4) modificação molecular

4) MODIFICAÇÃO MOLECULAR
Consiste em tomar uma substância química bem
determinada e de ação biológica conhecida como MODELO
ou PROTÓTIPO e daí sintetizar e ensaiar novos compostos
que
sejam
CONGÊNERES,
HOMÓLOGOS
OU
ANÁLOGOS estruturais do fármaco matriz.
OBJETIVOS:
üDescobrir o grupamento farmacofórico essencial
(característica da molécula que confere ação farmacológica
ao medicamento).
üObter fármacos que apresentem propriedades mais
desejáveis que o
protótipo em: potência, especificidade,
duração de ação, facilidade de
aplicação, estabilidade
e custo do manejo.
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PROCESSOS GERAIS
1) DISJUNÇÃO, DISSECÇÃO, SIMPLIFICAÇÃO ou
DISSOCIAÇÃO MOLECULAR.
(1865)
BENZOCAÍNA (1890)
TETRACAÍNA (1931)
PROCAÍNA (1906)
(1865)
EXEMPLO 1: a benzocaína, procaína, e tetracaína (anestésicos
locais), cujo protótipo é a cocaína.
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OH
HO
ESTRADIOL
(1933)
DIETILESTILBESTROL
(1938)
EXEMPLO 2: dietilestilbestrol (estrógeno), cujo protótipo é o estradiol.
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PROCESSOS GERAIS
2) CONJUNÇÃO
ou ASSOCIAÇÃO MOLECULAR:
2.1) ADIÇÃO MOLECULAR
O
N
O
H
DIFENIDRAMINA
+
O
N
O
N
N
Cl
N
N
O
H
N
DIMENIDRINATO
Cl
N
+
N
N
O
H
Exemplo:
dimenidrinato
(antihistamínico):
associação de difenidramina e 8-cloroteofilina.
8-CLOROTEOFILINA
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2.2) REPLICAÇÃO MOLECULAR
2
ACETILCOLINA
SUCCINILCOLINA
Exemplo: succinilcolina (bloqueador neuromuscular): associação
de duas moléculas de acetilcolina.
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2.3) HIBRIDAÇÃO MOLECULAR
O
O
ÁCIDO
SALICÍLICO
NH
O
OH
ACETAMINOSSALOL
+
Exemplo: acetaminossalol (analgésico): associação
de ácido salicílico e paracetamol.
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PROCESSOS ESPECIAIS
a) Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a
flexibilidade da molécula
1) Fechamento ou abertura do anel;
OH
HO
ESTRADIOL (1933)
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DIETILESTILBESTROL (1938)
2) Formação de homólogos mais altos ou mais baixos
tiopental
barbital
fenobarbital
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3) Introdução de ligações duplas
Nalorfina
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4) Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos
Exemplo: β- Adrenérgicos
Propanolol - Antagonista
Isoprenalina - Agonista
Exemplo: Dopaminérgicos
Clorpromazina- Antagonista
Exemplo: H 1 - histaminérgicos
Histamina - Agonista
Difenidramina- Antagonista
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Isomeria óptica: está associada ao comportamento das
substâncias submetidas a um feixe de luz polarizada obtida quando
a luz natural, não-polarizada, atravessa um polarizador.
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5) Introdução de centros opticamente ativos
A D – (-) – isoprenalina é cerca
de 50 a 8000 vezes mais ativa
como broncodilatadora do que
seu isômero.
A (+) – muscarina
apresenta atividade 700
vezes maior do que seu
isômero.
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b) Alteração de propriedades físicas e químicas através da introdução
de
novos grupos ou substituição de determinados grupamentos
por grupos
diferentes.
1) Substituição isostérica;
H
O
N
N
ANTI – HISTAMÍNICOS
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N
N
O
NH2
O
S N
NH2
S N
O
O
SULFAS BACTERIANAS
O
N
N
S
O
ANALGÉSICOS
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N
N
2) Mudança de posição ou orientação de determinados grupos;
COOH
COOH
OH
COOH
OH
OH
3) Introdução de grupos alquilantes;
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Os agentes alquilantes são antineoplásicos pioneiros pois, em 1942, o agente
alquilante tipo mostarda nitrogenada, meclorometamina, foi utilizado com sucesso
para induzir remissão tumoral transitória em um paciente portador de linfoma; este
acontecimento marcou o início da era moderna de quimioterapia do câncer. Os
agentes alquilantes são, também, os antineoplásicos mais estudados e
considerados os agentes antitumorais mais usados na atualidade. Eles são capazes
de formar ligações interfilamentares com o DNA e necessitam ser metabolizados
pelas fosfamidases (enzimas microssomais hepáticas), para que seus metabólitos
possam exercer o efeito alquilante celular. O principal sítio de alquilação no DNA é a
posição N7 da guanina, porém outras bases podem ser menos extensivamente
alquiladas, como a adenina nas posições N1 e N3, a citosina no N3 e a guanina no
O6, assim como grupos fosfatos e proteínas associadas ao DNA. Dentro desta
classe têm-se os fármacos Mecloretamina (Mustargen®) e Clorambucil (Leukeran®),
além da ciclofosfamida (Cytoxan®), a Isofosfamida® e o melfalam (Alkeran®).
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Nitrossuréias
São agentes antitumorais que precisam ser biotransformados nos seus
derivados alquilantes por decomposição não enzimática. Formam diferentes
adutos de alquilação com o DNA, porém a formação da ligação cruzada
interfilamentar entre a posição N1 da deoxiguanosina e N3 da deoxicitosina é
a responsável pela atividade citotóxica. Também alquilam o RNA e inibem a
auto-reparação do DNA. As nitrossuréias utilizadas clinicamente são a
Carmustina (BCNU), Lomustina (CCNU) e Semustina (metil-CCNU). Estes
agentes antineoplásicos são altamente lipossolúveis, tornando-os úteis no
tratamento de tumores cerebrais.
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Alquilsulfonatos
São agentes alquilantes derivados dos ésteres alcanossulfônicos. Muitos
destes compostos são ativos sobre numerosas células cancerosas, porém o
mecanismo exato pelo qual exercem seu efeito citotóxico não está totalmente
elucidado.
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Complexos de coordenação de platina
Os antineoplásicos formados por compostos de coordenação com platina,
como a cisplatina (cis-DDP, comercialmente Platinil®, ou Platinol®) e
carboplatina (CBDCA, Paraplatin®), alquilam o DNA. O mecanismo de ação
está relacionado com a inibição seletiva da síntese do DNA. As propriedades
citotóxicas destes compostos, assim como de numerosos análogos, têm sido
atribuídas à sua habilidade de formar ligações cruzadas do tipo
interfilamentares como também intrafilamentares. Mais recentemente, temse dado particular ênfase à capacidade da cisplatina em provocar mutações
no DNA e alterar a ligação DNA-proteína. Os complexos de platina parecem
ter efeito sinérgico com outros agentes antitumorais.
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4) Modificações visando à inibição ou promoção de estados eletrônicos
diversos.
Exemplo: 2-acetiloxi- N,N,N-trietiletanomônio (colinérgico) cujo protótipo é a
acetilcolina (colinérgico) – modificação molecular com alteração do estado
eletrônico.
O
O
+
N+
N
O
O
ACETILCOLINA
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2-ACETILOXI- N,N,N-TRIETILETANOMÔNIO
Exemplo: Carbacol (colinérgico) cujo protótipo é a acetilcolina (colinérgico) –
modificação molecular com alteração do estado eletrônico.
O
N
O
ACETILCOLINA
O
N
O
CARBACOL
EXPLORAÇÃO DE EFEITOS COLATERAIS
ENSAIOS DE PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS
ANÁLOGOS, PRÓ-FÁRMACOS E LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS
OBJETIVOS:
•Melhoria da absorção, distribuição, metabolismo e excreção;
•Prolongamento de ação;
•Aumento da estabilidade;
•Auxilio a formulação farmacêutica e
•Diminuição de toxicidade e efeitos colaterais.
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NH2
Exemplo: Benzoato de estradiol (estrógeno) cujo protótipo é a estradiol – associação molecular
OH
OH
H
H
H
O
H
HO
H
H
O
BACAMPICILINA
ESTRADIOL
Exemplo: Bacampicilina (antibiótico) cujo protótipo é a ampicilina (antibiótico) – associação
molecular
NH
NH
N
O
S
N
N
O
S
N
COOH
O
O
O
AMPICILINA
BENZOATO DE ESTRADIOL
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O
FÁRMACOS OBTIDOS POR PLANEJAMENTO RACIONAL
•Inibidores de enzimas:
inseticidas organofosforados e carbamatos - MALATION
Inibidores de proteases
•Antimetabólitos:
Alopurinol: antimetabólito da
hipoxantina
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Metildopa: inibidor da
dopadescarboxilase, enzima envolvida
na biossíntese de norepinefrina.
•Agentes alquilantes:
Fenoxibenzamina: bloqueador adrenérgico
O
N
Cl
•Antídotos:
Pralidoxima: reativador da acetilcolinesterase
N
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N OH