Uso do Rituximab em Doenças Autoimunes

Parecer do
Grupo Técnico de
Auditoria em Saúde
1 5 /0 6
Tema: Uso do Rituximab em doenças autoimunes.
I – Data:
04/04/2006
II – Grupo de Estudo:
Dra. Célia Maria da Silva
Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles
Dr. Lucas Barbosa da Silva
Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho
Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim
III – Tema:
Uso terapêutico do Rituximabe em doenças autoimunes: artrite
reumatóide e lupus eritematoso sistêmico.
IV – Especialidade(s) envolvida(s):
Clínica Médica
Reumatologia
V – Questão Clínica / Mérito:
Há evidência científica para o uso clínico do rituximabe na artrite
reumatóide e lupus eritematoso sistêmico?
VI – Enfoque:
Tratamento
VII – Introdução:
A Artrite reumatóide é uma doença auto-imune de caráter crônico e
progressivo. Afeta aproximadamente 1% da população em todo o mundo. É
mais comum na mulher (aproximadamente 3:1). Pode ocorrer em qualquer
idade, sendo mais comum entre os 30 e 50 anos. A maioria dos pacientes
apresenta curso clínico flutuante, que a despeito da terapêutica, pode resultar
em destruição das articulações, com deformação, incapacidade e mesmo
morte prematura. Apresenta processo inflamatório que se dirige principalmente
contra o tecido sinovial e a medula óssea com supressão da eritropoiese,
levando à anemia normocrômica. Serosite, esclerite, alveolite, síndrome Sicca
(doença de Sjögren), hiperplasia do tecido linfóide e hepatomegalia podem
também ocorrer. Em aproximadamente cada cinco pacientes, um desenvolve
nódulos característicos da artrite reumatóide (AR).
Em todos estes locais, exceto talvez na síndrome de Sjögren, há intensa
ativação de macrófagos. A expressiva resposta terapêutica aos neutralizadores
da citocina: fator de necrose tumoral α (FNTα) sugere que a sua secreção
pelos macrófagos pode ser o mais importante mediador local na patogênese da
AR (1, 2).
A etiologia da doença está relacionada a fatores genéticos e externos, embora
sua patogênese ainda permaneça obscura. Acredita-se que a doença se inicie
com o reconhecimento de antígenos artritogênicos pelos linfócitos T (CD4+) no
tecido sinovial. Os linfócitos T CD4+ estimulam monócitos, macrófagos e
fibroblastos sinoviais que secretam metaloproteinases, enzimas envolvidas na
erosão e destruição da cartilagem e do osso. Monócitos, macrófagos e
fibroblastos sinoviais produzem também citocinas IL-1, IL-2 e fator de necrose
tumoral α (FNTα) além de outros fatores mediadores solúveis. Os linfócitos
CD4+ também estimulam a produção de imunoglobulinas pelos linfócitos B,
incluindo o fator reumatóide (FR). As citocinas FNTα e IL-1 desempenham
papel crítico no desenvolvimento da cascata inflamatória destrutiva da AR.
O equilíbrio do sistema imune é essencial para a saúde e autopreservação dos
indivíduos. O sistema imune apresenta especificidade para reconhecimento de
antígenos (Ag) e mobilização da resposta imunológica, elevada habilidade para
discriminação de proteínas do próprio organismo (self) e de proteínas
estranhas (non-self) e memória capaz de acelerar ou amenizar a resposta à reexposição de antígenos. O sistema imune é dotado de alta complexidade e
interdependência entre os seus componentes, podendo ocorrer disfunções em
seu funcionamento. A expressão inadequada dos fenômenos inflamatórios,
levando à lesão do organismo, ao invés de sua proteção, como destruição
tecidual, é responsável pelo aparecimento de doenças auto-imunes como a
artrite reumatóide e o lupus eritematoso sistêmico (1, 2).
O sistema imune compreende uma rede complexa de células e seus produtos,
dentre elas os linfócitos B derivados da medula óssea (MO) e dos linfócitos T
do timo. Os linfócitos B têm seu papel na resposta humoral com produção de
anticorpos (Ac) ou imunoglobulinas que são expressos em sua superfície
desde sua origem na MO e ao longo de seus estágios de maturação (CD). Ao
migrarem para os centros germinativos dos tecidos linfóides periféricos (como
linfonodos), sofrem expansão clonal estimulados pelos linfócitos T e contato
com Ag apresentados pelas células dendríticas foliculares. Os clones de
células ativadas são selecionados e transformados em células plasmáticas
produtoras de Ac para o antígeno específico. Nas doenças auto-imunes o
linfócito B reconhece uma proteína própria (self) como um antígeno. Um dos
mais conhecidos grupos de autoanticorpos é o FR que se liga ao sítio Fc da
imunoglobulina (IgG).
Atualmente, sabe-se que os linfócitos B apresentam outras funções além da
produção de Ac, principalmente a maneira como interagem com outros
elementos do sistema imune, regulando sua resposta. Parecem desempenhar
importante papel no desenvolvimento da artrite reumatóide e outras doenças
auto-imunes, as seguintes funções dos linfócitos B:
1. Eficiente apresentação de antígenos ao linfócito T, com profunda
ativação e produção de citocinas proinflamatórias.
2. Produção de autoanticorpos (fator reumatóide, anti-citrulina cíclica e
anti-DNA) com formação de imunocomplexos e aumento da produção de
citocinas proinflamatórias pelos macrófagos pela ligação na superfície
Fc e ativação do complemento.
3. Produção de citocinas proinflamatórias (FNT-α, IL-6) (1,2, 3).
O lupus eritematoso sistêmico é uma doença auto-imune caracterizada pela
produção de vários autoanticorpos, particularmente contra o duplo filamento do
DNA (anti-dsDNA) e hiperreatividade das células B. Freqüentemente há
redução de células B periféricas nos pacientes com lupus. A distribuição dos
subgrupos das células é anormal e varia de acordo com a atividade da doença,
com redução leve dos linfócitos B e aumento dos plasmoblastos. A presença
de células B é crucial na fisiopatologia do lupus, embora a do anticorpo não o
seja (2).
A ativação do linfócito B e sua diferenciação são reguladas pelo estimulador de
linfócito B (BLyS), ou fator ativador de célula B (BAFF). A interação entre o
BLyS e seus receptores pode contribuir para a patogênese do LES. Níveis
elevados de BLyS e de FL/A (um marcador da produção de BLyS) podem ser
encontrados nos pacientes com LES e podem estar relacionados com a
atividade da doença (3).
Os avanços recentes na compreensão do papel do linfócito B e das citocinas
na resposta inflamatória têm possibilitado a pesquisa de agentes biológicos
dirigidos ao FNT α, à IL-1 e IL-6,como também inativação dos linfócitos B e T.
A depleção seletiva dos linfócitos B, com o anticorpo monoclonal quimérico
anti-CD20, rituximabe (MabThera /Rituxan ), vem sendo utilizada na prática
reumatológica desde 1998, na maioria das vezes em estudos abertos ou como
medicação não padronizada, com resultados preliminares promissores (4, 5).
VIII – Registro ANVISA:
Rituximabe: DCB: 6044.01-8
Registro: 17472231
Aprovado para uso no tratamento de linfomas de células B.
IX – Metodologia
1. Bases de dados pesquisadas: Bireme, Cochrane Library, Pub Med, Medline,
MD Consult, Lilacs.
2. Palavras-chave utilizadas: Artrite Reumatóide/ Arthritis, Rheumatoid, Lupus
Eritematoso Sistêmico/Lupus Erythematosus, Sistemic , Rituximab (anticorpos
monoclonais)
3. Desenhos de estudos procurados: revisão sistemática de ensaios clínicos
controlados e randomizados, meta-análises, estudos prospectivos, série de
casos, artigos de revisão, guidelines.
4. A pesquisa bibliográfica foi realizada no período 1995 a 2006.
5. Resultados encontrados: 1 ensaio clínico controlado, 7 artigos de revisão, 4
séries de caso, 1 comentário em periódico, 1 news FDA, 1 guideline.
6. População incluída: pacientes com artrite reumatóide e pacientes com lupus
eritematoso sistêmico.
X – Revisão Bibliográfica:
A abordagem da artrite reumatóide vem sofrendo grandes mudanças nos
últimos anos, devido ao avanço da compreensão dos mecanismos envolvidos
na sua fisiopatogia, com pontos fundamentais no seu manuseio:
•
diagnóstico e tratamento precoces;
•
uso da combinação de drogas modificadoras da artrite reumatóide
(DMCD) com alta efetividade;
•
uso dos inibidores das citocinas como estratégia efetiva;
•
inclusão de avaliação para doenças coexistentes como doença
cardiovascular e osteoporose;
•
uso de inibidores da atividade de células B e células T em pacientes
graves refratários aos tratamentos já padronizados com DMCD
sintéticos e biológicos, com crescente evidência de efetividade (2, 4).
Os estudos têm demonstrado outras funções do linfócito B na auto-imunidade
como secreção de
auto-anticorpos,
apresentação dos
auto-antígenos,
produção de citocinas proinflamatórias e regulação da função das células
dendríticas e na fisiopatologia das doenças auto-imunes.
O uso de terapêutica para depleção das células B foi iniciado em 1998, em
uma série de cinco pacientes com artrite reumatóide, refratários ao tratamento
convencional. Este trabalho foi realizado por Edwards et al, em estudo aberto,
baseado em protocolos com o anti-CD20 rituximabe, liberado para o tratamento
de linfoma de células B, em 1997(5).
A glicoproteína CD20 é expressa na membrana dos linfócitos pré-B e dos
linfócitos maduros. As células hematopoiéticas progenitoras (stem cells) os
linfócitos pró-B e as células plasmáticas não o expressam. Isto permite que a
eliminação dos linfócitos B pelo tratamento biológico com o anticorpo
monoclonal anti-CD20 preserve a regeneração das células B e que a produção
de imunoglobulinas seja mantida pelos plasmócitos (6).
O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico que tem alta afinidade pelo
antígeno CD20 na superfície do linfócito B. A ligação do rituximabe ao CD20
interfere com a ativação e diferenciação destas células.
São descritos vários mecanismos possíveis para a depleção dos linfócitos B
pelo anti-CD20:
1. Com a ligação ao sítio Fc do antígeno CD20 ocorre ativação do
complemento com lise da célula alvo;
2. O anticorpo anti-CD20 induz a citotoxicidade, que ocorre após
reconhecimento por receptores específicos na sua porção Fc, nas
células citotóxicas;
3. O anticorpo pode alterar a habilidade de resposta da célula B aos
antígenos ou outros estímulos;
4. E ainda, o anticorpo pode iniciar a morte programada da célula B
(apoptose) (6).
Os desfechos clínicos para medida de efetividade das drogas anti-reumáticas
utiliza, na maioria das vezes, os critérios do Colégio Americano de
Reumatologia (ACR): (ACR20 → redução de 20% do número de articulações
dolorosas e edemaciadas, redução de 3 dos 5 critérios: 1. avaliação médica
global da dor, 2. avaliação global da dor pelo paciente, 3. medida da função
física, 4. escala da dor 5. marcadores de inflamação aguda. ACR50 e ACR70
são desfechos também utilizados (melhoria de 50% ou mais e melhoria de 70%
ou mais, respectivamente) (2).
Em 2004, Edwards et al publicaram o primeiro ensaio clínico randomizado,
controlado e duplo cego com uso do rituximabe, em 161 pacientes com AR
ativa não responsivos ao tratamento padrão com as DMCD, incluindo o
metotrexate. Os pacientes foram divididos em 4 grupos: 1. Metotrexate em
monoterapia (n=40), como controle ativo 2. Rituximabe em monoterapia (n=40)
3. Rituximabe mais ciclofosfamida (n=41) e 4. Rituximabe mais metotrexate
(n=40). Os pacientes dos grupos 2, 3 e 4 receberam rituximabe na dose de
1000 mg nos dias 1 e 15. Todos os pacientes receberam curso de 17 dias de
corticóide e foram acompanhados por 48 semanas. Na avaliação da 24a.
semana, a resposta dos pacientes em terapia com rituximabe associado ao
metotrexate ou à ciclofosfamida apresentaram resposta de 50% nos escores do
Colégio Americano de Reumatologia (ACR50), diferença significativa em
relação ao grupo dos pacientes com metotrexate em monoterapia: grupo 1
controle (13% ACR50), grupo 2 (33% ACR50), grupo 3 (41% ACR50) e grupo 4
(43% ACR50), com p= 0,059 e p=0,005, para a comparação entre a
monoterapia com rituximabe e rituximabe combinado, em relação ao grupo
controle.
A segurança quanto ao uso do rituximabe foi comparável àquelas relatadas
com o seu uso em pacientes com linfoma. Reações adversas ocorreram em
36% dos pacientes, mais freqüentemente na primeira infusão. Estas reações
foram mais leves do que as relatadas com o uso em pacientes com linfoma.
Anticorpos antiquiméricos humanos (HACA) foram observados em 4,3% dos
pacientes. A despeito da depleção quase completa dos linfócitos B dos
pacientes que receberam rituximabe, os níveis de imunoglobulinas não se
alteram substancialmente. IgG, IgM, IgA se mantiverem dentro de níveis
normais e nenhum efeito nos títulos de anticorpos antitetânicos foi observado.
Estes dados mostram a importância da participação das células B na
fisiopatologia da artrite reumatóide. Sabe-se que a membrana sinovial dos
pacientes com AR contém grande quantidade de plasmócitos que produzem o
FR. A positividade para o FR está associada a maior agressividade da doença
articular, maior freqüência de manifestações extra-articulares e aumento da
mortalidade. Imunocomplexos que contém FR se ligam aos receptores Fc nos
macrófagos da membrana sinovial, induzindo a liberação de citocinas
proinflamatórias como o FNT α. O FR pode ser um estímulo para as células B,
potencialmente levando à ativação e apresentação de antígenos para as
células T helper, que pode ser responsável pela produção de mais FR (7).
Em 2002 Leandro e colaboradores publicaram um estudo sobre uma série de
22 pacientes com AR que foram tratados com rituximabe e que serviu de base
para os estudos clínicos controlados já publicados ou em andamento:
Tabela 1 - Desfecho clínico em 22 pacientes com artrite reumatóide tratados com
depleção de linfócitos B:(8)
n
RTX
PR
CP
Desfecho clínico
Grupo I
Grupo II
05 1400 mg/m2
60mgx22
2
+/-
2
120mgx5
04 300-700mg/m
Grupo III 10 600-700mg/m
750x2 ACR70x3, ACR50x2
-
ACR20x1, ACR0x3
750x2 ACR70x6, ACR50x2, ACR20x2
ACR70x2
2
Grupo IV 06 1200mg/m
Grupo V
2
04 500mg/m
Var.
750x2 ACR50x2,ACR20x1,ACR0x1
750x2 ACR0x4
O estudo mostrou que a depleção das células B foi mais acentuada nos
pacientes que receberam 600 mg/m2 ou mais de rituximabe e quando
associado à ciclofosfamida (8).
Em 2005 Gottenberg et al publicaram estudo retrospectivo de uma série de 43
pacientes, com várias doenças auto-imunes sistêmicas refratárias, tratados
com rituximabe. Dados foram coletados de questionários enviados a
reumatologistas da Sociedade Francesa de Reumatologia. Mesmo sem a
liberação comercial do produto para tratamento de doenças auto-imunes, o
rituximabe é utilizado em vários pacientes com formas graves e refratárias ao
tratamento convencional. Os dados mostraram boa tolerância e eficácia clínica,
com acentuada redução da necessidade dos corticosteróides em pacientes
com LES, Síndrome de Sjögren, vasculites e polimiosite. O rituximabe foi
utilizado na dose de 375mg/m2/semana em 35 desses pacientes, em cursos de
4 semanas, com 70% de resposta.
Tabela 2 - Tolerância e eficácia em curto prazo do RTX em 43 pacientes com doenças
auto-imunes sistêmicas (9):
AR
LES
SS
VASC
Outras art.
Linf + d ai.
Total
n
14
13
06
05
05
02
43
Resposta RTX
11
09
05
02
03
30
↓ corticóide
9,3mg p/5,9 mg
27mgp/8mg
-
% resposta
70%
70%
80%
40%
60%
00%
-
Em dezembro de 2005 Edwards et al encaminharam para publicação o follow
up de 180 pacientes/ano submetidos a re-tratamento com rituximabe na UCL
(University College London) para artrite reumatóide grave,desde o início do uso
em 1998 (comunicação pessoal).
Em um total de 37 pacientes todos alcançaram depleção das células B em
todos os ciclos de tratamento com o rituximabe:
•
na dose de 1000 mg em duas infusões, com intervalo de 2 semanas há
depleção de mais de 98% das células B. Depleção menor que 95% é
ineficaz;
•
a duração média da remissão clínica foi de 15 meses, e máxima de 43
meses. Os seguintes casos foram retirados do programa: ausência de
resposta (5, sendo 4 com fator reumatóide negativo), reação de
hipersensibilidade à infusão (1), brevidade de resposta (8), complicações
respiratórias (1) e controle adequado com tratamento convencional (2);
•
80% dos pacientes com FR positivo respondem e 50-60% se tornam
susceptíveis ao controle da doença, através de re-tratamento;
•
pode haver aumento da susceptibilidade às infecções pulmonares o que
requer vigilância;
•
efeitos cumulativos nos níveis de imunoglobulinas podem ocorrer com o
uso repetitivo da droga;
•
resistência secundária não parece ser problema até os 2-5 anos de
tratamento (10).
A depleção das células B vem sendo vista com também com otimismo para o
tratamento do LES. A análise de 100 casos graves já tratados e descritos na
literatura mostrou resultados favoráveis. Entretanto, nenhum estudo clínico
controlado randomizado, comparando a sua eficácia foi realizado. A
experiência com este grupo heterogêneo de 100 pacientes mostrou 80% de
resposta clínica, com importante redução da atividade global da doença,
incluindo nefrite proliferativa em atividade. Os níveis totais de imunoglobulinas
e anticorpos protetores foram preservados, porém com decréscimo do
anticorpo anti-DNA, o que nem sempre está associado com a reposta clínica
(11).
Anolik (2004) analisou o perfil dos subgrupos das células B após tratamento do
LES com rituximabe. Através de citometria de fluxo comparou o perfil basal dos
doentes com controles normais. Os pacientes com LES exibiram várias
anormalidades nas células B periféricas antes do tratamento, inclusive discreta
linfopenia, expansão de células B CD27, IgD negativas e expansão de
plasmoblastos circulantes. Após a depleção terapêutica das células B estas
anormalidades foram corrigidas. A persistência do elevado nível de autoanticorpos pode refletir a presença residual de células B auto-reativas de
memória e/ou células plasmáticas autoreativas de longa sobrevida (12).
Em março de 2006 o FDA (The US Food and Drug Administration) aprovou a
indicação do rituximabe para o tratamento da artrite reumatóide moderada ou
grave, em combinação com metotrexate, para os casos que não tenham
respondido ao tratamento com um ou mais agentes biológicos (13).
Tabela 3 - Esquema para administração do rituximabe na AR (1, 13, 14, 15).
Posologia por ciclo
1000 mg x 2 (intervalo 1 semana)
Via de administração
EV
Medicação prévia
Metilprednisolona 100 g EV antes da droga
1a. infusão: começar com 50mg/h e ↑ 50 mg/h
a cada 30’, máximo: 400m/h
Tempo de infusão
subseqüentes: iniciar com 100mg/h e
↑ 100mg/h a cada 30’, máximo 400 mg/h
Associação c/ droga imunossupressora ±
Curto prazo: Picadas na garganta, urticária,
febre, possível reação grave durante infusão
Reações adversas
Longo prazo: Ainda não bem definidos.
Tratamentos repetidos: queda níveis de IgG,
principalmente IgM
↑ Infecções trato respiratório inferior
Tempo de remissão
15 meses (média)
Tempo para re-tratamento (se indicado)
Não inferior a 12 meses
A administração do rituximabe deve ser realizada em clínica ou hospital, sob
supervisão médica, com materiais de ressuscitação disponíveis. Há risco de
reações graves com a infusão do medicamento, inclusive choque anafilático.
XI- Análise de Custo:
Figura 1. Inferência dos gastos para população Unimed-BH
3.302
≥
!
" #$
% !
990
50
AR 1%
DMCD - 30%
T.Esp. 5%
O gasto com o Rituximabe nos pacientes refratários ao tratamento
convencional gira em torno de 1.500 dólares/mês (990 pacientes). Destes 5%
não entrarão em remissão e estão esperando por outras terapias, como o
anticorpo monoclonal anti-CD20 ou outros. O gasto para esses 50 pacientes
ficaria em aproximadamente ≅ R$ 1.460.000,00/ano. (Observação 1 frasco
500mg rituximabe ≅ R$ 7.300,00).
Inferência baseada no número de usuários Unimed-BH (fornecido pelo sistema
de informações da Unimed-BH) e dados literatura (4).
XII- Considerações finais:
A terapia anti-células B assinala um avanço importante tanto na compreensão
dos mecanismo fisiopatológicos, como no tratamento das formas graves e
refratárias das doenças auto-imunes. Apesar disso, os dados da literatura
ainda não são suficientes para o seu uso em escala estendida.
Apenas um ensaio clínico randomizado, para tratamento de artrite reumatóide
refratária, foi publicado até o momento (7), apesar de mais dois estarem
disponíveis em abstract na Sociedade Americana de Reumatologia.
Cumpre ressaltar que se observam neste trabalho possíveis conflitos de
interesse, como financiamento do trabalho pela indústria farmacêutica. As
séries de casos, tanto para artrite reumatóide, como para o LES também
mostram alguns autores consultores das indústrias farmacêuticas produtoras
do rituximabe.
O FDA apresentou liberação recente (março/2006) para o uso da droga no
tratamento das doenças auto-imunes, baseado nos três ensaios clínicos
disponíveis (13).
A Anvisa, agência reguladora nacional, tem o registro do rituximabe para o
tratamento de linfoma de células B, mas ainda não regulamentou o seu uso
para o tratamento das doenças auto-imunes. O uso da droga neste caso, no
Brasil, permanece como medicação off label (fora de bula), com as implicações
éticas e jurídicas pertinentes a esta situação. A avaliação do uso do
medicamento
em
doenças
auto-imune,
apesar
de
resultados
iniciais
promissores, ainda não identifica os efeitos em longo prazo.
XIII- Parecer do GTAS:
Diante das evidências científicas atuais o GTAS não é favorável à incorporação
do rituximabe para o tratamento da artrite reumatóide grave refratária, neste
momento.
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XIV – Referências Bibliográficas:
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