Correlação Anatomoclínica

Arq Bras Cardiol
volume 74, (nº 4), 2000
Correlação
anatomoclínica
Correlação
Anatomoclínica
Correlação Anatomoclínica
Caso 2/2000 - Paciente masculino de 15 anos de idade com distrofia muscular progressiva tipo
Becker e insuficiência cardíaca grave (Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP)
Adolescente do sexo masculino de 15 anos de idade
foi hospitalizado em razão de dor abdominal, vômitos, urina
escurecida e edema.
O paciente gozava de boa saúde até aos 10 anos de
idade quando se iniciou fraqueza muscular progressiva,
principalmente, de membros inferiores. Procurou atendimento médico e feito o diagnóstico de distrofia muscular
progressiva do tipo Becker, iniciou-se seguimento médico.
A mãe de 34 anos é considerada portadora assintomática
do gene da distrofia muscular progressiva e o irmão de
quatro anos tem sinais de distrofia muscular progressiva
do tipo Duchene.
Era portador de asma brônquica.
Há seis meses começou a apresentar cansaço aos esforços e há quatro meses crises diárias de palpitações taquicárdicas, acompanhadas de sudorese fria e palidez perioral,
de duração aproximada de 15min. Negava síncope. Há dois
meses houve agravamento da dispnéia, na época aos mínimos esforços e aparecimento de edema. Recebeu prescrição
de 40mg de furosemida e 0,25mg de digoxina diários. Há um
mês necessitou internação para controle de insuficiência
cardíaca, recebendo alta com melhora dos sintomas e com
mesma prescrição medicamentosa. A radiografia dessa
época revelou cardiomegalia de +++/4+. Foi então encaminhado para tratamento no InCor.
O exame físico (24/1/97) revelou paciente emagrecido,
fazendo uso de cadeira de rodas, eupnéico, com freqüência
de pulso de 92bpm, regular, pressão arterial de 100x70mmHg.
O precórdio era discretamente abaulado e o exame dos pulmões normal. O choque da ponta do coração foi palpado no
7º espaço intercostal, não havia frêmito, a 1ª bulha era desdobrada em foco tricúspide, foi auscultada 4ª bulha e não
havia sopros. O fígado foi palpado a 1cm do rebordo costal
direito; não havia edema. Todos os pulsos eram palpáveis e
simétricos.
O eletrocardiograma (10/1/97) revelou ritmo sinusal,
com freqüência de 100bpm, o intervalo PR era 0,16s, mas na
presença de onda delta durava 0,12s, a duração do complexo QRS era de 0,12s e o SÂQRS era desviado para a esquerda e para cima. A onda delta era positiva em I, aVL e de V2 a
Editor: Alfredo José Mansur
Editores Associados: Desiderio Favarato e Vera Demarchi Aiello
Correspondência: Alfredo José Mansur - Incor - Av. Dr. Enéas C. Aguiar, 44 05403-000 - São Paulo, SP
V6, e negativa em II, III, aVF e V1 (fig. 1). O diagnóstico foi de
síndrome de pré-excitação Wolf-Parkinson-White.
A radiografia de tórax revelou cardiomegalia de +++/4+
e aumento discreto do tronco pulmonar.
Foram mantidas as medicações já em uso e acrescentados 12,5mg diários de captopril e iniciada a avaliação da função cardíaca e de arritmias.
Três meses após (11/4/97) procurou atendimento
médico por edema de face e de membros inferiores, iniciada havia dois meses, primeiramente nos membros depois
também de face; acompanhado de tosse com hemoptóicos, diminuição de apetite e perda de peso. Há duas
semanas além do edema apareceram dor em hipocôndrio
direito, com vômitos e, também. escurecimento de urina.
Negava dispnéia ou acolia fecal.
O exame físico (11/4/97) revelou paciente em regular estado geral, eupnéico, pulso regular com freqüência de
100bpm, pressão arterial de 100x70mmHg. O exame dos pulmões revelou diminuição do murmúrio vesicular em bases,
não havia ruídos adventícios; o exame do coração não revelou bulhas anômalas ou sopros; o fígado foi palpado a 5cm
do rebordo costal direito
O eletrocardiograma (12/4/97) revelou ritmo sinusal, freqüência de 125bpm, SÂQRS + 140º paralelo, sobrecarga atrial
esquerda e direita e sobrecarga ventricular direita e esquerda.
Os exames laboratoriais da internação são apresentados na tabela I.
O ecocardiograma (13/4/97) revelou diâmetro diastólico de ventrículo esquerdo de 58mm, sistólico de
52mm e fração de encurtamento circunferencial de 10%.
O ventrículo esquerdo era difusamente hipocinético e
foram detectados sinais de trombo de 23mm em ponta de
ventrículo esquerdo.
A cintilografia pulmonar (inalação e perfusão) (14/4/
97) revelou hipoperfusão em 1/3 médio e base pulmonar direita e áreas menores em segmento lateral do lobo médio,
parte dos segmentos anterior basal e posterior basal do
lobo inferior do mesmo pulmão. Na inalação houve padrão
concordante com estudo perfusional em segmento lateral
do lobo médio e discordância nos demais segmentos. Essas
imagens eram sugestivas de tromboembolismo pulmonar
direito com provável infarto de lobo médio.
O paciente evoluiu com melhora clínica, mas necessitando de uso contínuo de dobutamina e dopamina, além de
80mg de furosemida diários. No dia 14 abril foi iniciado o uso
de 24.000 unidades de heparina por via endovenosa.
Na noite de 20/4/97 apresentou convulsões tônico355
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quantitativa por Western Blot demonstraram quantidade
reduzida e peso molecular anormal dessa proteína.
(Dra. Sueli Kazue Nagahashi Marie)
Discussão
Fig. 1 - Eletrocardiograma - síndrome de pré-excitação, ondas deltas intermitentes.
clônicas generalizadas, seguidas de bradicardia e parada
cardíaca não responsiva à manobras de ressuscitação e faleceu.
Biópsia muscular - A biópsia muscular realizada no
músculo bíceps braquial, com cortes seriados em congelação corados por HE, Gomori modificado, e por reações histoquímicas NADH, SDH, fosfatase ácida e ATPase 4.3 e 9.4
demonstrou uma variação do calibre de fibras musculares,
presença de fibras hialinas, arredondadas, fibras em degeneração, predomínio de fibras tipo I e proliferação de tecido
conjuntivo endo e perimisial.
A análise da distrofina por imunomarcação e a análise
Aspectos clínicos - Trata-se de paciente de 15 anos de
idade, com diagnóstico de distrofia muscular de Becker e insuficiência cardíaca progressiva de recente início.
O exame físico revelou aumento da área cardíaca e presença de 4ª bulha, traduzindo dilatação cardíaca e disfunção
miocárdica, confirmadas pelo ecocardiograma que revelou
baixa fração de encurtamento circunferencial e hipocinesia
difusa.
O aparecimento de edema em membros inferiores e face
associado com dor em hipocôndrio direito, vômitos e aumento
do fígado à palpação, traduz piora da insuficiência cardíaca e
congestão visceral, visto que os níveis séricos de albumina,
proteínas totais e creatinina eram normais o que afastou a presença de edema por hipoproteinemia ou insuficiência renal.
Outra causa dos vômitos poderia ser o baixo débito
cardíaco.
O edema de face também poderia ser ocasionado por
obstrução de veia cava superior, contudo como houve aumento do fígado e edema de membros inferiores, o mais pro-
Tabela I - Exames da internação
Exame
Hemácias/mm3
Hemoglobina g/dL
Hematócrito %
VCM ((m3)
CHCM (g/dL)
Leucócitos/mm3
Bastonetes (%)
Segmentados (%)
Eosinófilos (%)
Basófilos (%)
Linfócitos (%)
Monócitos (%)
Plaquetas/mm3
Tempo protrombina (s)
INR
TTPA (s)
Dímero fibrina (N <500ng/mL)
Fibrinogenio (mg/dL)
Atividade fatores II, VII e X (%)
Atividade de fator V (%)
Agregabilidade plaquetária
Presença anticoagulante lúpico
Uréia (mg/dL)
Creatinina (mg/dL)
Proteína total (g/dL)
Albumina (g/dL)
Bilirrubinas totais (mg/dL)
Bilirrubina direta (mg/dL)
TGO/AST (U/L)
TGP/ALT (U/L)
Desidrogenase lática (U/L)
Sódio (mEq/L)
Potássio (mEq/L)
356
11/4/97
14/4/97
20/4/97
6.500.000
15,5
49
75
32
11.100
8
70
0
1
20
1
273.000
15,3 (N=12,2)
1,62
29,4 (N=28)
49
0,5
6,9
3,7
1,4
0,62
23
15
134
5,4
16,9 (12,2)
1,99
59,4 (28)
positivo
326(200-400)
50 (100)
76 (68-150)
normal
negativa
341 (240)
-
4.700.000
11,5
35
74
33
12.200
6
61
0
0
28
5
448.000
15,7 (12,2)
1,29
35,1 (28)
40
0,5
130
4,8
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vável é que fosse secundário ao aumento das pressões de
enchimento do ventrículo direito.
O aparecimento de hemoptóicos poderia ser conseqüência apenas de congestão pulmonar mas deve-se sempre
afastar tromboembolismo pulmonar, pois tratava-se de paciente com insuficiência cardíaca congestiva que permaneceu
acamado, fatores sabidamente associados com tal complicação. Corroborando tal fato, no caso presente, além da presença de hemoptóicos, houve agravamento da dispnéia e alterações eletrocardiográficas sugestivas de sobrecarga de câmaras direitas de aparecimento súbito, que juntamente com os
achados das cintilografias pulmonares de ventilação e
perfusão e da presença de dímeros de fibrina, sugeriram fortemente o diagnóstico de tromboembolismo pulmonar.
O paciente apresentava crises de palpitações taquicárdicas associadas a sudorese e palidez. A análise do eletrocardiograma revelou intervalo PR de duração variável, sendo
que quando de curta duração havia o aparecimento de onda
delta negativa em V1, II, III e aVF e transição brusca do complexo
QRS de V1 para V2 , com mudança do padrão QS p/ rS. Estes
achados sugerem a presença de síndrome de pré-excitação
com via anômala de localização póstero-septal direita.
As convulsões que precederam a parada cardiorrespiratória poderiam ser devidas a embolização do trombo do
ventrículo esquerdo, contudo, o paciente já estava recebendo terapêutica anticoagulante com heparina havia seis dias.
A causa da morte do paciente foi devida à evolução
natural da cardiomiopatia da distrofia muscular progressiva
tipo Becker levando a insuficiência cardíaca grave e terminal,
e o evento final pode ter sido do taquiarritmia ventricular ou
arritmia supraventricular com rápida condução pela via
anômala, ambas levando à fibrilação ventricular e morte.
Do ponto de vista sindrômico e de fisiopatologia dos
eventos cardiovasculares esses são os pontos importantes
nesse caso. Agora passo a discutir a etiologia e a fisiopatologia da doença de base do paciente, a distrofia muscular
tipo Becker.
A distrofia muscular pertence a grupo de doenças de
caráter hereditário e progressivas. O acometimento cardíaco
é parte inerente destas doenças 1. A distrofia muscular progressiva ligada ao cromossomo X possui duas variantes: a
distrofia de Duchenne e a distrofia de Becker.
A doença é recessiva e ligada ao sexo, sendo transmitida pela mãe à metade de seus filhos do sexo masculino
como doença manifesta e para a metade de suas filhas como
portadoras do gene. Por isso, o aconselhamento genético é
importante devido a alta probabilidade de uma mulher portadora do gene dar a luz a uma menina portadora (50%) ou a
menino doente (50%).
O gene da distrofia muscular de Duchenne foi identificado no braço curto do cromossomo X no locus Xp 21 e tem
alta taxa de mutação. O envolvimento cardíaco na distrofia
muscular de Becker ocorre preferencialmente quando a deleção do gene inclui um segmento específico de intron localizado entre o éxon 48 e 49 1.
O gene produz a proteína distrofina que se localiza no
sarcolema de fibras musculares e é responsável por sua es-
Correlação anatomoclínica
tabilidade 2. Na distrofia de Duchenne ela está ausente ou
presente em pequena quantidade, com peso molecular normal. Já na distrofia de Becker a distrofina está presente mas
possui peso molecular anormal.
Clinicamente é possível distinguir as duas formas de
distrofia. A distrofia de Duchenne apresenta o início das manifestações por volta dois anos de idade e é rapidamente
progressiva com perda progressiva de força, com predileção pelos músculos da cintura pélvica e escapular (músculos proximais dos membros) acometendo mais os membros
inferiores que os superiores. Marcha desajeitada, quedas
freqüentes, pseudo hipertrofia das panturrilhas, lordose
lombar, cifoescoliose e encurtamento do tendão de Aquiles
fazem parte do quadro. Entre os 8 e 10 anos a deambulação
exige o uso de muletas e aos 12 anos a maioria dos pacientes
já está confinada a cadeira de rodas.
A distrofia de Becker é lentamente progressiva com
início da doença a partir dos cinco anos de idade (5-15
anos), mas pode aparecer na 3ª ou 4ª década de vida. Os pacientes conseguem deambular até depois dos 15 anos de
idade fazendo a distinção clínica entre as duas doenças 3.
O acometimento cardíaco faz-se presente nas duas
formas. Na distrofia de Duchenne, a insuficiência cardíaca é rapidamente progressiva, contudo pode se estabilizar após alguns meses e a única evidência de acometimento cardíaco ser alteração eletrocardiográfica 4. As deformidades torácicas podem dificultar o exame clínico do
coração. Tromboembolismo pulmonar e sistêmico têm
sido relatados nos estágios finais da doença.
O acometimento cardíaco é segmentar, com distrofia
do segmento póstero-basal com extensão lateral da parede
do ventrículo esquerdo. Podendo levar a disfunção do
músculo papilar póstero-lateral e à insuficiência mitral 5.
As alterações eletrocardiográficas estão presentes desde
a infância com aparecimento de ondas R amplas em precordiais
direitas, aumento da relação R/S e ondas Q em I, aVL, V5 e V6.
A taquicardia sinusal inapropriada é a arritmia mais comum, e, na fase final da doença, o flutter atrial é a arritmia supraventricular mais freqüente. Extra-sístoles atriais e ritmo
atrial ectópico também têm sido descritos. Em 50% dos casos há intervalo PR curto sem a presença de ondas delta
podendo representar feixes atriofasciculares ou condução
acelerada do nó atrioventricular 6.
Na distrofia de Becker a cardiopatia é grave e rapidamente progressiva com freqüente envolvimento cardíaco
após a adolescência. Há dilatação das quatro câmaras cardíacas, o acometimento cardíaco pode ser mais intenso que
a incapacidade muscular e a manifestação cardíaca na síndrome de Becker é caracterizada por envolvimento ventricular direito precoce associado ou não com disfunção de
ventrículo esquerdo 1. Pode haver, ainda, anormalidade da
condução infranodal que se expressa através de bloqueios
fasciculares ou atrioventriculares.
(Dr. José Leão de Souza Jr)
Hipótese diagnóstica - Cardiomiopatia da distrofia
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Correlação anatomoclínica
muscular tipo Becker; síndrome de pré-excitação e tromboembolia pulmonar.
Comentários do neurologista - Os achados anatomopatológicos em músculo esquelético na distrofia caracterizam-se pela presença de fibras hialinas, hipercoradas, necróticas e em degeneração, com acentuada variação do calibre das fibras musculares e substituição destas por tecido
conjuntivo, que se prolifera em endomísio e perimísio, e por
tecido adiposo.
A distrofina que está normalmente distribuída na zona
subsarcolemal das fibras musculares esqueléticas é ausente na
distrofia de Duchenne (DMD) e presente em quantidades
variáveis com marcação descontínua na distrofia de Becker
(DMB). Em geral a quantidade de distrofina presente em DMB
é inversamente proporcional à gravidade do quadro clínico 7,8.
A produção da distrofina depende da mutação manter
ou não a capacidade de transcrição e síntese da proteína. Em
geral, deleções "out-of-frame", que rompem o quadro de leitura do RNAm da distrofina levam a formação de uma proteína muito anormal, que é rapidamente destruída pela célula,
o que ocorre na DMD. Se a deleção preservar o quadro de
leitura do RNAm (mutação "in-frame") forma-se uma proteína qualitativa ou quantitativamente alterada, porém parcialmente funcional, associadas a quadros mais moderados e
variáveis, como na DMB 9.
O diagnóstico de distrofia ligada ao cromossomo X é
realizado por: 1) dosagem de CK – níveis sempre elevados,
até 300 vezes o valor normal, mesmo em estágios pré-clínicos; 2) detecção de deleção no gene da distrofina em DNA
de linfócitos periféricos; 3) biópsia muscular que é considerada o padrão ouro para o diagnóstico nos casos em que não
se detecta deleção. Nela realiza-se a imnunomarcação e a
quantificação da distrofina por Western Blot 10,11.
Diagnóstico pré-natal pode ser realizado em gestantes
portadoras ou de risco, através da demonstração de deleção
no Xp21 em DNA extraído das células da vilosidade coriônica obtidas através de biópsia realizada até a 10ª semana de
gestação 12.
A detecção da portadora é a maneira mais importante
de prevenir novos casos de DMD/DMB. O nível de CK auxilia nesta detecção, estando elevado em cerca de 80% das
portadoras. Entre as técnicas mais recentes utilizadas na
detecção de portadoras incluem-se: estudo de ligação com
sondas para determinação de seqüências de DNA polimórficas (RFLPs), identificação da mutação por análise de dosagem de DNA, detecção de junção de fragmentos por hibridização in situ, seqüenciamento de DNA e amplificação de
RNAm de linfócitos. Se a mutação da família é conhecida, a
condição de portadora pode ser determinada com 100% de
acurácia 13,14. A análise imuno-histoquímica de distrofina em
portadoras demonstra marcação em mosaico, com presença de
fibras positivas e negativas 15. Habitualmente as portadoras
assintomáticas apresentam marcação de distrofina normal.
(Dra. Sueli Kazue Nagahashi Marie)
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Necropsia
O coração apresentava dilatação das quatro câmaras e
trombose cavitária biventricular (fig. 2). A parede do ventrículo
esquerdo (7mm) não era espessada. Ao exame microscópico,
havia afilamento de fibras miocárdicas e escassos focos de
fibrose (fig. 3) e infiltração por células inflamatórias mononucleares, sem agressão aos miocardiócitos. Apesar de haver desarranjos focais de fibras miocárdicas a quantidade não era
suficiente para ser característica de miocardiopatia hipertrófica.
Havia tromboembolismo com infarto hemorrágico recente no
lobo inferior do pulmão esquerdo e nos lobos médio e inferior
do pulmão direito (fig. 4). A morte deveu-se ao agravamento da
Fig. 2 - Corte demostrando dilatação das quatro câmaras cardíacas e trombose
biventricular.
Fig. 3 - Fotomicrografia do miocárdio mostrando fibras cardíacas atróficas e foco de
fibrose (HE, aumento original de160x).
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Diagnósticos anatomopatológicos - Cardiomiopatia da
distrofia muscular (doença de Becker); trombose biventricular e tromboembolismo pulmonar bilateral.
Comentários
insuficiência cardíaca decorrente dessas lesões pulmonares.
No músculo reto abdominal havia atrofia leve. As alterações
musculares poderiam ser mais exuberantes se o músculo examinado fosse dos membros inferiores.
A distrofia muscular de Becker, como a de Duchenne, está relacionada a defeito no braço curto do cromossomo X, no locus Xp21 1. Ambas podem cursar com comprometimento cardíaco, caracterizado por arritmia e/ou insuficiência cardíaca congestiva com miocardiopatia dilatada. Acredita-se que a ausência de sintomas cardiológicos
deva-se, em alguns pacientes, à limitação de atividades físicas proporcionada diretamente pela doença muscular
esquelética. Em algumas séries de pacientes com doença
de Becker, encontraram-se alterações cardíacas em 60 a
70% dos casos 15. Não há levantamentos determinando,
entre os doentes com miocardiopatia dilatada ou com
arritmia, quantos correspondem a casos de doença muscular - provavelmente, constituem uma fração pequena. De
todo modo, é recomendável que o neurologista acompanhando paciente com doença muscular proceda a propedêutica cardiológica cuidadosa; do mesmo modo, o
cardiologista que examina paciente com miocardiopatia dilatada ou arritmia sem causa demonstrada deve investigar
- inclusive para fins de aconselhamento genético - se há
ou não doença desse tipo. Para tanto, pode-se recorrer à
dosagem de creatinoquinase ou, em último caso, análise
por imunoperoxidase, inclusive em biópsia endomiocárdica - desde que o material seja congelado, e não fixado
em formol 16,17.
(Dr. Paulo Sampaio Gutierrez)
(Dr. Paulo Sampaio Gutierrez)
Fig. 4 - Infartos hemorrágicos nos lobos médio e inferior do pulmão direito.
Referências
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