Rituximabe em Doenças Auto-imunes

UNIMED-BH – COOPERATIVA DE TRABALHO MÉDICO LTDA
GRUPO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE - GATS
ANEXO AO DOCUMENTO“PARECER DO GRUPO TÉCNICO DE
AUDITORIA EM SAÚDE 15/06”
TEMA:USO DO RITUXIMABE EM DOENÇAS AUTO-IMUNES
ATUALIZAÇÃO
07/2008
Belo Horizonte
Julho 2008
Autoras: Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar
Dra. Christiane Guilherme Bretas
Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça
Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho
Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles
Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim
Instituições parceiras:
Associação Brasileira de Medicina de Grupo – ABRAMGE
Associação dos Hospitais de Minas Gerais – AHMG
Associação Médica de Minas Gerais – AMMG
Caixa de Assistência dos Funcionários do Banco do Brasil – CASSI
Federação Minas
Federação Nacional das Cooperativas Médicas - FENCOM
Contato: [email protected]
RESUMO
Numa revisão da literatura recente, avaliamos os ensaios que estudaram o
rituximabe no tratamento da artrite reumatóide moderada ou grave, refratária ao
tratamento com drogas modificadoras do curso da doença e a pelo menos um
agente inibidor do fator alfa de necrose tumoral. Esta revisão visa a ser uma
atualização do documento de 2006, “Uso do rituximabe em doenças auto-imunes”,
aplicando-se especificamente ao emprego desta droga na artrite reumatóide.
Foram encontrados mais dois estudos relevantes, além do ensaio clínico
randomizado de 2004: um outro ensaio clínico (2006) e um estudo de coorte(2007).
Estes estudos comprovam a eficácia do rituximabe (duas infusões com intervalos de
15 dias, de 1000 mg cada) em melhorar os sintomas e os índices de atividade da
doença. A eficácia foi mantida por 24 semanas ou mais.
SUMÁRIO
1
INTRODUÇÃO.................................................................................................5
1.1 Questão clínica................................................................................................ 5
1.2 Aspectos epidemiológicos................................................................................5
1.3 Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas.....................6
2
MÉTODO..........................................................................................................6
2.1 Bases de dados e estratégia de busca.............................................................6
3
RESULTADOS.................................................................................................7
4
RECOMENDAÇÕES........................................................................................8
REFERÊNCIAS..............................................................................................10
ANEXOS.........................................................................................................11
5
1
INTRODUÇÃO
1.1 Questão clínica
O rituximabe é eficaz e seguro no tratamento da artrite reumatóide refratária, mesmo
após tentativa de tratamento com drogas modificadoras do curso da doença
(sobretudo metotrexato) e com agentes inibidores do fator alfa de necrose tumoral?
1.2 Aspectos epidemiológicos e clínicos
A artrite reumatóide é uma desordem inflamatória, sistêmica, crônica que
primariamente envolve as articulações, de forma geralmente simétrica e que, se não
controlada, pode levar à destruição da cartilagem e dos ossos articulares por lesões
erosivas, que levam à deformidade das mesmas e à incapacidade, geralmente num
período de 10 a 20 anos de evolução.1
Há evidências de que a doença seja causada por alterações auto-imunes, mas
muitas dúvidas persistem sem uma resposta adequada. A incidência em todo mundo
é de 3 casos para cada 10 000 pessoas. As mulheres são afetadas duas a três
vezes mais freqüentemente que os homens, sendo que a freqüência aumenta com a
idade e tem um pico entre 35 e 50 anos.
Várias combinações de drogas modificadoras do curso da doença não-biológicas
(tradicionais) entre si e destas com aquelas biológicas têm sido usadas para
tratamento da artrite reumatóide ativa, seja ela de grau leve, moderado ou grave.
O metotrexato deve fazer parte sempre de qualquer regime de tratamento, a menos
que haja intolerância importante ao mesmo. Os glicocorticóides, em doses o mais
baixas possível, no início do tratamento, associados a um regime permanente de
DMCD, é uma estratégia superior ao uso isolado de qualquer DMCD. A associação
do metotrexato com uma droga inibidora do fator alfa de necrose tumoral (anti-TNF)
é eficaz em reduzir a atividade da doença e a velocidade de progressão radiológica
da lesão articular.2
Entretanto, 25 a 40% dos portadores de artrite reumatóide mostram-se também
refratários ao regime que associa uma DMCD (principalmente o metotrexato) e um
agente inibidor do fator alfa de necrose tumoral.3 Estes seriam os candidatos ao uso
de rituximabe ou do abatacept. A eficácia comparativa destes dois agentes ainda
6
não foi determinada. As diferenças de custo impactam de forma importante nas
relações custo-benefício destes dois agentes biológicos.
1.3 Descrição do produto e alternativas terapêuticas
O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico (humano/murino) contra o
antígeno CD20 presente na superfície dos linfócitos B (pré-B e maduros). Foi
primeiramente usado no tratamento dos linfomas não-Hodgkin de células B e em
março de 2006 recebeu aprovação pelo FDA para ser usado no tratamento da artrite
reumatóide moderada ou grave, em combinação com o metotrexato, para os casos
refratários a um agente biológico inibidor do fator alfa de necrose tumoral (antiTNF).Em julho de 2006 recebeu aprovação também da ANVISA para a indicação
acima.
Anexo 1: Registro na Anvisa do Rituximabe
2
MÉTODO
2.1. Base de dados e estratégia de busca
Inicialmente foi conduzida busca de avaliações e recomendações referentes ao uso
de rituximabe no tratamento da artrite reumatóide,
elaborados por entidades
internacionais reconhecidas:
CADTH - Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health
http://www.cadth.ca
INAHTA - International Network of Agencies for Health Technology Assessment
http://inahta.org
NICE -
National Institute for Health and Clinical Excelence
http://www.nice.org.nk
Buscamos revisões atualizadas sobre o assunto usando o site de revisões
www.uptodate.com e no Medline via Pubmed, ensaios clínicos randomizados ou
estudos de coorte publicados a partir de 2006.
Foram encontrados:
−
Avaliação da Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)4 –
7
“Rituximab for Rheumatoid Arthritis” - documento de setembro/2006.
−
Avaliação do National Institute for Health and Clinical Excelence (NICE)5 –
Rheumatoid Arthritis (refractory) – rituximab – documento de agosto/2007.
−
Um ensaio clínico randomizado publicado em 2006
−
Um estudo longitudinal de coorte publicado em 2007.
3 RESULTADOS
Apresentação dos resultados dos estudos selecionados:
Tipo de Estudo
População
Intervenção
ECR duplo-cego,
controlado com
placebo – Ensaio
Fase III
Estudos
Cohen et al.3
EEUU
2006
GRADE
517 pacientes
portadores de AR
ativa, moderada ou
grave, refratária ao
tratamento
convencional
inclusive com um
agente anti-fator alfa
de necrose tumoral
209 receberam MTX*
+ Rituximabe (duas
aplicações de 1000
mg cada)
308 receberam MTX
+ placebo
Avaliação após 24
semanas
(54% do grupo
placebo e 82% do
grupo rituximabe
completaram 24
semanas)
Desfechos
Desfecho 1º : ACR 20
em 24 meses
Desfechos secundários:
ACR 50 e ACR 70
DAS 28
EULAR
Desfechos terciários:
avaliações funcionais
(FACIT-F; HAQ DI; SF36)
avaliações radiológicas
Resultados
ACR20:
Placebo = 18%
Rituximabe = 51%
(p<0,0001)
ACR 50:
Placebo = 5%
Rituximabe = 27%
(p< 0,0001)
ACR70:
Placebo = 1%
Rituximabe = 12%
(p<0,0001)
Respostas moderadas
ou boas ao EULAR:
Placebo = 22%
Rituximabe = 65%
(p< 0,0001)
Reduções no Score do
DAS28 médio:
Placebo= - 0,4
Rituximabe = - 1,9
(p<0,0001)
Scores de avaliações
funcionais
significativamente
melhores no grupo do
rituximabe.
Comentários do autor: * MTX = metotrexato
ACR 20, 50, 70 : reduções de 20%, 50% e 70% no número de articulações edemaciadas ou
dolorosas de acordo com critérios do American College of Rheumatology.
DAS28 – score de atividade da doença de acordo com critérios clínicos e laboratoriais em 28
articulações (Disease Activity Score)
EULAR – critérios da liga européia de artrite reumatóide.
Ensaio de fase III, ainda não disponível para todo público, mostrando eficácia do rituximabe na artrite
reumatóide moderada ou grave, refratária ao uso de drogas modificadoras da doença, inclusive pelo
menos um agente biológico inibidor do fator alfa de necrose tumoral. Avaliação primária em 24
semanas. O estudo foi estendido a até mais 18 meses.
8
Estudos
Finckh et al.6
Suiça
2007
Tipo de Estudo
População
Coorte prospectiva
Desfechos
Portadores de artrite
reumatóide com
resposta inadequada
a pelo menos um
agente anti-fator alfa
de necrose tumoral
(anti-TNF) recebiam:
− outro agente
anti- TNF(66
pacientes)
ou
− Rituximabe (50
pacientes) duas
infusões de 1000
mg em intervalos
de 15 dias
Desfecho Primário:
Atividade da doença
aferida pelo DAS 28
Resultados
DAS com rituximabe:
-1,61 (IC95% -1,97/ 1,25)
DAS com outra droga
anti-TNF:
-0,98 (IC95% -1,33/ 0,62)
p = 0,01
Seguimento de até
um ano.
Comentários do autor: Este estudo tem como mérito ter comparado a eficácia de duas estratégias de
tratamento. Constitui desta forma um estudo “cabeça a cabeça”. Os autores relatam que 13
pacientes (26%) do grupo do rituximabe, receberam uma infusão adicional da droga em média 12
meses após a primeira ( variando de 9 a 15 meses). Os agentes anti-TNF considerados foram o
infliximabe, o adalimumabe e o etanercept)
4
RECOMENDAÇÕES
O documento acima mencionado e do qual o atual representa um anexo é uma
revisão extensa da literatura até então disponível sobre a terapia de doenças autoimunes, fundamentada na depleção dos linfócitos B, entre elas a artrite reumatóide.
A
droga
estudada
é
o
rituximabe,
um
anticorpo
monoclonal
quimérico(humano/murino) dirigido contra o CD20, que é uma glicoproteína presente
na membrana dos linfócitos pré-B e dos linfócitos B maduros. A ligação do
rituximabe ao CD20 interfere com a ativação e diferenciação destas células.
Até 2006, o único ensaio clínico disponível sobre a eficácia do rituximabe na artrite
reumatóide ativa e resistente ao uso de drogas modificadoras do curso da doença
era o estudo de Edwards et al.7, publicado no New England Journal of Medicine, em
2004. Dois outros estavam em curso, mas apenas os Abstrats eram disponíveis.
Esta escassez de evidências pautou o parecer desfavorável do GTAS (hoje, GATS)
à incorporação, pela UNIMEDBH, do rituximabe como alternativa no tratamento da
artrite reumatóide, moderada ou grave, resistente ao tratamento com outras drogas
9
modificadoras do curso da doença.
A atualização da revisão de literatura conduzida neste momento levou-nos aos dois
estudos acima resumidos.3,4 Os resultados destes estudos bem como as revisões
sobre o assunto conduzidas por duas agências de avaliação de tecnologias
(CADTH 4 e NICE5) mostram evidências de que o rituximabe é eficaz nos portadores
de artrite reumatóide ativa, moderada ou grave, refratária a drogas não-biológicas
modificadoras do curso da doença e a pelo menos um agente biológico do grupo dos
anti-fator alfa de necrose tumoral. Este agente no nosso meio, mais comumente é o
infliximabe.
Desta forma, propõe-se a incorporação do rituximabe no tratamento da artrite
reumatóide segundo os seguintes critérios.8
−
Para pacientes com artrite reumatóide ativa, refratária a uma estratégia de
tratamento que inclua o metotrexato e um agente anti-fator alfa de necrose
tumoral, que tenha sido usado por pelo menos três meses.
−
Os pacientes devem continuar recebendo o metotrexato, mas o agente anti-fator
alfa de necrose tumoral deve ser suspenso por pelo menos oito semanas.
O rituximabe deve ser aplicado em duas doses de 1000 mg cada, com intervalo de
duas semanas entre as doses, em infusão realizada sob supervisão médica (em
clínica ou hospital).
A resposta adequada ao rituximabe ocorrerá quando houver melhora no nível de
atividade da doença de pelo menos 1,2 pontos de acordo com o DAS 28.
Não há definição quanto a repetição dos cursos de tratamento. Admiti-se que um
novo curso de rituximabe pode ser tentado, em pacientes que mostraram uma
resposta satisfatória ao primeiro, num intervalo de, no mínimo, seis meses.5
Não há ensaios que comparem diretamente o rituximabe e o abatacept (head to
head). Os ensaios disponíveis sugerem o uso de uma destas drogas em pacientes
com artrite reumatóide ativa, moderada ou grave, refratária ao uso de metotrexato e
de um agente anti-fator alfa de necrose tumoral. (Vide parecer do GATS sobre o
Abatacept).
Os ensaios sugerem que o abatacept tem maior potencial de reações adversas
graves que o rituximabe, uma vez que com o abatacept há risco de infecções,
inclusive de reativação de tuberculose, e de doenças malignas. Tais riscos não se
10
mostraram aumentados com o uso de rituximabe. Em relação a este último, os
ensaios mostram que os principais efeitos adversos são reações infusionais, sendo
as mais graves as que cursam com hipotensão arterial e broncoespasmo,
geralmente durante a primeira infusão.
Na falta de estudos que comparem diretamente a efetividade do abatacept com a do
rituximabe; da existência de evidências de que o uso do abatacept oferece menor
segurança do que o uso do rituximabe; e em virtude do alto custo do abatacept,
sugerimos, que esta droga não seja incorporada no momento (relação custobenefício indeterminada).
Os portadores de artrite reumatóide refratária assistidos pela UNIMED BH poderão
contar com pelo menos dois agentes biológicos com diferentes mecanismos de
ação: o infliximabe, um agente anti-fator alfa de necrose tumoral e o rituximabe, um
agente depletor da função do linfócitos B.
REFERÊNCIAS
1. Venables PJW, Maini RN. Clinical features of rheumatoid arthritis. Acesso em: 8
jul. 2008. Disponível em: www.uptodate.com.
2. Harris ED, Schur PH, Maini RN. Overview of the management of rheumatoid
arthritis Acesso em: 8 jul. 2008. Disponível em: www.uptodate.com.
3. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Furie RA, Genovese MC, et
al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor
therapy. Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled,
phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis
Rheum 2006;54(9): 2793-806.
4. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health – CADTH. Rituximab for
Rheumatoid Arthritis. Acesso em: 9 jul. 2008. Disponível
em:
http://www.cadth.ca/media/pdf/E0001_rituximab_cetap_e.pdf.
5. National Institute for Health and Clinical Excelence - NICE. Rituximab for the
treatment of rheumatoid arthritis This guidance was developed using the single
technology appraisal (STA) process. Acesso em: 9 jul. 2008. Disponível em:
http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/TA126guidance.pdf.
6. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, Kyburz D, Möller B, Dehler S et al; Physicians of
the Swiss Clinical Quality Management Program for Rheumatoid Arthritis. B Cell
depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor
necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients witth inadequate response to
11
anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum 2007;56(5): 1417-23.
7. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P,
Close DR et al. Efficacy of B-Cell targeted therapy with rituximab in patients with
rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350(25): 2572-81.
8. Leandro MJ, Edwards JCW. B cell targeted therapies for rheumatoid arthritis .
Acesso em: 8 jul. 2008. Disponível em: www.uptodate.com.
12
ANEXO 1
Registro na Anvisa
Preço – Avaliação
Mabthera® (Rituximabe)
Apresentação: Ampolas com 100 e 500 mg
Preço: Ampola com 100 mg:
R$ 2. 594,43
Ampola com 500 mg : R$ 6.476,23