título do resumo

DESENVOLVIMENTO DE UM DISSOLUTOR AUTOMATIZADO QUE
OPERA EM SISTEMA FLUXO CONTÍNUO PARA ESTUDOS DE TESTE DE
DISSOLUÇÃO DE FUMARATO DE TENOFOVIR EM COMPRIMIDOS
Alan Carlos Correa (Bolsista de inclusão social/Fundação Araucária); Carlos
Alberto Paulinetti da Camara (PQ), e-mail: [email protected]
Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Exatas,
Departamento de Química
Área e sub-área do conhecimento: Química - Química Analítica
Palavras-chave: tenofovir, dissolutor, FIA
Resumo
O fumarato de tenofovir desoproxila (FTD) é utilizado no tratamento da AIDS e
também da Hepatite B. Apesar de estar presente nos protocolos de tratamento
preferencial e proposto pelo Ministério da Saúde não há monografia oficial para
o controle de qualidade do medicamento na farmacopéia brasileira e nem em
outros compêndios oficiais. Também não há literatura apresentando resultados
do teste de dissolução para o FTD, teste essencial para garantir a equivalência
de qualidade dos genéricos e similares. O objetivo deste trabalho foi
desenvolver um dissolutor automatizado que trabalhe em sistema de fluxo
continuo para determinação do teor e testes de dissolução de FTD em
comprimidos por método espectrofotométrico. O dissolutor automatizado
proposto mostrou-se eficiente para testes de dissolução de fumarato de
tenofovir desoproxila.
Introdução e objetivo
Aids é uma doença que ataca o sistema imunológico das pessoas infectadas ,
sendo um dos maiores problemas da atualidade. O Fumarato de Tenofovir
Desoproxila (FTD) pertence à classe dos inibidores da transcriptase reversa e
destaca-se como terapêutica de primeira linha contra a infecção pelo HIV-1, e
tem resposta positiva para a supressão do vírus da hepatite B (BERG et al,
2010). Poucos métodos encontram-se descritos na literatura em relação à
quantificação do FTD, sendo a maioria aplicada à determinação de FTD em
fluidos biológicos ou associação com outros fármacos.
Ensaios de dissolução vêm ganhando considerável importância já que a
absorção do fármaco depende: da liberação da sua forma farmacêutica; da sua
dissolução ou solubilização sob condições fisiológicas; e de sua
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permeabilidade através do trato gastrointestinal (MARCOLONGO, 2003). O
desenvolvimento do ensaio de dissolução tem o intuito de quantificar e avaliar a
extensão da liberação de certo fármaco, sendo imediata ou prolongada, a partir
de suas formas farmacêuticas, como solidas orais, cápsulas e comprimidos
(SIEWERT et al., 2003).
Devido a importância deste medicamento é necessário o
desenvolvimento de métodos analíticos simples para o controle de qualidade
deste fármaco. Além disto, devido ao custo elevado e da disposição dos
equipamentos utilizados nos testes de dissolução (dissolutor), há a
necessidade de se desenvolver equipamentos simples e de baixo custo que
propicie resultados confiáveis da dissolução de fármacos voltados para testes
preliminares em laboratório. Neste sentido este trabalho teve como objetivo
desenvolver um dissolutor automatizado simples que trabalhe em sistema de
fluxo contínuo para determinação do teor e testes de dissolução de fumarato de
tenofovir desoproxila em comprimidos.
Procedimentos metodológicos
A Figura a seguir apresenta o diagrama esquemático do procedimento em fluxo
desenvolvido para determinação preliminar dos testes de dissolução do
fumarato de tenofovir desoproxila em comprimidos.
Figura 1. Diagrama do sistema desenvolvido para testes de dissolução de comprimidos de
tenofovir. (a) Microcomputador; (b) placa Arduino Mega 2560 r3; (c) DetectorEspectrofotometro Femto 700 S. (com uma cubeta de fluxo de quartzo da marca Hellma de 80
uL com 10 mm de caminho óptico); (d) BP- Bomba peristáltica; (e) e (f) barra magnética e
agitador magnético; (g) cuba de dissolução; (h) banho de água termostatizado – 37ºC; (i) e (j)
filtros de papel qualitativo encaixados nas tubulações de polietileno.
A direção do fluxo e vazão da bomba peristáltica foram controlados por
um microcomputador PC, através do envio de macrocomandos (figura 2 A)
utilizando a ferramenta Monitor Serial presente no Arduino IDE para
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comunicação com a placa Arduino Mega 2560 r3. A aquisição do sinal analítico
proveniente do espectrofotômetro (Femto 700S) foi realizada através de uma
comunicação serial (RS232) com uma frequência aquisição de 1 Hz. Foram
realizados perfis de dissolução do fármaco, em comprimento de onda de 260
nm.
Resultados e discussão
Um dos problemas encontrados neste tipo de sistema em fluxo é o entupimento
parcial dos filtros por materiais insolúveis contidos nos comprimidos
(excipientes). Neste sentido grande parte deste trabalho foi dedicado a corrigir
ou minimizar este problema.
Com o objetivo de limpar os filtros foi proposto neste sistema uma
inversão no sentido do fluxo da bomba peristáltica. Para testes iniciais de
dissolução foram realizadas inversões no sentido do fluxo a cada 1,7 minutos.
As inversões foram realizadas durante 10 vezes (um segundo em cada
direção) e a vazão da bomba peristáltica foi padronizada para 1,5 mL por
minuto. A medida que a inversão foi realizada observou-se pequenas
flutuações nos valores de absorbância do perfio de dissolução (setas indicadas
na figura 2 C). Estas flutuações foram muito sutis, quando comparada com o
perfio realizado sem inversão no sentido do fluxo da bomba peristáltica (Figura
2 B).
Figura 2. Perfio de dissolução do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (A) macrocomandos
utilizados (B) perfio realizado sem inversão do sentido da bomba peristáltica (C) com inversão
do sentido da bomba peristáltica
Comparando os perfis de dissolução (Figura 2 B e 2 C) verifica-se uma
diferença mínima nos valores de absorbância, o que sugere neste caso
específico não haver entupimento significativo dos filtros, visto que este
fármaco apresenta dissolução rápida. Como este sistema pode ser empregado
no estudo de outros tipos de fármacos, com tempos de dissolução diferentes
(maiores), o entupimento dos filtros pode se tornar considerável. Neste sentido
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a inversão no sentido do fluxo da bomba peristáltica se torna interessante no
ponto de vista prático da limpeza dos filtros.
O software para aquisição de dados, assim como os macrocomandos
desenvolvidos (Figura 2 A) apresentaram grande versatilidade, podendo ser
aprimorados e empregados neste tipo de sistema com êxito.
Para estes testes de dissolução utilizou-se 900 mL de acido clorídrico
0,1 molL-1 como meio dissolutor e a temperatura foi controlada a 37ºC. Utilizouse apenas ¼ do comprimido de tenofovir, devido aos comprimidos inteiros
apresentarem altos valores de absorbância. Para corrigir este problema já está
sendo adquirida uma cubeta de fluxo com caminho óptico menor. Como este
trabalho ainda está em desenvolvimento, os testes aqui descritos foram todos
preliminares a fim de avaliar o potencial do sistema, bem como promover os
ajustes necessários rumo a um sistema capaz de atender as necessidades
específicas no que diz respeito a dissolução de fármacos.
Conclusão
O dissolutor desenvolvido pelo grupo DIA/UEL mostrou-se bastante
versátil com baixo custo de implementação para ser empregado em testes de
dissolução de fármacos em comprimidos, mas o mesmo ainda se encontra em
fase de desenvolvimento e precisa ser aprimorado para se adequar as normas
e especificações estabelecidas na Farmacopeia Brasileira.
Agradecimentos
Agradeço ao grupo DIA e a Fundação Araucária
Referências
BERG T, et al. Tenofovir Is Effective Alone or With Emtricitabine in AdefovirTreatedPatients With Chronic-Hepatitis B Virus Infection. Gastoenterology v. 139, N..
4, p. 1207-1217, 2010.
MARCOLONGO, R. Dissolução de Medicamentos: fundamentos, aplicações,
aspectros regulatórios e perspectivas na área farmacêutica. São Paulo, 2003. 117p.
Dissertação de Mestrado- Faculdade de Ciências Farmacêuticas, USP; 2003
SIEWERT, M.; DRESSMAN, J.; BROWN, C.; SHAH, V.; WILLIAMS, R. FIP/AAPS
guidelines for dissolution/ in vitro release testing of novel/special dosage forms.
Dissolution Technologies. V. 10, n. 15, p. 10-13, 2003.
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