Período: Agosto/2014 a Julho/2015 - pibic

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ
PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
DIRETORIA DE PESQUISA
PROGRAMA INSTITUCIONAL DE BOLSAS DE INICIAÇÃO CIENTÍFICA – PIBIC: CNPq, CNPq/AF,
UFPA, UFPA/AF, PIBIC/INTERIOR, PARD, PIAD, PIBIT, PADRC E FAPESPA
RELATÓRIO TÉCNICO - CIENTÍFICO
Período: Agosto/2014 a Julho/2015
( ) PARCIAL
( x ) FINAL
IDENTIFICAÇÃO DO PROJETO
Título do Projeto de Pesquisa: Infecções Sexualmente Transmissíveis: epidemiologia e
prevenção
Nome do Orientador: Maísa Silva de Sousa
Titulação do Orientador: Doutora
Faculdade: Universidade Federal do Pará
Instituto/Núcleo: Núcleo de Medicina Tropical
Laboratório: Laboratório de Biologia Molecular e Celular
Título do Plano de Trabalho: Perfil de portadores do vírus linfotrópico de células T humanas
atendidos no Núcleo de Medicina Tropical da Universidade Federal do Pará.
Nome do Bolsista: Ingrid Christiane Silva
Tipo de Bolsa: ( x ) PIBIC/ CNPq
( ) PIBIC/CNPq – AF
( )PIBIC /CNPq- Cota do pesquisador
( ) PIBIC/UFPA
( ) PIBIC/UFPA – AF
( ) PIBIC/ INTERIOR
( )PIBIC/PARD
( ) PIBIC/PADRC
( ) PIBIC/FAPESPA
( ) PIBIC/ PIAD
( ) PIBIC/PIBIT
Perfil de portadores do Vírus Linfotrópico-T Humano atendidos ações de extensão
universitária em Belém, Pará, Brasil.
Ingrid Christiane Silva
Faculdade de Farmácia, Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Pará, Belém,
Pará, Brasil
Maisa Silva de Sousa
Laboratório de Biologia Molecular e Celular, Núcleo de Medicina Tropical, Universidade
Federal do Pará, Belém, Pará, Brasil
RESUMO
O vírus linfotrópico-T humano foi o primeiro retrovírus identificado em humanos e está
associado a doenças debilitantes e letais. No atual sistema de saúde é importante que sejam
realizadas medidas preventivas e de controle acerca desta infecção e o diagnóstico precoce de
suas doenças associadas. Através de ações de extensão universitária, realizadas de agosto de
2014 a julho de 2015, foram atendidos 880 indivíduos, tanto na unidade universitária, como
em logradouros públicos da cidade de Belém, Pará, Brasil, para a realização do exame
sorológico anti-HTLV. Os casos sororreagentes foram submetidos à pesquisa do DNA
proviral e flower-cells no sangue, e de Strongyloides stercoralis nas fezes. O anticorpo antiHTLV foi observado em 36 participantes (4,1%). O DNA proviral foi identificado em 22
pessoas, das quais 17 confirmaram infecção pelo HTLV-1 e cinco pelo HTLV-2. Apesar de
terem sido as mais investigadas, as mulheres não se mostraram mais infectadas (3,8%) que os
homens (4,4%). A infecção se destacou em pessoas de origem asiática (33,3%), nos familiares
de portadores de HTLV (17,8%), nas pessoas com baixa escolaridade (4,2%) e baixa renda
(4,6%), naquelas com relacionamento estável (5,7%), heterossexual (4,2%) e nos que
receberam sangue por transfusão (5,2%). A elevada soroprevalência encontrada nessa
amostragem, provavelmente, se deve à busca ativa realizada principalmente junto aos
familiares de portadores do vírus e à demanda referenciada dos centros especializados de
saúde.
Palavras-chave: Retrovírus. Saúde Pública. Epidemiologia. Infectologia.
INTRODUÇÃO
O Vírus Linfotrópico-T Humano (HTLV) é um retrovírus envelopado de genoma
composto de uma fita simples diploide de RNA, pertencente à família Retroviridae, gênero
Deltaretrovírus (Coffin, 1996; Oliveira & Avelino et al., 2006). São conhecidos atualmente
quatro tipos de HTLV (HTLV-1, HTLV-2, HTLV-3 e HTLV-4), no entanto, apenas os tipos 1
e 2 têm sido associados a casos de doenças (Gessain & Cassar, 2012). O HTLV-1 possui
tropismo celular por linfócitos T CD4+, enquanto o HTLV-2 possui por linfócitos T CD8+,
contudo, os dois tipos apresentam características biológicas semelhantes, e foram os primeiros
retrovírus identificados em humanos (Hall et al., 1994; Murphy, 1996; Paiva & Casseb,
2014).
O vírus pode ser transmitido no período perinatal (que aumenta com a transmissão de
linfócitos contaminados no leite, quanto maior o período de amamentação), pela exposição
parenteral (transfusão sanguínea e compartilhamento de seringas contaminadas) e pela via
sexual (ato sexual sem preservativo), principalmente do homem para a mulher (eficácia maior
na transmissão), visto que o contrário é raro (Rêgo et al., 2003; Romanelli et al, 2010).
Algumas doenças estão associadas ao HTLV-1 como a Leucemia/Linfoma de células
T do adulto (LTA), Paraparesia Espástica Tropical (MAH), dermatite infectiva,
estrongiloidíase, uveíte, entre outras (Poiesz et al., 1980; La Grenade, 1996; Gotuzzo et al.,
1996; Gessain & Cassar, 2012); e por serem doenças negligenciadas, é necessário um maior
esclarecimento à população a respeito de seus riscos, para que assim sejam adotadas medidas
de prevenção e controle. O HTLV-2 tem sido associado a casos esporádicos de perturbações
neurológicas semelhantes a PET/MAH, mesmo que haja indicações precisas de manifestações
clínicas bem definidas (Paiva & Casseb 2015).
Estima-se existir de 15 a 20 milhões de indivíduos infectados, em sua maior parte pelo
HTLV-1 (Romanelli et al, 2010). O Japão, Caribe, África e América Latina possuem a maior
parte dos infectados pelo vírus (Gessain & Cassar, 2012). O Brasil possui cerca de 2,5
milhões de pessoas, sendo provavelmente o país com o maior número de infectados. (Paiva &
Casseb, 2014). Os estados da Bahia, Pará e Maranhão têm as maiores taxas de prevalência da
infecção em hemodoadores no país (Galvão-Castro et al., 1997; Catalan-Soares et al., 2005)
A região amazônica é endêmica para esta infecção, tal qual o estado do Pará, que
apresenta elevado índice de prevalência (Santos, et al 2009). O HTLV-2 é endêmico na
Amazônia oriental, onde altas taxas da infecção têm sido encontradas, especialmente em
comunidades indígenas das américas, e está sendo propagada das áreas rurais para as urbanas
e assim ampliando sua endemicidade geográfica nesta região do Brasil (Ishak, et al 2003;
Valinotto, et al 2005; Costa, et al 2013).
Estudos demonstraram sobre a infecção pelo HTLV entre os povos indígenas no Brasil
uma alta prevalência em alguns grupos de risco, e posteriormente foi constatado que o HTLV2 é predominante entre os grupos indígenas brasileiros, com uma área de alta endemicidade da
região amazônica e HTLV-1, por outro lado, está presente em núcleos isolados. Dentre estes
achados foi encontrada a infecção na aldeia Kayapó (Paiva & Casseb, 2015).
Desta forma, é de extrema importância a realização de estudos que possam auxiliar no
monitoramento e controle do vírus na região metropolitana de Belém; somado ao
conhecimento de algumas características epidemiológicas que estão associadas à infecção, tais
como idade, gênero e a existência de familiares infectados. O objetivo deste estudo foi
descrever os resultados da investigação epidemiológica da infecção pelo HTLV, realizada a
partir de ações de extensão universitária.
MATERIAL E MÉTODOS
Este estudo foi conduzido de forma transversal e descritiva, junto à demanda
espontânea atendida em ações de extensão universitária, realizadas no período de agosto de
2014 a julho de 2015. Além do atendimento no laboratório da unidade universitária, as ações
de esclarecimento sobre o HTLV e a realização do exame para a pesquisa de anticorpos antiHTLV também foram realizadas em logradouros públicos da cidade de Belém. Todos os
indivíduos identificados com a infecção foram encaminhados para atendimento ambulatorial
por médicos especializados, na própria unidade universitária.
Coleta dos dados
Após a distribuição de folhetos informativos, com a explicação do objetivo, dos riscos
e dos benefícios do estudo, foi solicitada a participação das pessoas, mediante a leitura e
assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE). Foram coletados dados
sócio-epidemiológicos em protocolo de pesquisa próprio, os quais continham perguntas
acerca da idade, gênero, etnia, escolaridade e renda familiar mensal e estado civil. As
informações clínicas foram obtidas dos prontuários.
Critérios de exclusão
Foram excluídos do estudo pessoas que realizaram o exame, mas não aceitaram
participar da pesquisa e aqueles indivíduos menores de 18 anos. No caso de familiar de
portador de HTLV, com idade inferior a 18 anos, o consentimento foi solicitado ao seu
responsável.
Coleta das amostras
As amostras foram coletadas por punção venosa, aproximadamente 5 ml de sangue o
qual foi depositado em um tubo contendo EDTA como anticoagulante e armazenado à 4° C.
As amostras laboratoriais foram identificadas com as iniciais da pessoa coletada, juntamente
com o respectivo número do questionário do participante. O sangue coletado foi centrifugado
a 3.000 rpm por 10 minutos, separado uma alíquota de plasma para detecção de anticorpos
anti-HTLV-1/2 pelo Ensaio Imunoenzimático (ELISA).
Ensaio Imunoenzimático (ELISA)
Foi realizado o Ensaio Imunoenzimático Gold ELISA Anti-HTLV 1/2 (REM), de
acordo com instruções do fabricante. As amostras reativas e aquelas com valores até 20%
abaixo ou acima do cut off (casos suspeitos) passaram por um novo teste imunoenzimático.
Todas as amostras com sorologia positiva e as negativas, mas com valores próximos ao cut
off, foram testadas por biologia molecular.
Extração de DNA
A extração de DNA foi realizada a partir de células da camada de leucócitos (300 µL),
seguindo as recomendações do kit Wizard® GenomicDNA Purification (Promega).
Protocolo de Reação em Cadeia mediada pela Polimerase (PCR)
Amplificação do gene da β-globina humana
Todo DNA genômico extraído foi submetido à amplificação do gene da β-globina
humana com os primers G73 (5’-GAAGAGCCAAGGACAGGTAC-3’) e G74 (5’CAACTTCATCCACGTTCACC-3’) para excluir a presença de inibidores de PCR (Greer, et
al 1991). Após a validação da amplificação do gene da β-globina humana, foi realizada uma
nested-PCR específica para o HTLV. As amostras positivas foram submetidas à digestão
enzimática para a identificação do tipo viral.
Amplificação do gene pX do HTLV
A técnica emprega a detecção do DNA proviral pela amplificação da região pX do
vírus. Para a reação da 1ª PCR era utilizada solução com 3,5μL de GoTaq Green Master Mix
(Promega), 1,0 μL de água, 0,25μL (10 pmol) de cada iniciador HTLV_Externo F 5'TTCCCAGGGTTTGGACGAAG-3' (7219-7238,direto) e HTLV_Externo R 5'-GGGTAAG
GACCTTGAGGGTC-3' (7483-7464, reverso) e 2,0 μL de DNA, para um volume final de
7μL, amplificando assim um fragmento de 265pb.
O protocolo para amplificação segue a temperatura de desnaturação de 94°C por 4
minutos, seguida de 30 ciclos (repetições), onde a temperatura de desnaturação é de 94°C por
40 segundos, a temperatura de hibridização 51,6°C por 30 segundos e, por fim, a temperatura
de extensão a 72°C por 40 segundos, seguida da temperatura de extensão final de 72°C por 10
minutos, e 10°C por 10 minutos. A identificação molecular do genoma viral foi realizada por
uma nested-PCR, utilizando-se 6μL de Go Taq Green Master Mix (Promega), 0,4μL (10
pmol) de cada primer, HTLV_interno F 5'CGGATACCCAGTCTACGTGTT3' (7248-7268,
direto) e HTLV_interno R 5'GAGCCGATAACGCGTCCATCG3' (7406-7386, reverso),
4,7μL de água e 0,5 μL do produto da primeira PCR, onde amplifica um fragmento de 159pb.
O protocolo de amplificação segue 35 ciclos (repetições), com temperatura de
desnaturação de 94°C por 30 segundos, a temperatura de hibridização de 51,6°C por 30
segundos e a temperatura de extensão de 72°C por 30 segundos, seguido da temperatura de
extensão final a 72°C, por 10 minutos, e 10°C por 10 minutos (Tuke et al., 1992).
Em todas as reações foram utilizados controles positivo (amostra sabidamente
positiva) e negativo (água autoclavada).
Digestão enzimática
Os produtos positivos na nested-PCR foram submetidos ao protocolo de digestão
enzimática pela enzima Taq I (Invitrogen) seguindo as recomendações do fabricante. Após a
digestão as amostras positivas para o HTLV-1 apresentam um fragmento que 159pb, enquanto
que o HTLV-2 amplifica dois fragmentos distintos, um de 85pb e outro de 59pb. A cada
reação enzimática foi utilizada uma amostra controle de HTLV-2. Os produtos da PCR e da
digestão enzimática foram aplicados em gel de agarose a 2% e 3%, respectivamente, contendo
brometo de etídio (1 mg/mL) e visualizados sob luz UV.
Testes hematológicos e parasitológicos
Todos os casos confirmados por biologia molecular foram submetidos à pesquisa de
“flower cell” em esfregaço de sangue periférico e à análise protoparasitológica para pesquisa
de Strongyloides stercoralis.
Análises estatísticas
Todas as informações coletadas na entrevista, no laboratório e nos prontuários foram
inseridas em planilha para a identificação das frequências e confecção dos gráficos e tabelas,
utilizando os programas Microsoft Office Excel© 2010 e Bioestat 5.0.
RESULTADOS
Foram investigadas 880 pessoas, das quais 36 (4,1%) apresentaram a infecção pelo
HTLV. A idade dos infectados variou de 18 a 80 anos, com média de 51,4 anos. A média
aritmética da idade dos casos positivos para HTLV (51,4) foi significativamente maior que a
média das idades dos casos negativos (44,3) (Figura 1). A proporção de casos positivos foi de
4,6 nos maiores de 30 anos, de 5 nos maiores de 40 anos e de 6,9 nos maiores de 50 anos
(Tabela 1).
Figura 1: Box Plot dos extremos, média aritmética e desvio padrão das idades dos
casos negativos e positivos para HTLV, atendidos no período de agosto de 2014 a julho de
2015, na cidade de Belém, Pará, Brasil.
A infecção foi identificada em 4,4% dos homens, 33,3% dos de origem asiática, 4,8%
dos não alfabetizados, 4,6% dos que tem renda familiar menor ou igual a um salário mínimo,
5,7% dos que tem relação conjugal estável, 17,8% dos familiares de portadores de HTLV,
4,2% dos que tem relação heterossexual e 5,2% daqueles que relataram ter recebido sangue
(Tabela 1).
Tabela 1: Perfil epidemiológico das pessoas investigadas e identificadas com infecção
pelo HTLV, atendidas no período de agosto de 2014 a julho de 2015, na cidade de Belém,
Pará, Brasil.
Investigados
Infectados
%
< 30 anos
≥ 30 anos
191
689
6
30
3,1
4,6
< 40 anos
≥ 40 anos
369
511
10
26
2,7
5
Idade
Idade
p-valor
0,5797
0,1130
Idade
0,0080
< 50 anos
≥ 50 anos
540
340
14
22
2,7
6,9
Feminino
Masculino
549
341
21
15
3,8
4,4
Pardo
Negro
Branco
Indígena
Asiático
Escolaridade
Não alfabetizado
Ensino fundamental
Ensino médio
Ensino superior
Renda
≤ 1 salário mínimo
> 1 salário mínimo
Estado civil
Casado/Relacionamento estável
Solteiro/Divorciado/
Separado/ Viúvo
Procedência
Logradouros Públicos
Famílias
Centros especializados de Saúde
Relação sexual
Homossexual
Heterossexual
Histórico de ter recebido
sangue por transfusão
Sim
Não
546
123
81
9
3
15
6
5
1
1
2,7
4,9
6,2
11,1
33,3
62
292
641
172
3
12
14
6
4,8
4,1
2,2
3,5
655
215
30
6
4,6
2,8
Gênero
0,8052
Etnia
0,3358
0,3462
0,3283
0,0650
369
508
21
15
5,7
3,0
<0,0001
721
73
88
13
13
10
1,8
17,8
11,4
38
834
1
35
2,6
4,2
0,9559
0,7784
97
782
5
31
5,2
4,0
O genoma proviral do HTLV foi identificado em 22 amostras, nas quais o HTLV-1 foi
identificado em 17 amostras e o HTLV-2 em cinco amostras. Para as demais amostras não foi
possível realizar a confirmação da amplificação do genoma proviral.
Nas análises hematológicas não foram encontradas “flower cell” a partir do esfregaço
de sangue periférico. Na análise protoparasitológica para a pesquisa de Strongyloides
stercoralis, foi observada uma frequência de 0,03% nas amostras dos pacientes infectados.
DISCUSSÃO
A região amazônica é endêmica para a infecção pelo HTLV, a partir das variáveis
taxas de soroprevalência segundo as áreas geográficas definidas mundialmente, relacionandose à presença do vírus em mulheres, com idade elevada, e baixa renda familiar, assim como é
ratificado em nossos resultados (Ferreira, et al 2010; Viana, et al 2015).
Grande parte dos estudos brasileiros realizados sobre a prevalência do HTLV foi
realizada com doadores de sangue, o que não reflete a realidade da população geral, pois a
maioria dos indivíduos investigados são saudáveis e do sexo masculino. Além das áreas
geográficas, outros fatores que contribuem para a soroprevalência são a composição
sociocultural e demográfica e o comportamento de risco da população (Sodré, et al 2010).
A grande proporção de indivíduos de origem asiática neste trabalho contrapõe-se aos
estudos que demonstram a etnia africana ou afrodescendente com a maior soroprevalência
para o HTLV, em relação a outras raças, sobretudo na cidade de Salvador, onde 80% da
população é negra ou mestiça, e desta forma, evidenciam este elevado resultado sobre outras
capitais brasileiras (Sodré, et al 2010).
Houve maior soroprevalência em indivíduos de baixa escolaridade e renda familiar, o
que corrobora com outros achados na literatura (Ydy, et al 2009). O pouco conhecimento
acerca da infecção por HTLV dificulta a aplicação de medidas de prevenção, sendo necessário
maior esclarecimento sobre seus riscos e as possíveis doenças associadas.
A baixa frequência encontrada para a pesquisa protoparasitológica de Strongyloides
stercoralis pode ter ocorrido por limitações à realização do teste, em decorrência da ausência
do material de alguns pacientes. Estudos demonstram que a ocorrência da co-infecção do S.
stercoralis com o HTLV-1, pode desenvolver estrongiloidíase crônica e promover maior
perfil clínico de doenças relacionadas à proliferação dos linfócitos T (Furtado, 2013).
A infecção se mostrou quase duas vezes maior nos que relataram ter relacionamento
estável, com uma tendência de significância dessa diferença. A transmissão sexual do HTLV
é esperada ser maior entre casais que apresentam relação estável (Costa, et al 2013).
A elevada frequência de casos positivos entre indivíduos de maior idade corrobora
com outros estudos. Esta reatividade sorológica está associada a um grande volume de
portadores assintomáticos (Costa, et al 2013).
Vale ressaltar a importância de ações em saúde que proporcionem maior
esclarecimento à população, com medidas de controle que possibilitem maiores informações
sobre o HTLV, sobre seus riscos e visem o diagnóstico precoce das doenças associadas.
CONCLUSÃO
A soroprevalência da infecção por HTLV se destacou em pessoas com mais idade, de
ambos os sexos, com relacionamento estável, com baixa escolaridade e renda familiar, e
naqueles descendentes da etnia asiática. A elevada soroprevalência é, provavelmente, devido
à busca ativa realizada nas famílias de portadores do vírus e, à demanda proveniente de
centros especializados de Saúde.
AGRADECIMENTOS
À Universidade Federal do Pará, ao Núcleo de Medicina Tropical e a todos que
colaboraram para a realização deste estudo.
CONFLITO DE INTERESSES
Os autores declararam não haver nenhum conflito de interesses durante a execução
deste trabalho.
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PARECER DO ORIENTADOR:
A bolsista participou de todas as etapas do estudo, executando muitos dos exames
laboratoriais. Além disso, tem trabalhado a leitura e a escrita científica.