptores
formados
só
por
subunidades α e β – são funcionais
(barbitúricos também se ligam nesses
receptores – barbitúricos se ligam bem
à subunidade β)
Receptor GABAA
• GABA se liga na interface entre
as subnidades α1 e β2
• BZD se ligam na interface entre
as subunidades α e γ.
Mecanismo de ação dos BZD
Verkman e Gallieta, 2009
Mecanismo de ação dos BZD
• Se liga ao receptor BZD (interface entre as subnidades α1 e β2),
alterando a conformação do receptor GABAérgico, tornando o mesmo
mais ávido ao GABA.
• A conformação alterada do receptor GABAérgico aumenta a frequência
de abertura do canal de cloreto promovida pelo GABA, mesmo em
quantidades submáximas do mesmo.
• O GABA, ao ligar ao receptor GABAérgico, promove a abertura do canal
de cloreto.
• O cloreto entra na célula e hiperpolariza a membrana.
• A hiperpolarização impede a geração de um potencial de ação e o efeito
final é inibitório.
• Os BZDs não possuem capacidade de abrir diretamente o canal de Cl-,
eles apenas aumentam a afinidade do receptor pelo GABA. O GABA
sim, é capaz de promover a abertura dos canais de Cl-.
• Os barbitúricos, contrariamente aos BZDs, são capazes de,
diretamente, abrir os canais de Cl-.
Receptor GABAA
• Multiplicidade de subunidades gera
variedade de receptores GABAA –
diversidade dos efeitos farmacológicos
dos BZD
• Teoricamente, podem
ser gerados
cerca de 1 milhão de receptores
GABAA – esse número é menor por
conta de restrições na montagem dos
receptores
• Diversidade de receptores com
distribuição variável em diferentes
regiões do cérebro, controlando
diferentes circuitos neuronais.
Receptor GABAA
• O conhecimento de quais subunidades
do receptor GABAA são responsáveis
por cada efeito particular dos BZD está
emergindo.
• A ligação dos BZD com a subunidade
α requer um resíduo de histidina
• α1, α2, α3 e α5 contém resíduo de
histidina
• α4 e α6 não contém resíduo de
histidina (mas de arginina) -> BZD não
tem afinidade para α4 e α6
Receptor GABAA
• Em termos de mecanismo de ação dos
BZD, suas similaridades são muito grandes
para separá-los em categorias individuais
(ex. ansiolíticos ou hipnóticos)
• Um BZD comercializado como hipnótico,
mesmo que administrado em baixas doses
produzirá também efeitos ansiolíticos.
• Um BZD comercializado como ansiolítico
induzirá o paciente ao sono quando
administradas doses altas.
• Ligação dos BZD às subunidades:
•
•
α1 – mais associados a efeitos hipnóticos e anticonvulsivantes
α2 e/ou α3 – mais associados a efeitos ansiolíticos
Receptor GABAA
• O conhecimento de quais subunidades
do receptor GABAA são responsáveis
por cada efeito particular dos BZD está
emergindo.
• A ligação dos BZD com a subunidade
a requer um resíduo de histidina
• α1, α2, α3 e α5 contém resíduo de
histidina
• α4 e α6 não contém resíduo de
histidina (mas de arginina) -> BZD não
tem afinidade para α4 e α6
Receptor GABAA
Verkman e Gallieta, 2009
Receptor GABAA
Verkman e Gallieta, 2009
Receptor GABAA
Verkman e Gallieta, 2009
Receptor GABAA
• Os BZD são agonistas totais
• Foram
identificados
agonistas
inversos, que reduzem a eficácia do
GABA e, portanto, são ansiogênicos,
mas não são usados clinicamente.
• Acredita-se que há ligantes endógenos
para os receptores de BZD, mas sua
função fisiológica é desconhecida
• Os BZD não afetam os receptores de
outros aminoácidos, como glicina e
glutamato
Efeitos Farmacológicos
• Sedação
• Hipnose
• Redução da ansiedade e da
agressão
• Relaxamento muscular
• Amnésia anterógrada
• Atividade anticonvulsivante
•
Efeitos são principalmente devido à ação do SNC
•
Apenas 2 dos efeitos resultam da ação periférica
Vasodilatação coronária
(observada após administrarção i.v. de alguns BZD em doses
terapêuticas)
Bloqueio neuromuscular (observado após doses muito altas)
Propriedades Farmacológicas no SNC
• Modificam atividade em todos os neuroeixos, embora algumas
estruturas podem ser preferencialmente afetadas.
• Não produzem o mesmo grau de depressão que os barbitúricos
e anestésicos voláteis (analgesia e anestesia).
• Todos os BZD têm perfis farmacológicos similares, mas diferem
em seletividade e, por isso, a utilidade clínica pode variar.
• À medida que se aumenta a dose, a sedação progride para a
hipnose e daí para o estupor.
• Não produzem anestesia geral verdadeira, pois a consciência
geralmente persiste. Além disso, não se observa relaxamento
suficiente para produzir cirurgia.
• Ainda é difícil separar ansiedade e sedação
Propriedades Farmacológicas no SNC
(sedação e indução do sono)
• Diminuem a latência do sono, ou seja, o tempo para começar a
dormir (diminuição da atividade alfa na vigília).
• Aumentam a duração total do sono (em pacientes que dormem
menos de 6 horas).
• Diminuem o número de despertares.
• Tempo no estágio 1 diminui e há uma proeminente redução no
tempo gasto no sono de ondas lentas (estágios 3 e 4).
• Grande prolongamento do estágio 2 (que é a principal fração do
sono NREM).
Propriedades Farmacológicas no SNC
(sedação e indução do sono)
• Redução do sono REM.
• Todos os hipnóticos reduzem o sono REM (sono REM possui
função benéfica), embora os BZD reduzam menos que os outros
hipnóticos.
• O zolpidem e a zaleptona reduzem o sono REM ainda menos que
os BZD (superioridade deles como hipnóticos em relação aos BZD).
• Interrupção artificial do sono REM causa irritabilidade e ansiedade.
• Este efeito é compensado pelo aumento no número de ciclos de
sono REM.
• Ocorre redução do número de deslocamentos para os estágios de
sono mais leve (0 e 1) e dos movimentos corporais.
• Os picos noturnos de secreção de hormônio do crescimento,
prolactina e hormônio luteinizante não são afetados.
Propriedades Farmacológicas no SNC
(sedação e indução do sono)
• Com o uso crônico de BZD, os efeitos sobre os vários estágios de
sono habitualmente declinam em poucas noites – TOLERÂNCIA.
• Quando o uso de BZD é interrompido, pode ocorrer “efeito rebote”,
podendo haver aumento na quantidade e profundidade de sono
REM.
• Se a dose não for excessiva, os pacientes vão notar apenas um
encurtamento do sono, ao invés de exacerbação da insônia.
• Embora o uso prolongado dos BZD como hipnóticos seja
desagradável (tolerância e dependência), o uso ocasional é eficaz
(ex. viagens de avião).
• Encurtamento do tempo de sono ou insônia
• Os efeitos dos diferentes BZDs sobre o sono estão mais
relacionados às suas propriedades farmacocinéticas do que
farmacodinâmicas
Propriedades Farmacológicas no SNC
(ansiedade e agressão)
• São capazes de reduzir a ansiedade e agressão
• Utilizados no tratamento da síndrome do pânico
• Não têm efeitos antidepressivos, com a possível exceção do
alprazolam
• Pode ocorrer agressividade e irritabilidade paradoxal – mais
comum com os de ação ultra curta (triazolam – retirado da
Inglaterra). É uma manifestação provável de síndrome de
abstinência
• Tolerância em doses utilizadas para tratar ansiedade é motivo
de debate
Propriedades Farmacológicas no SNC
(redução da ansiedade e agressão)
• Tratam principalmente as reações de ansiedade aguda, embora
estejam perdendo campo para os antidepressivos para esta
indicação.
• São eficazes na ansiedade grave com atividade autossômica
(transtorno do pânico) – principalmente os de alta potência:
• Alprazolam
• Clonazepam
• Lorazepam
Obs.: vários antidepressivos também são eficazes para este tipo
de ansiedade (com frequência os BZD são associados para
tratar pânico ou utilizados como SOS durante a crise).
• São eficazes para no tratamento da ansiedade generalizada ou
inespecífica (a escolha de qual BZD parece fazer pouca
diferença)
Propriedades Farmacológicas no SNC
(redução da ansiedade e agressão)
• Pacientes com ansiedade associada com depressão, usam BZD +
antidepressivos, mas os BZD não tratam a depressão (possível
exceção talvez seja o alprazolam)
• Tratamento prolongado de pacientes que apresentam sintomas
persistentes ou recidivantes de ansiedade – uso de BZD de alta
potência (tratamento controverso)
Uso prolongado causa tolerância
• Idosos e pacientes com disfunção hepática
•
Oxazepam em doses fracionadas é preferível (ação curta e é
conjugado diretamente e eliminado)
•
Lorazepam também compartilha tal propriedade, mas não o
Propriedades Farmacológicas no SNC
(redução da ansiedade e agressão)
•
BZD reduzem comportamento agressivo
•
Podem aumentar a irritabilidade e agressão de forma paradoxal.
•
Mais associado com os BZD de ação ultracurta
•
Afeito associado com síndrome de abstinência
•
Triazolam (retirado do Reino Unido por este motivo)
•
Estudos posteriores mostraram que em doses baixas não
diferem de outros BZD acerca destes efeitos.
Propriedades Farmacológicas no SNC
(efeitos antivonvulsivantes)
•
BZD possuem ação anticonvulsivante
•
Frequentemente utilizados (ex. diazepam) em situações de
emergência onde o paciente apresenta convulsão
•
O clonazepam, nitrazepam e nodazepam têm atividade
anticonvulsivante mais seletiva que a maioria dos outros
benzodiazepínicos.
•
O desenvolvimento de tolerância aos efeitos anticonvulsivantes
limitou a sua utilidade no tratamento das desordens convulsivas em
seres humanos
Propriedades Farmacológicas no SNC
(redução do tônus muscular e da coordenação)
•
Possuem propriedades relaxantes musculares
•
O tônus muscular aumentado é comum em estados de ansiedade,
contribuindo para dor e cefaléia, que incomodam estes pacientes
•
A ação miorrelaxante dos BZD contribui para a melhora deste
quadro
•
Os BZD aumentam a incoordenação motora, mas é possível obter
efeitos miorrelaxanntes sem perda apreciável da coordenação
•
Embora os BZD afetem a coordenação, a cognição é muito menos
afetada.
•
O clonazepam em doses não-sedativas causa relaxamento
muscular, ao passo que, em tais doses, o dazepam e vários outros
BZD não.
Propriedades Farmacológicas no SNC
(amnésia retrógrada)
•
Os BZD bloqueiam a memória de eventos experimentados
enquanto sob sua influência (tal efeito não é geralmente obtido com
outros depressores do SNC)
•
Pequenos procedimentos cirúrgicos e procedimentos
diagnósticos, como endoscopia, frequentemente utilizam BZD.
•
Em casos de procedimentos endoscópicos, os de ação rápida,
como midazolam, são preferenciais (para que o paciente não
demore a se recuperar)
de
Propriedades Farmacológicas sobre a
Respiração
•
Doses hipnóticas de BZD não têm efeitos sobre a respiração em
indivíduos normais
•
Atenção para crianças e pacientes com comprometimento hepático
•
Em doses mais altas (como as usadas na pré-anestesia ou para
procedimentos endoscópicos) os BZD deprimem levemente a
ventilação alveolar e causam acidose respiratória (por estimulação
do estímulo hipóxico).
•
A depressão alveolar e acidose respiratória se tornam exarcebados
em pacientes com DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica)
resultando em hipóxia alveolar e/ou narcose por CO2.
•
Este último efeito pode causar hipoventilação e hipóxia em alguns
pacientes com DPOC grave
Propriedades Farmacológicas sobre a
Respiração
•
Pacientes com AOS (apneia obstrutiva do sono), doses hipnóticas
dos BZD podem diminuir o tônus muscular das vias respiratórias
superiores e exagerar o impacto dos episódios apneicos sobre a
hipóxia alveolar, a hipertensão pulmonar e a carga ventricular
cardíaca.
•
A presença de DPOC
e AOS é considerada por alguns
especialistas como contraindicação para o uso de BZDs (além de
álcool
•
Apesar da grande segurança dos BZD em indivíduos normais, a
presença de DPOC e AOS aumenta os riscos de depressão
respiratória grave, podendo haver morte de tais indivíduos.
Propriedades Farmacológicas sobre o
Sistema Cardiovascular
•
Os efeitos cardiovasculares dos BZD não são importantes em indivíduos
normais, exceto na intoxicação grave
•
Em doses pré-anestésicas, todos os BZD diminuem a pressão sanguínea e
aumentam a frequência cardíaca
•
O diazepam aumenta o fluxo coronário possivelmente por provocar um
aumento das concnetrações intersticiais de adenosina (que causa
relaxamento do músculo liso endotelial)
•
Em grandes doses, o midazolam diminui consideravelmente o fluxo
sanguíneo e a assimilação de oxigênio cerebrais
•
Não há descrição de qualquer impacto destes fármacos sobre dano letal
em pacientes com doença cardíaca
Propriedades Farmacológicas
sobre a o trato gastrintestinal
•
Melhoram desordens do TGI relacionadas com ansiedade
•
Há pouca evidência de ação direta no TGI
Farmacocinética dos BZD
(Absorção)
• Bem absorvidos por via oral
• Têm elevado coeficiente de partição óleo e
água na sua forma molecular (lipofílicos)
• Grau de lipofilicidade pode variar até 50
vezes entre os diferentes BZD devido a
grupamentos polares presentes
• Oxazepam e lorazepam são absorvidos
mais lentamente
Farmacocinética dos BZD
(Absorção)
• Completamente absorvidos por via oral
(exceção clorazepato – descarboxilado
a nordiazepam no suco gástrico, que é
completamente absorvido
clorazepato
• Cmáx em aproximadamente 1 h
• Alguns BZD alcançam a circulação
sistêmica apenas sob a forma de
metabólitos
ativos
(prazepam
e
flurazepam)
nordiazepam
Farmacocinética dos BZD
(distribuição)
• Se ligam às proteínas plasmáticas
• A extensão da ligação varia com a
solubilidade -> quanto mais lipossolúvel,
maior a taxa de ligação:
• Diazepam – 99 %
• Alprazolam – 70 %
• Embora possa haver competição com outros
fármacos pelo sítio das PTNs plasmáticas,
não há qualquer consequência clínica
importante
• A concentração no líquido cérebro-espinhal é
aproximadamente a mesma do fármaco livre
no plasma.
Farmacocinética dos BZD
(Distribuição)
• Modelo bicomartimental
• Rápida captação dos BZD pelo cérebro
e outros órgãos muito perfundidos,
seguida de redistribuição para tecidos
menos perfundidos, como músculos e
gorduras
(após
administração
intravenosa ou oral com rápida
absorção)
• A redistribuição é mais rápida com os
BZD mais lipossolúveis.
• Extremamente
lipofílicos
podem
apresentar modelo tricompartimental
(acúmulo em lipídeos com liberação
mais demorada, alterando a cinética de
eliminação)
Farmacocinética dos BZD
(Distribuição)
• Cinéticas
de
redistribuição
de
fármacos lipofílicos (ex. diazepam)
tornam-se ainda mais complexas pela
circulação êntero-hepática
• Grandes volumes de distribuição e
em muitos casos maiores nos
pacientes idosos
• Nos regimes usados para sedação
noturna, a taxa de redistribuição pode
ter às vezes uma influência maior que
a biotransformação sobre a duração
dos efeitos no SNC
• Atravessam a barreira placentária e
são secretados também no leite
materno
Farmacocinética dos BZD
(Biotransformação)
•
São biotransformados por enzimas do citocromo
P450, particularmente CYP3A4 e CYP2C19
(reações de fase I)
•
Os metabólitos gerados pelas reações de fase I
geralmente são ativos
•
Fármacos inibidores dessas enzimas podem
aumentar o tempo de meia vida dos BZD
•
Interações
farmacocinéticas
importantes:
eritromicina, claritromicina, ritonavir, intraconazol,
cetoconazol, nefazodona e suco de pomelo são
inibidores da CYP3A4 (acúmulo de BZD)
•
Cimetidina e anticonceptivos orais inibem a N-desalquilação e 3-hidroxilação
(reações de fase I) dos BZD (acúmulo de BZD)
•
Após sofrerem biotransformação por reações de fase I, os BZD sofrem
conjugação, principalmente com ácido glicurônico
Farmacocinética dos BZD
(Biotransformação)
• Metabólitos ativos são biotransformados que
os compostos originais – duração da ação de
muitos BZD tem pouca relação com o
composto originalmente administrado
•
Ex.: metabólito ativo biotransformado lentamente
•
Flurazepam (t ½ = 2-3 h)
•
N-desalquilflurazepam (t ½ = 50 h ou mais)
• De forma oposta, a taxa de biotransformação
de agentes inativados pela reação incial é
importante na determinação da duração da
ação
•
Oxazepam, lorazepam
Farmacocinética dos BZD
(Biotransformação)
• Ocorrem em 3 estágios principais:
1. Modificação e/ou remoção do substituinte
na posição 1 (ou 2) – metabólitos são
ativos
2. Hidroxilação na posição 3 – metabólitos
são geralmente ativos
•
Mais lenta que a primeira reação – metabólitos
geralmente têm t ½ vida > 40-50 h
3. Conjugação com compostos 3-hidroxil,
geralmente com ácido glicurônico
•
Geram metabólitos inativos
Farmacocinética dos BZD
(Biotransformação)
•
BZD com anel triazol fusionado são
hidroxilados no antes (a-hidroxilados)
•
Os aneis aromáticos A e C são
metabolizados apenas em pequena
extensão
•
Ausencia de grupo alquila no anel
triazol do estazolam – não ocorre αhidroxilação, apenas 3-hidroxilação
(rapidamente conjugados)
•
Redução do grupo NO2 do anel A no
flunitrazepam,
clonazepam
e
nitrazepam são as únicas reações
importantes. (t ½ = 20-40 h)
midazolam
estazolam
flunitrazepam
•
Compostos α-hidroxilados são bastante
ativos, mas biotransformados de forma muito
rápida, principalmente por conjugação com
ácido glicurônico: não há acúmulo apreciável
destes metabólitos ativos.
•
A metabolização dos compostos αhidroxilados é tão rápida que há autores que
os consideram inativos
•
BZD não induzem signficativamente as CYPs
•
Administração crônica não acelera o
metabolisto deles mesmos, nem de outros
fármacos
•
Em idosos e em pacientes com insuficiência
hepática, as reações de fase 1 são mais
reduzidas – acúmulo do fármaco
midazolam
α-hidroxi-alprazolam
clordiazepóxido
demoxepam
temazepam
clorazepato
diazepam
nordazepam
prazepam
oxazepam
G
L
I
C
U
R
O
N
I
D
A
Ç
Ã
O
Biotransformação dos BZD
G
L
I
diazepam
nordazepam
oxazepam
C
U
R
temazepam
oxazepam
O
N
I
D
lorazepam
A
Ç
Ã
oxazepam
O
G
L
diazepam
nordazepam
oxazepam
I
C
U
R
alprazolam
α-hidroxi-alprazolam
O
N
I
D
midazolam
α-hidroxi-amidazolam
A
Ç
Ã
O
triazolam
α-hidroxi-triazolam
The metabolism of benzodiazepines. The N-demethylated metabolite nordazepam is formed from a
number of benzodiazepines, and is important because it is biologically active and has a very long half-life.
Compounds with pharmacological activity are shown. Drugs available for clinical use are shown in shaded
boxes.
Classificação com base no tempo de ação
• Ação ultra-rápida
• Ação curta, com meias-vidas de menos de 6 h: triazolam;
• Ação intermediária, com meias-vidas de 6 a 24 h: estazolam
e temazepam;
• Longa ação: meias-vidas maiores que 24 h: flurazepam,
diazepam
Farmacocinética dos BZD
(excreção)
• Os metabólitos dos BZD são
excretados predominantente por
via renal, havendo também
excreção fecal (bile)
• Pode haver excreção no leite
• Neonatos
de
mães
que
utilizaram BZD com frequência
durante a gravidez podem ter
síndrome de abstinência
Uso Terapêuticos
Dependem da meia-vida;
• Hipnóticos:
Meia-vida de eliminação curta, embora
isso traga a desvantagem de maior
propensão a uso abusivo e de maior
gravidade da abstinência
após a
interrupção do fármaco;
Meia-vida de eliminação longa nos
casos de pacientes que também
necessitam de efeitos ansiolíticos
durante o dia e toleram a sedação
diurna
• Ansiedade: meia-vida longa
• Anticonvulsivantes (estado epiléptico):
meia-vida longa e entrada rápida no
cérebro;
• Dependência de etanol: diazepam
Tolerância e Dependência
• Risco de dependência e uso abusivo;
• Sintomas de abstinência: insônia, ansiedade, disforia, irritabilidade, suores,
sonhos desagradáveis, tremores, anorexia, síncopes e tonteiras –
especialmente se ocorre subitamente;
• Necessária redução gradual de dose quando o tratamento está para ser
interrompido.
• Tolerância: ocorre com todos benzodiazepínicos
Menos acentuada do que com os barbitúricos (estes também induzem
tolerância farmacocinética)
• Síndrome de abstinência : Ansiedade e insônia, tremores, disforia,
irritabilidade, sudorese, tonturas, sonhos desagradáveis, tonteiras. -> mais
abrupta para os BZD de curta duração
• Dependência e uso abusivo: uso crônico. Não ocorre com a mesma
extensão observada com os sedativos mais antigos e outros fármacos de
reconhecido potencial para uso indiscriminado.
Benzodiazepínicos –
grande importância forense
• Atenção especial ao FLUNITRAZEPAM (Rohypnol®) – extremamento potente;
produz sedação intensa após 20 min de injestão que pode durar horas e causa
significativa amnésia retrógrada
1.
Uso abusivo
2.
Uso concomitante com
etanol e outras drogas
3.
BZD + etanol ->
potencialmente perigoso
4.
Acidentes
5.
Estupros
6.
Envenenamentos
7.
Roubos
8.
Sequestros
date rape drug
Efeitos adversos dos BZD
• Quando Cmáx é alcançado em doses hipnóticas:
delírio
lassidão
aumento dos tempos de reação
incoordenação motora
comprometimento das funções menais e motoras
confusão, amnésia anterógrada
• Os efeitos acima podem comprometer a capacidade de dirigir
veículos e outras habilidades psicomotoras, especialmente em
combinação com etanol
• Persistência desses efeitos ao acordar são adversos
• Sonolência diurna residual
Efeitos adversos dos BZD
• Intensidade e icidência de toxicidade no SNC aumenta com a idade:
fatores farmacodinâmicos e farmacocinéticos
• Outros efeitos: fraqueza, dor de cabeça, visão borrada, vertigem,
náuseas e vômitos, desconforto epigástrico e diarréia
• Pode haver aumento da convulsão em pacientes com epilepsia (efeito
adverso paradoxal)
• Flurazepam aumenta a incidência de pesadelos ocasionalmente com
efeitos paradozais (tagarelice, ansiedade, irritabilidde, alucinações e
comportamento maníaco)
• Jà foram descritos efeitos paradoxal para vários BZD: amnésia, euforia,
inquietação, alucinações e comportamentos hipomaníacos.
• Reações de desinibição e descontrole podem ocorrer (comportamento
bizarro, desinibido, hostilidade e raiva)
• Ocasionalmente pode haver paranoia, depressão, ideação suicida
Intoxicação Aguda
• Os efeitos adversos devido a doses excessivas agudas são menos
perigosos do que a maioria dos outros fármacos ansiolíticos/hipnóticos,
pois os BZD possuem elevado índice terapêutico
• Em doses elevadas há sono prolongado, sem depressão séria da
respiração ou da função cardiovascular
• Exceção a danos sérios do sistema respiratório pode ocorrer em
pacientes com AOS
• O uso de BZD com outros depressores do SNC (álcool e barbitúricos),
carbamazepina e antidepressivos tricíclicos pode provocar depressão
respiratória severa e levar à morte
Intoxicação Aguda
• Intoxicação por BZD: varia de sedação leve, sem depressão respiratória
(na maioria absoluta dos casos) até coma profundo, com insuficiência
respiratória (com associação a outros depressores do SNC). Ocorre
frquentemente lassidão, diminuição dos reflexos, ataxia, confusão
mental e amnésia. A depressão respiratória com BZD isolado é
raríssima.
• Efeitos cardiovasculares em doses terapêuticas são pequenos. Nas
overdose, pode ocorrer diminuição da frequência cardíaca e da pressão
arterial.
• Intoxicações por flunitrazepam e midazolam: mdiminuição do débido
cardíaco e do fluxo sanguíneo cerebral
• Diazepam: aumenta o fluxo sanguíneo coronariano
• Os BZD diminuem a secreção de ácido no estômago, mas não retardam
o esvaziamento gástrico.
Tratamento do paciente intoxicado
• Descontaminação gástrica (até 2
horas após ingestão) -> lavagem
gástrica (não induzir vômito)
• Administração de carvão ativado
após a lavagem gástrica
• Intubação
endotraquela
em
pacientes em coma para proteção
das vias aéreas e garantia de
ventilação/oxigenação
• Diurese forçada não funciona
(intensa metabolização hepática)
Tratamento do paciente intoxicado
•
Antídoto específico: antatonista competitivo de receptor
benzodiazepínico – FLUMAZENIL
•
Administração de uma série de injeções é preferível à
de uma injeção em bolus;
•
A ausência de resposta a 5 mg de flumazenil sugere
que a sedação não está sendo causada por um
benzodiazepínico;
•
Contraindicações para uso do flumazenil (intoxicação
associada com antidepressivos tricíclicos, o que
provoca convulsões, e arritmias cardíacas)
•
Além de tratar a intoxicação, o flumazenil também é
usado como ferramenta de diagnóstico
•
Reversão dos efeitos sedativos produzidos por
benzodiazepínicos administrados durante a anestesia
geral
ou
durante
procedimentos
diagnósticos/terapêuticos
Flumazenil
Tratamento do paciente intoxicado
• Não é eficaz na superdosagem de barbitúricos ou
de
antidepressivos
tricíclicos
usados
isoladamente;
• Neste
contexto,
a
administração
pode
desencadear convulsões, especialmente em
pacientes envenenados por antidepressivos
tricíclicos;
• Convulsões ou outros sintomas de abstinência
também podem ser precipitados em pacientes
que estiveram tomando benzodiazepínicos por
períodos prolongados e nos quais pode ter se
desenvolvido tolerância e/ou dependência.
Flumazenil
Novos agonistas dos receptores
benzodiazenínicos
Zolpidem
Zoplicone
Zaleplona
Indiplona
Novos agonistas dos receptores
benzodiazenínicos
• Estrutura química diferentes dos BZD
• São agonistas dos receptores GABAA (mesmos locais que os BZD)
• Atuam seletivamente em receptores benzodiazepínicos ômega 1,
envolvidos na sedação, porém, não nos receptores ômega 2,
concentrados em áreas do cérebro que regulam a cognição, a
memória e as funções motoras;
• Possuem eficácia hipinótica prolongada, sem ocorrência de insônia
de rebote na interrupção súbita
• Têm graus similares de eficácia
• Possuem efeitos anticonvulsivantes e relaxntes musculares
modestos mesmo em doses elevadas e não são aprovados para tais
usos
• Seus efeitos são revertidos com flumazenil
Novos agonistas dos receptores
benzodiazenínicos
• Zolpidem
• Imidazopiridina
• Sedativo-Hipnótico não benzodiazepínico
• T½=2h
Suficiente para cobrir 8 horas de sono
• É aprovado para uso ao deitar
• Administração muito tarde à noite já se
associou à sedação matutina, ao retardo
dos tempos de reação e à amnésia
anterógrada.
Zolpidem
Novos agonistas dos receptores
benzodiazenínicos
• Produz apenas efeitos
fracos em animais
anticonvusivantes
• Ações sedativas relativamente fortes parecem
mascarar efeitos ansiolíticos em modelos
animais de ansiedade
• Tem poucos efeitos nos estágios do sono
• Tão eficaz quanto os BZD para diminuir a
latência do sono e em prolongar o tempo de
sono total
• Após sua interrupção, os efeitos benéficos do
sono persistem por até uma semana (embora
já se descreveu insônia rebote na primeira
noite)
• Tolerância e dependência física são raras
Novos agonistas dos receptores
benzodiazenínicos
• Melhora do tempo de sono induzido por zolpidem
manteve-se por 6 meses d tratamento sem sinais
de abstinência ou rebote após sua interrupção
• Em doses terapêuticas, a sedação diurna e
aminésia não são frequentes.
• Superdosagens
não
causam
depressão
respiratória, a menos que co-administrado com
outros agentes (etanol)
• Doses hipnóticas aumentam a hipóxia e a
hipercarbia dos pacientes com AOS, tal como os
BZD
Novos agonistas dos receptores
benzodiazenínicos
• Zolpidem
• Bem absorvido no TGI
• Metabilismo hepático de primeira passagem resulta em
biodisponibilidade de 70 % (valor menor ainda se ingerido com
alimentos, que retardam a sua absorção e aumenta o fluxo sanguíneo
hepático)
• A eliminação se dá quase que inteiramente por conversão a produtos
inativos no fígado, em grande parte pro oxidação dos grupos metila
sobre os aneis fenila e imidazopiridina aos correspondentes ácidos
carboxílicos
• T ½ pode aumentar 2 vezes ou mais em indivíduos com cirrose e
idosos (ajuste da dose)
Novos agonistas dos receptores
benzodiazenínicos
• Zaleplona
• T½=1h
Oferece a possibilidade de dose segura mais
tarde à noite
Pode ser usada até 4 h antes da hora prevista
de levantar
• Aprovada para uso imediato ao deitar ou
quanto o paciente tem dificuldade de
conciliar o sono após essa hora
• Curta meia-vida -> não difere do placebo
em mensurações da duração do sono e
número de despertares.
Zaleplona
Novos agonistas dos receptores
benzodiazenínicos
• Zaleplona
• Pirazolpirimidina
• Sedativo-Hipnótico não benzodiazepínico
• T½=1h
• Aprovada para uso imediato ao deitar ou quanto o
paciente tem dificuldade de conciliar o sono após
essa hora
• Curta meia-vida -> não difere do placebo em
mensurações da duração do sono e número de
despertares.
• Se liga preferencialmente aos receptores GABAA
que contêm subunidades α1
Zaleplona
Novos agonistas dos receptores
benzodiazenínicos
• Zaleplona
• Rapidamente absorvida
• Metabilismo hepático de primeira passagem
resulta em biodisponibilidade de 30 %
• Metabolização heática (aldeído oxidase e, em
menos extensão, pela CYP3A4).
• Seus
metabólitos
oxidativos
sofrem
glicuronidação e são eliminados na urina.
• Nenhum metabólito é farmacologicamente ativo
• Não parece haver tolerência, nem insônia rebote
com sintomas de abstinência após interrupção
Zaleplona
Quadro comparativo
Efeito
BZD
Zolpidem
Zopiclona
Zaleplona
Eficácia inicial
++
++
++
++
Eficácia após 2ª semana
+/-
++
++
++
Inibição do sono paradoxal
+/-
0
0
0
Inibição do sono de ondas
lentas
+ a ++
0
0
0
Insônia de rebote
+
+/-
+/-
0a
Tolerância
+
0
0
0a
+/-
0
0 ou +/-
0a
+
+/-
+/-
+/-
Potencial de abuso
Potencial de interação com
etanol
Capacidade: 0 = baixa; +/- = regular; + = boa; ++ = excelente
a
Mais estudos são necessários para presumir conclusões definitivas
Barbitúricos
5
4
3
5
6
2
1
ÁCIDO BARBITÚRICO
(2,4,6-trioxoexaidropirimidna)
CABONILA -> ceto – enol
(característica ácida)
-Não tem atividade depressora do SNC
-Grupos alquila e arila na posição 5
conferem atividade farmacológica
3
2
1
*
S
Ácido barbitúrico
com substituintes nas posições
3 e 5 (a e b)
Barbitúricos
• Em meio alcalino o tautômero enol é favorecido
pela sua localização entre os dois nitrogênios
amido eletronegativos, o que resulta na formação
de sais (ex.: barbituratos de sódio)
• Posição 2 é O -> oxobarbitúrico
• Posição 2 é S -> tiobartitúrico (mais lipossolúveis)
• Em geral, as diferentes alterações estruturais que
aumentam a lipofilicidade:
Diminuem a duração da ação
Reduzem a latência do início da atividade
Aceleram a degradação metabólica
Aumentam a potência hipnótica
Barbitúricos
amobarbital
mefobarbital
aprobarbital
metoexital
butabarbital
pentobarbital
butalbital
secobarbital
fenobarbital
tiopental
Barbitúricos
• Já foram extensamente usados como sedativoshipnóticos.
• Exceto por uns poucos usos especializados foram
em grande parte substituídos pelos BZD (mais
seguros)
• Deprimem reversivelmente a atividade de todos
os tecidos excitáveis
• O SNC é extraordinariamente sensível, mas
efeitos diretos sobre tecidos periféricos são muito
fracos mesmo quando administrados em
concentrações anestésicas
• Entretanto,
déficits
sérios
na
função
cardiovascular e outras funções periféricas
ocorrem na intoxicação por barbitúricos
Mecanismo de Ação
• Se ligam ao recetor GABAA, entretanto em
uma região distinta dos BZD (subunidades
α e β são necessárias, mas a γ não)
• Intensificam a ação do GABA sobre os
receptores
GABAérgicos
em
baixas
concentração
• Potencializam as correntes de Cl- induzidas
por GABA por prolongar os períodos (de
abertura) durante os quais ocorrem os
surtos de abertura do canal (ao invés de
aumentar a frequência de abertura, como
fazem os BZD)
• Facilitam a ligação dos BZD (quando
coadministrados)
Mecanismo de Ação
• Em altas concentrações, os barbitúricos ativam diretamente os
receptores GABAérgicos (independente do GABA), promovendo
abertura dos canais de Cl-, o que pode levar a profunda depressão do
SNC.
• A deleção dos resíduos de
tirosina e treonina na subunidade
β requer não requer um resíduo
de histidina, que governam a
sensibilidade dos receptores
GABAA à ativação por agonistas,
não afetam o aumento na
corrente de Cl- induzida pelos
barbitúricos
Mecanismo de Ação
• Concentrações
subanestésicas
podem
reduzir as despolarizações induzidas por
glutamato
• Apenas os subtipos AMPA de receptores de
glutamato sensíveis a cainato ou quisqualta
parecem ser afetados
• Em concentrações mais altas que
produzem anestesia, o pentobarbital
(ambos os isômeros) suprime o disparo
neuronal repetitivo de alta frequência,
aparentemente como resultado da inibição
da função dos canais de Na+ sensíveis à
tetrodoxina dependente de voltagem
Mecanismo de Ação
• Os barbitúricos exercem vários efeitos distintos sobre a
transmissão sináptica excitatória e inibitória:
• O (-)-pentobarbital potencializa dos aumentos induz Cl- e, em
concentrações abaixo de 10 mM, deprime as correntes de Ca+2
ativiadas por voltagem em neurônios de hipocampo isolados. Em
concentrações acima de 100 mM, a condutância do Cl- aumenta
mesmo na ausência do GABA.
• O fenobarbital é menos eficaz e menos potente na produção desses
efeitos, ao passo que o (+)-pentobarbital tem apenas fraca atividade
• As propriedades anticonvulsivantes mais seletivas do fenobarbital e
o seu índice terapêutico mais alto podem ser explicados por sua
capacidade mais baixa de deprimir a função neuronal, quando
comparado com os barbitúricos anestésicos
Propriedades Farmacológicas
• Exceto
pelas
propriedades
anticonvulsivantes do fenobarbital e seus
congêneres, os barbitúricos possuem baixo
grau de seletividade e pequeno índice
terapêutico
• Não é possível obter um efeito desejado
sem depressão do SNC
• A percepção e reação à dor são
relativamente poupados até quase o
momento da inconsciência
• Em pequenas doses, os barbitúricos
causam hiperalgesia e, por isso, não se
pode confiar neles para produzir sedação
ou sono na presença de dor, ainda que
moderada.
fenobarbital
Propriedades Farmacológicas
• Doses hipnóticas aumentam o tempo de
sono total e alteram os estágios de sono de
modo dose-dependente
• Como os BZD, eles também diminuem a
latência do sono, o número de despertares
e as durações do sono REM e de ondas
lentas
• Em poucos dias ocorre tolerância aos
efeitos do sono, podendo o efeito sobre o
tempo total reduzir em até 50 % em 2
semanas
• A interrupção ao tratamento contínuo leva a
efeito rebote em todos os parâmetros para
os quais se descreve uma redução por
barbitúricos
Propriedades Farmacológicas
•
•
Deprimem seletivamente a
transmissão dos gânglios
autônomos e reduzem a
excitação nicotínica pelos
ésteres de colina (lembresem: vasos sanguíneos só
têm invervação simpática)
•
Este efeito é responsável, em
parte, pela queda da pressão
arterial
produzida
pelos
oxibarbitúricos
i.v.
e
intoxicações graves
Nas funções neuromusculares esqueléticas, os efeitos bloqueadores da
tubocurarina e do decametônio são igualmente intensificados durante a
anestesia por barbitúricos, pois os barbitúricos inibem (em concentrações
hipnóticas e anestésicas) a passagem de corrente através dos receptores
colinérgicos nicotínicos
Propriedades Farmacológicas
• Deprimem o impulso respiratório e os
mecanismos responsáveis pelo caráter
rítmico da respiração
• Esse impulso neurogênio é reduzido
em doses hipnóticas, mas não mais do
que seria normalmente reduzido no
sono normal
• Entretanto, esse impulso é eliminado
em doses 3 vezes superiores às doses
normalmente usadas para induzir o
sono
• As doses elevadas também suprimem
o impulso hipóxico
Propriedades Farmacológicas
• Entretanto, a margem de segurança
entre os planos mais superficiais da
anestesia cirúrgica e a depressão
respiratória grave é suficiente grande
para permitir o uso de barbitúricos de
ação ultracurta como anestésicos
• Os barbitúricos deprimem apenas
levemente os reflexos protetores, até
que o grau de intoxicação seja
suficientemente grave para produzir
depressão respiratória severa.
• Por isso, tosse, espirros, soluços e
laringoespasmos podem ocorrem
durante a anestesia por barbitúricos
Propriedades Farmacológicas
• Não
produzem
efeitos
cardiovasculares significativas v.o. em
doses sedativas e hipnóticas (ocorre
apenas leve diminuição da pressão
arterial e da frequência cardíaca,
como ocorre no sono)
• Efeitos do tiopental (anestésico) sobre
o
coração
são
benignos
comparativamente aos anestésicos
voláteis
• Não há habitualmente alteração ou
queda na pressão arterial média
Propriedades Farmacológicas
• Os reflexos cardiovasculares ficam
reduzidos (pela inibição ganglionar
parcial), mas só traz prejuízos a
pacientes com insuficiência cardíaca
congestiva ou choque hipovolêmico
(cujos reflexos já operam no limite),
podendo os barbitúricos causar queda
elevada da pressão
• Quando tiopental e outros barbitúricos
administrados i.v. são admnistrados
após
medicação
pré-anestésica
convencional, é comum redução do
fluxo sanguíneo renal e cerebral, com
notável queda na pressão do LCR
• Arritimias cardíacas são raras, mas podem aumentar a incidência
quando coadministrados com adrenalina ou halotano.
Propriedades Farmacológicas
• Concentrações anestésicas têm efeito
direto no coração:
Deprimem os canais de Na+
Reduzem a função de dois tipos
de canais de K+
• Entretanto, depressão direta
da contratilidade cardíaca
ocorre apenas quando são
administradas doses várias
vezes
superiores
às
necessárias
para
se
anestesiar.
• Isso
contribui
para
a
depressão
cardiovascular
• Hipotensão no envenenamento grave pode
provocar
oligúria graveque
acompanha o envenenamento
ou anúria (toxicidade renal)
agudo por barbitúrico
Propriedades Farmacológicas
• Os oxibarbitúricos tendem a diminuir o
tônus da musculatura do TGI e a
amplitude das contrações rítimicas.
• Efeito: parte periférico, parte central
(depende da dose)
• Dose
hipnótica
não
retarda
significativamente o esvaziamento
gástrico
• Alívio de sintomas GI por doses
sedativas se deve à ação depressora
central principalmente
Farmacocinética
(absorção)
• Como
sedativos-hipnóticos:
são
geralmente administrados por v.o.
• Absorção rápida e completa
• Sais de sódio mais rapidamente
absorvidos que os ácidos livres
correspondentes
• Pode-se usar i.m. (administração
profunda para evitar necrose)
• Há supositários
• Via i.v. é reservada para tratar
epilepsia (fenobarbital sódico) ou para
indução e/ou manutenção de e
anesteria
geral
(tiopental
ou
metoexital)
Farmacocinética
(distribuição)
• Bem distribuídos
• Atravessam a barreira placentária
• Altamente lipossolúveis (principalmente
aqueles usados para produzir anestesia)
• Baixa taxa
plasmáticas
de
ligação
• Sofrem redistribuição
intravenosa
a
após
proteínas
injeção
• Tiopental e metoexital -> pacientes
despertam 5-15 min após injeção de
doses anestésicas habituais
Farmacocinética
(biotransformação)
• Eliminação é quase que completamente
por biotransformação hepática (exceções
são os menos lipossólúveis – aprobarbital
e fenobarbital – cerca de 35 % destes
são excretados inalterados pela urina)
5
3
2
1
• Sofrem conjugação hepática antes da
excreção renal
• A oxidação em C5 é a mais importante
biotransformação e cessa a atividade
farmacológica
aprobarbital
fenobarbital
• Oxidação resulta na formação de álcoois,
cetonas, fenóis e ácidos carboxílicos que
podem ser excretados na urina como tais
ou como conjugados do ácido glicurônico
Farmacocinética
(biotransformação)
• N-glicosilação é uma via metabólica
importante para o fenobarbital
5
3
2
1
• Outras biotransformações incluem a Nhidroxilação,
a
dessulfuração
de
tiobarbitúricos
a
oxibarbitúricos,
a
abertura do anel do ácido barbitúrico e a
N-desalquilação dos N-alquilbarbitúricos
IMPORTANTE!!!
• A
N-desalquilação
dos
Nalquilbarbitúricos gera METABÓLITOS
ATIVOS.
fenobarbital
mefobarbital
Farmacocinética
(biotransformação)
• A eliminação metabólica é mais rápida
em jovens do que em idosos e lactentes
• T1/2 vida aumenta durante a gestação
• Doença
hepática crônica
aumenta meia-vida plasmática
(cirrose)
• Os
barbitúricos
administrados
cronicamente alteram notavelmente o
teor de proteínas e lipídeos do retículo
endoplasmático liso hepático, bem como
o aumento da atividade da glicuronil
trasnferase e das CYP 12A, 2C9, 2C19 e
3A4.
• Indução
enzimática
aumenta
o
metabolismo dos próprios barbitúricos e
de outros fármacos (contribui para TOLERÂNCIA)
Farmacocinética
(biotransformação)
• A indução dessas enzimas também
aumenta o metabolismo de esteróides,
colesterol, sais biliares e vitaminas K e D
• Anestésicos, outros sedativo-hipnóticos e
etanol, que são metabolizados pelas
mesmas enzimas, têm seu metabolismo
reduzido (tolerância cruzada – interação
medicamentosa)
• O efeito indutor vai além das CYP: induz
o aumento da sintetase do ácido δaminolevulínico
(AAL)
e
aldeído
desidrogenase
Usos terapêuticos
• Amplamente substituídos pelos BZD para
sedação -> fenobarbital e butabarbital
ainda estão disponíveis para este fim
• Fenobarbital e butabarbital também são
usados para antagonizar efeitos de
estimulantes do SNC, como efedrina,
dextroanfetamina e teofilina (abordagem
melhor é ajustar a dose dos estimulantes)
• Fenobarbital ainda é usado
abstinência de hipnossedativos
para
• Tratamento emergencial das convulsões
(tétano, eclâmpsia, estado epilético,
hemorragia cerebral e envenenamento
por convulsivantes) -> BZD são
superiores para este fim (diazepam)
Usos terapêuticos
• Fenobarbital
sódico
->
frequentemente
usado
como
anticonvulsivante – entretanto, mesmo após administração i.v.
leva-se 15 min para atingir concentrações de pico no cérebro
• Agentes de ação ultracurta (tiopenal e metoexital) são
frequentemente empregados como anestésicos intravenosos
• Supositório de metoexital pode ser empregado para indução de
anestesia ou sedação para procedimentos de imagem em
crianças
• Doses anestésicas de barbitúricos atenuam o edema cerebral
resultante de cirurgias, traumatismo cefálico ou isquemia cerebral
e podem diminuir o tamanho do infarto e aumentar a sobrevida
Usos terapêuticos
Efeitos adversos
• Sonolência
• Depressão do SNC residual no dia seguinte
• Alterações sutis no humor
• Comprometimento de julgamento e atividades motoras finas
• 200 mg de secobarbital compromete o desempenho para dirigir
veículos ou pilotar aviões por 10-22 horas.
• Efeitos residuais podem tomar a forma de vertigens, náuseas,
vômitos ou diarréia
• Excitação paradoxal pode ocorrer (inquietação, excitação, aspecto
de embriaguez)
• Depressão respiratória grave
• Injeção i.v. rápida pode causar colapso cardiovascular
• Hipotensão arterial e choque
IMPORTANTE!!!
• Administração com outros depressores do SNC, principalmente
etanol (mas também BZD)– grave depressão respiratória, sendo
frequentemente letal
Tolerância e Dependência
• Tolerância é rapidamente desenvolvida em usuários crônicos,
sendo necessário cerca de 5-10 vezes a dose habitual para
provocar sedação
• Tolerância farmacodinâmica (mais importante) e farmacocinética
• Com o passar de algumas semanas a tolerância farmacocinética
alcança seu pico, ao passo que a tolerância farmacodinâmica
continua a se desenvolver
• A tolerância aos efeitos sobre o humor, a sedação e a hipnose
ocorre mais prontamente e é maior que a tolerância aos efeitos
anticonvulsivantes e letais (por isso, à medida que se aumenta a
tolerância, diminui-se o índice terapêutico)
• A tolerância farmacodinâmica confere tolerância a todos os outros
depressores do SNZ (incluindo o álcool) – tolerância cruzada
• Outros depressores e etanol potenciam a ação depressora,
diminuindo drasticamente a dose tóxica
Intoxicação Aguda
•
Principais sintomas são devidos aos efeitos no SNC e no sistema cardiovascular
•
Sedação que pode progredir para coma e colapso respiratório por depressão do
centro respiratório, nos casos graves.
•
Efeito paradoxal em alguns pacientes: agitação psicomotora por depressão dos
centros inibitórios (período de agitação é seguido de sonolência e até coma
profundo em casos graves)
•
A depressão do SNC é generalizada -> letargia, gala arrastada, ataxia. Pode
haver diminuição e até ausência de reflexos.
•
Sequelas podem ocorrer nos casos de hipóxia e hipoglicemia prolongadas
•
Hipotermia
•
Colapso cardiovascular com hipotensão grave (depressão miocárdica direta e
vasodilatação periférica) sugere ingestão de altas doses
•
Arritmias cardíacas são raras
Intoxicação Aguda
• Ventilação lenta e superficial podendo evoluir para insuficiência
respiratória
• Hipóxia e acidose respiratória grave pode ocorrer
• Risco de aspiração deve ser considerado sempre, pois pode gerar
pneumonia de aspiração e síndrome da angústia respiratória do adulto
(SARA), responsáveis por maior morbidade e mortalidade nas
intoxicações por barbitúricos
• Diminuição do tônus muscular e do peristaltismo
• Oligúria e anúria quando há hipotensão grave
Intoxicação Aguda
• Principais sintomas são devidos aos efeitos no SNC e no sistema
cardiovascular
• Sedação que pode progredir para coma e colapso respiratório por
depressão do centro respiratório, nos casos graves.
• Efeito paradoxal em alguns pacientes: agitação psicomotora por
depressão dos centros inibitórios (período de agitação é seguido de
sonolência e até coma profundo em casos graves)
• A depressão do SNC é generalizada -> letargia, gala arrastada, ataxia.
Pode haver diminuição e até ausência de reflexos.
• Sequelas podem ocorrer nos casos de hipóxia e hipoglicemia
prolongadas
Tratamento do paciente intoxicado
• Não há antídoto
• Tratamento de suporte
• Manter as vias aéreas
• Administrar oxigênio
• Avaliar necessidade de intubação
endotraqueal
e
assistência
ventilatória
• Hipotensão arterial deve ser
tratada
agressivamente
(canulação da veia periférica com
agulha calibrosa e reposição
volêmica)
Tratamento do paciente intoxicado
• Lavagem gástrica até 24 h após
ingestão maciça, pois há retardo
no esvaziamento gástrico
• Nunca induzir vômitos
• Usar carvão ativado (por até 72 h)
• Alcalinização da urina (aumenta a
excreção em até 10 vezes) –
barbitúricos mais hidrossolúveis
(fenobarbital)
• Diurese forçada em pacientes
com boa função renal e cardíaca
• Hemodiálise e hemoperfusão
Não mais usados como sedativo-hipnóticos
Para-aldeído: polímero do acetaldeído. Reações de abstinência (especialmente
delirium tremens em pacientes hospitalizados) e outros estados psiquiátricos
caracterizados por excitação.
Hidrato de cloral: rapidamente reduzido a tricloroetanol, em grande parte, pela
álcool desidrogenase hepática;
Tricloroetanol: in vitro, exerce efeitos semelhantes aos dos barbitúricos sobre o
canal do receptor GABAA
Etclorvinol: ações farmacológicas semelhantes às
propriedades anticonvulsivantes e relaxantes musculares;
dos
barbitúricos;
Meprobamato: propriedades farmacológicas lembram a dos benzodiazepínicos.
Propofol
•Utilidade na sedação durante os
cuidados intensivos em adultos;
•Procedimentos
gastrintestinal;
de
endoscopia
•Recuperação transvaginal de oócitos;
•Mecanismos não muito esclarecidos:
ação sobre GABAA (?), outros
receptores, acoplados à proteína G (?)