universidade de são paulo

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO
MONIKE DE PAULA GOMES VIEIRA
Estudo da eficácia e toxicidade do colírio de
moxifloxacino 0,5% no tratamento de úlceras de
córnea
RIBEIRÃO PRETO
2014
MONIKE DE PAULA GOMES VIEIRA
Estudo da eficácia e toxicidade do colírio de
moxifloxacino 0,5% no tratamento de úlceras de
córnea
Dissertação apresentada à Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de
São Paulo para obtenção do título de Mestre
em Ciências Médicas.
Área
de
Concentração:
Mecanismos
Fisiopatológicos nos Sistemas Visual e ÁudioVestibular.
Orientador: Prof. Dr. Sidney Júlio de Faria e Sousa
RIBEIRÃO PRETO
2014
Autorizo a reprodução e divulgação total ou parcial desta dissertação, por qualquer
meio convencional ou eletrônico, para fins de estudo e pesquisa, desde que citada
a fonte.
FICHA CATALOGRÁFICA
Vieira, Monike de Paula Gomes
Estudo da eficácia e toxicidade do colírio de moxifloxacino
0,5% no tratamento de úlceras de córnea / Monike de Paula Gomes
Vieira - Ribeirão Preto, 2014.
48p.: 1il. 30 cm
Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto da Universidade de São Paulo. Área de Concentração:
Mecanismos Fisiopatológicos nos Sistemas Visual e Áudio
Vestibular.
Orientador: Sousa, Sidney Júlio de Faria e
1. Úlceras de córnea; 2. Moxifloxacino 0,5% colírio; 3. Toxicidade
medicamentosa; 4. Infecção bacteriana.
FOLHA DE ARPOVAÇÃO
Aluna: Monike de Paula Gomes Vieira
Título: Estudo da eficácia e toxicidade do colírio de moxifloxacino 0,5% no
tratamento de úlceras de córnea.
Dissertação apresentada à Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de
São Paulo para obtenção do título de Mestre
em Ciências Médicas.
Área
de
Concentração:
Mecanismos
Fisiopatológicos nos Sistemas Visual e ÁudioVestibular.
Aprovado em:
Banca Examinadora
Prof. Dr. ________________________________________________________
Instituição: ______________________________________________________
Assinatura ______________________________________________________
Prof. Dr. ________________________________________________________
Instituição: ______________________________________________________
Assinatura ______________________________________________________
Prof. Dr. ________________________________________________________
Instituição: ______________________________________________________
Assinatura ______________________________________________________
Agradecimentos
Agradeço a Deus e a todos que colaboraram para a
realização desta pesquisa. Em especial aos meus pais, ao meu
orientador Prof. Dr. Sidney Júlio de Faria e Sousa, meu marido,
meu irmão, à minha amiga irmã Daniela Sampaio, Gardenia
e Clarinha.
Gostaria também de expressar minha gratidão a todos os
médicos residentes. Sem eles minha pesquisa não teria sido
realizada.
Meu eterno agradecimento a todos que compõem o Serviço
de Oftalmologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo.
Auxílio Financeiro
Coordenação de Aperfeiçoamento de
Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Resumo
Resumo
Vieira, M.P.G. Estudo da eficácia e toxicidade do colírio de moxifloxacino
0,5% no tratamento de úlceras de córnea. 2014. 48f. Dissertação (Mestrado).
Faculdade de Medicina de Riberão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão
Preto. 2014.
Objetivo: Na busca de um substituto de mais fácil acesso para os colírios
fortificados, objetivou-se, neste estudo, avaliar a eficácia e toxicidade do colírio
de moxifloxacino a 0,5% nas úlceras de córnea de etiologia bacteriana.
Casuística e Método: Participaram do estudo 48 pacientes adultos com úlcera
de córnea bacteriana, comprovada por cultura do raspado corneano. Foi
instilado colírio de moxifloxacino a 0,5% (Vigamox®) de hora em hora, por dez
dias, no período de vigília do paciente. Os pacientes foram examinados no
primeiro, terceiro sétimo, décimo e décimo primeiro dia do tratamento à
lampada de fenda. Especial atenção foi dada ao tamanho da úlcera, à
presença de ceratite puntata e reação folicular, tanto antes como após o
tratamento. Resultados: Dois pacientes foram excluídos do estudo no terceiro
dia por não responderem ao tratamento. Um deles, infectado pela
Pseudomonas aeruginosa apresentou cura com colírio fortificado de amicacina.
O outro, infectado pelo Streptococus pneumoniae evoluiu para endoftalmite e
enucleação. Os 46 pacientes restantes foram curados no décimo dia de
tratamento. Isto significa que, para a população de onde a amostra foi obtida, a
expectativa de cura ficou entre 86% e 99%, com nível de confiança de 95%. O
tempo de cura foi menor para as úlceras menores que 1x1 mm. Somente dois
pacientes apresentaram lesões puntiformes não coalescentes, coradas com
rosa bengala, na conjuntiva nasal inferior, sugestivas de leve toxidade
medicamentosa. Nenhum caso apresentou reação tóxica folicular.
Conclusões: O colírio da moxifloxacino a 0.5 % (Vigamox®), quando instilado
de hora em hora, no período de vigília, por dez dias, demonstrou expectativa
de cura entre 86% e 99%, com nível de confiança de 95%. O tempo mínimo da
cura parece depender do tamanho da lesão e da forma com foi usado, não
provocou reações tóxicas clinicamente importantes.
Palavras-chave: Úlceras de córnea; Ceratite bacteriana; Moxifloxacino 0,5%
colírio; Toxicidade medicamentosa.
Abstract
Abstract
Vieira, M.P.G. Study of the efficacy and toxicity of moxifloxacin eye drops
in the treatment of corneal ulcers. 2014. 48f. Dissertação (Mestrado).
Faculdade de Medicina de Riberão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão
Preto. 2014.
Objective: in the pursuing an easier access replacement for the fortified eye
drops, the goal of this research is to study the efficacy and toxicity of
moxifloxacin 0,5% eye drops in the treatment of bacterial corneal ulcers.
Material and Methods: the study involved 48 adult patients with bacterial
corneal ulcer, confirmed by corneal scrapes cultures. In these patients,
moxifloxacin 0,5% eye drops (Vigamox®) were instilled hourly, during the
patient's waking time, for ten days. Patients were examined in the first, third,
seventh, tenth and eleventh day of treatment, on the slit lamp. Special attention
was observed to the size of the ulcer, the presence of punctate keratitis and
follicular response, both before and after treatment. Results: two patients were
withdrawn from the study on the third day due to lack of response to the
treatment. One of them, infected by Pseudomonas aeruginosa healed after
using amikacin fortified eye drops. The other, infected by Streptococcus
pneumoniae, progressed to endophthalmitis and enucleation. The remaining 46
patients were all healed at the tenth day of treatment. This means that, for the
population from which the sample was taken, the cure expected will be
something between 86% to 99%, with a confidence level of 95%. The healing
time was shorter for ulcers smaller than 1x1 mm in size. Only two patients
showed non coalescent punctate lesions, stained with Bengal Rose, in the
inferior nasal conjunctiva suggestive of a mild toxic reaction. No case presented
toxic follicular reaction. Conclusion: The drops of moxifloxacin 0.5% eye drops
(Vigamox) when instilled hourly, on waking time, for ten days has a healing
expectation, for the population from which the sample was taken, between 86%
to 99%, with a confidence level of 95%. The minimum healing time seems to
depend on the size of the lesion. The way it was used, it does not seem to
cause clinically important toxic reactions.
Keywords: Corneal ulcer; Infectious keratitis; Moxifloxacin 0,5% eyedrop; Drug
toxicity.
Lista de Figuras
Lista de Figuras
Figura 1- Curva de sobrevivência, com intervalo de confiança de 95%, de 46
úlceras de córnea tratadas com colírio de moxifloxacino a 0,5% ......... 32
Lista de Tabelas
Lista de Tabelas
Tabela 1- Perfil bacteriológico das úlceras de córnea ......................................... 29
Tabela 2- Área e dimensões das úlceras ............................................................. 30
Tabela 3- Tempo de cura em função do tamanho da área da úlcera .................. 31
Tabela 4- Exame da superfície ocular com rosa bengala 1% imediatamente
antes e após o tratamento ................................................................... 33
Lista de Abreviaturas
Lista de Abreviaturas
ANVISA-
Agência Nacional de Vigilância Sanitária
DOE-
Doenças Oculares Externas
HCFMRP-USP-
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto da Universidade de São Paulo
IC-
Intervalo de confiança
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO .............................................................................................. 17
2. OBJETIVO .................................................................................................... 22
3. CASUÍSTICA E MÉTODOS .......................................................................... 24
3.1. Aspectos éticos................................................................................................ 25
3.2. Grupo de estudo .............................................................................................. 25
3.3. Critério de exclusão ......................................................................................... 25
3.4. Procedimento................................................................................................... 25
3.5. Critério diagnóstico .......................................................................................... 26
3.6. Protocolo de tratamento ................................................................................... 26
3.7. Monitoramento da evolução ............................................................................. 26
3.8. Avaliação da reação medicamentosa .............................................................. 27
4. RESULTADOS ............................................................................................. 28
5. DISCUSSÃO ................................................................................................. 34
6. CONCLUSÕES ............................................................................................. 38
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................. 40
8. ANEXOS ....................................................................................................... 44
1- Introdução
Introdução
18
A úlcera de córnea bacteriana é uma doença de alta morbidade,
principalmente nos países em desenvolvimento que, sem tratamento
adequado, pode levar à perda variável da visão, que ocorre em 54% a 94% dos
casos (Duke-Elder; Leigh, 1965; Lichtinger et al., 2012).
As bactérias infectantes variam com a região onde o paciente vive. Por
isso, é importante que médico conheça a epidemiologia local, para prover um
tratamento inicial mais direcionado (Linchtenstein et al., 2006).
A maior parte das úlceras de córnea ocorre quando fatores locais ou
sistêmicos como trauma, cirurgia intraocular, doenças da superfície ocular, uso
de lentes de contato, alterações palpebrais, uso indiscriminado de medicação
tópica e doenças consumptivas sistêmicas vencem os mecanismos de defesa
do organismo. Embora algumas poucas bactérias como o Corynebacterium sp,
o Haemophilus sp e a Listeria sp possam invadir o epitélio intacto, usualmente
é necessária solução de continuidade do mesmo para que os agentes
infecciosos ganhem acesso ao estroma corneano e nele se multipliquem.
Como consequência, instala-se um processo inflamatório agudo (Duke-Elder;
Leigh, 1965).
A história natural da úlcera de córnea e sua evolução clínica foram
divididas em três estágios (Duke-Elder; Leigh, 1965). O primeiro caracteriza-se
pela adesão da bactéria à superfície ocular, seguida por entrada no estroma,
onde suas toxinas e enzimas passam a destruir o tecido afetado. A aderência é
facilitada para as bactérias produtoras de glicocálice e portadoras de cílios
(Hindiuk, 1881; Hindiuk et al., 1983). O segundo estágio corresponde à
resposta inflamatória inespecífica do hospedeiro à invasão bacteriana. É
representada por um infiltrado de leucócitos polimorfonucleares, atraídos para
a área de infecção. As enzimas liberadas por esses leucócitos, para destruir o
invasor, acabam contribuindo ainda mais para a necrose do estroma (Hindiuk,
1981). A úlcera nada mais é do que a perda do tecido corneano por lise
enzimática e tóxica. Nesse estágio, as bordas e a base da lesão apresentamse acinzentadas e a córnea totalmente edemaciada. O quadro clínico é
caracterizado por dor, fotofobia, lacrimejamento, blefaroespasmo, hiperemia e
Introdução
19
baixa visão. A piora do mesmo caracteriza-se pelo progresso do infiltrado e
pelo aprofundamento da úlcera. Nos casos não controlados, pode haver
perfuração da córnea e progresso da infecção para o interior do olho. O terceiro
estágio, ou estágio de regressão ocorre quando a infecção é debelada. É
marcado pela melhora dos sinais e sintomas. O infiltrado diminui de tamanho, a
úlcera torna-se mais demarcada, a reação da câmara anterior desaparece, a
destruição do colágeno é suspensa, o epitélio começa a recobrir a base da
úlcera e a dor diminui de intensidade. O tecido necrótico é substituído por
tecido cicatricial, constituído por fibroblastos que se transformam em histiócitos
e ceratócitos. O novo tecido, eventualmente, empurra o estroma para o seu
nível normal ou quase normal, restando, por vezes, uma depressão irregular.
As novas fibras colágenas, resultantes da reparação tecidual, não são tão
regulares quanto as originais. Como consequência, forma-se uma cicatriz que
tende a diminuir permanentemente a visão, particularmente quando localizada
no centro da córnea. A cura da úlcera bacteriana manifesta-se pela completa
epitelização da ferida.
A forma mais comum de tratamento das úlceras de córnea,
particularmente as que afetam o centro, é a associação de dois colírios de
antibióticos fortificados. A escolha inicial dos mesmos varia de acordo com o
tipo de bactéria esperada para a região onde o paciente habita. Por volta do
terceiro dia, a terapêutica pode ser reavaliada com os resultados do exame de
cultura e antibiograma do raspado corneano, colhido previamente. Se a
bactéria for sensível a ambas as medicações, escolhe-se apenas uma delas
para continuar o tratamento que, em geral, é de dez dias. Se for resistente às
duas, troca-se o tratamento, guiado pelas novas informações.
Classicamente, os colírios fortificados são preparados pelo próprio
oftalmologista, por meio de diluições das apresentações comerciais de
antibióticos de uso endovenoso. É denominado fortificado por conter
concentrações cerca de dez vezes maiores que as dos colírios industrializados.
As altas concentrações se justificam pela gravidade da enfermidade
(Gangopadhyay et al., 2000) e pela sua resistência aos colírios convencionais.
20
Introdução
O preparo pelo oftalmologista, embora não seja ideal, se justifica pela urgência
de acesso à medicação. O atraso no uso do colírio é crítico no prognóstico
visual.
Nos países desenvolvidos, o acesso aos colírios fortificados é rápido, em
função da abundância de farmácias que os disponibilizam. Como essa não é a
realidade dos países em desenvolvimento, os oftalmologistas são encorajados
a manipulá-los, em ambiente limpo, sob condições estéreis. Entretanto, fica
implícito que, se o paciente tiver acesso à farmácia de um hospital ou de
manipulação,
que
esses
locais
tenham
a
prioridade
de
aviamento.
Independentemente das violações técnicas que essa opção "pelo mal menor"
possa gerar, o fato é que ela sempre funcionou satisfatoriamente.
O que veio modificar essa situação no Brasil foi a aprovação da
Resolução 67 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), de 8 de
outubro de 2007, proibindo a manipulação de preparações magistrais e oficinas
de uso humano por profissionais e serviços sem autorização. Isto retirou do
médico e da maioria dos hospitais brasileiros a possibilidade do preparo de
colírios oftálmicos fortificados. Como consequência, todo o país passou a
depender de farmácias de manipulação, especialmente autorizadas, que por
sua sofisticação só se encontram nos grandes centros. No caso particular dos
colírios oftalmológicos, passou-se a depender de uma única firma sediada na
cidade de São Paulo-SP. Como pela mesma resolução, também não se pode
estocar medicações manipuladas, os tratamentos das úlceras com antibióticos
fortificados ficam, em regra, retardados em dois a três dias, período de espera
da chegada da medicação pelos correios. Nesse tempo de espera, uma úlcera
de córnea pode perfurar. Este fato incentivou os autores desta pesquisa a
buscarem uma alternativa para os colírios fortificados, que fosse eficiente e ao
mesmo tempo de fácil acesso.
Em 1996, foi lançado no mercado o colírio de moxifloxacino a 0,5%, para
o tratamento de conjuntivites, que progressivamente, passou a ser empregado
no tratamento de úlceras de córnea de maneira empírica.
21
Introdução
O moxifloxacino, 8-metoxi-fluoroquinolona, é uma fluoroquinolona de
terceira geração, muito eficiente e de largo espectro de atividade (Wong et al.,
2012). Atua inibindo duas enzimas, a topoisomerase II e a topoisomerase IV
(Scheld,
2003),
presentes
em
microorganismos
gram-positivos,
gram-
negativos, anaeróbios e germes atípicos (Alfonso;Crider, 2005; Schlech;
Alfonso, 2005). É trezentas vezes mais solúvel do que o ciprofloxacino em pH
7,0, não formando precipitados (Alfonso;Crider, 2005). Aparentemente, sua
única desvantagem, se comparado às fluoroquinolonas de segunda geração, é
a de ter uma concentração inibitória mínima mais alta para certas cepas de
Pseudomonas sp (Alfonso et al., 2003; Kowalski et al., 2005; Oldenburg et al.,
2013b).
O colírio de moxifloxacino a 0,5% é comercializado com o nome de
Vigamox® (Alcon, São Paulo, Brasil). Por ser livre de conservante, é
considerado de baixa toxicidade epitelial (Kowalski et al., 2005). Em função
dessa peculiaridade e de sua efetividade é largamente empregado no
tratamento de conjuntivites e na profilaxia de enfermidades bacterianas do olho
(Abshire et al., 2004; Durrie; Trattler, 2005; Lichtenstein et al., 2006; Miller et al.,
2006; Bispo et al., 2008; Tsai et al., 2010).
Embora já existam na literatura alguns estudos sobre a sua eficácia no
tratamento das úlceras de córnea (Moshirfar et al., 2006; Constantinou et al.,
2007; Oldenburg et al., 2013a,b; Sharma et al., 2013), até onde se sabe não há
nenhum estudo avaliando conjuntamente a sua eficácia e tolerabilidade.
2- Objetivos
Objetivo
23
O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia e toxicidade do colírio de
moxifloxacino a 0,5% (Vigamox®) na superfície ocular, no tratamento de
úlceras de córnea de etiologia bacteriana.
3. Casuística e Métodos
Casuística e Métodos
25
3.1. Aspectos éticos
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em pesquisa do Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São
Paulo (HCFMRP-USP) (Anexo A) e foi registrado no Clinical trials.gov. Os
participantes foram devidamente esclarecidos sobre os objetivos da pesquisa e
assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Anexo B).
3.2. Grupo de estudo
Foram avaliados 48 pacientes com úlceras de córnea bacteriana, no
período de fevereiro de 2011 a janeiro de 2013, atendidos no Ambulatório de
Doenças Oculares Externas (DOE) do HCFMRP-USP. O critério de participação
foi o de entrada no período do estudo.
3.3. Critério de exclusão
Foram excluídos do estudo os casos de olho único, menores de 18 anos,
mulheres grávidas, a não aderência ao protocolo de tratamento e aqueles que até
o terceiro dia não haviam respondido minimamente à terapêutica instituída.
3.4. Procedimento
Todos os casos foram submetidos ao protocolo clássico de diagnóstico
clínico e laboratorial de úlceras microbianas do Ambulatório de DOE do HCFMRPUSP que inclui:
a) exame à lâmpada de fenda;
b) raspagem da lesão, sob anestesia tópica, em lâmpada de fenda
para cultura e antibiograma;
Casuística e Métodos
26
c) semeadura do raspado em agar sangue, agar chocolate, agar
Sabouraud e em meio líquido de tioglicolato.
3.5. Critério diagnóstico
Foram consideradas como úlceras bacterianas as lesões da córnea com
solução de continuidade do epitélio, acompanhadas de infiltrado estromal, em que
os raspados da lesão forneceram culturas positivas para bactérias, em pelo
menos dois meios de cultura. Nesse critério não foi considerado o tamanho da
lesão.
3.6. Protocolo de tratamento
Todos os participantes foram tratados com colírio de Vigamox®,
(moxifloxacino a 0,5%) uma gota no saco conjuntival, de hora em hora, cerca de
17 vezes por dia, por dez dias.
3.7. Monitoramento da evolução
Todos os casos foram avaliados biomicroscopicamente no primeiro,
terceiro, sétimo, décimo e décimo primeiro dia de tratamento. No primeiro dia,
foram medidas as dimensões vertical e horizontal da úlcera pelo seu ponto
central, com o auxílio da fenda luminosa graduada da lâmpada de fenda. Essas
medidas foram transformadas em área multiplicando o seu produto por (
).
Foram considerados curados os casos com regressão total do infiltrado
estromal e epitelização completa da ferida. A não melhora da condição clínica, em
três dias, avaliada pela diminuição do infiltrado estromal à lâmpada de fenda ou à
presença de um microorganismo na cultura resistente ao moxifloxacino, implicou
na substituição do tratamento.
Casuística e Métodos
27
3.8. Avaliação da reação medicamentosa
As possíveis reações tóxicas ou alérgicas do colírio de moxifloxacino foram
avaliadas à lâmpada de fenda, comparando-se o quadro ocular no início do
tratamento e um dia depois do seu término. O exame concentrou-se em três
sinais objetivos: microdesepitelização puntata difusa na córnea, na conjuntiva
nasal e fornical inferior e reação folicular.
A microdesepitelização foi avaliada com colírio de rosa bengala a 1%,
instilado no saco conjuntival, após a anestesia, com uma gota de colírio
anestésico de proparacaína a 0,5%, sendo classificada em quatro graus: 0=
ausência de coloração; 1= poucos pontos separados; 2= muitos pontos
separados; 3= muitos pontos confluentes.
Foi considerada como reação folicular a presença de mais de cinco
folículos na conjuntiva fornical ou tarsal inferior. A reação foi classificada
simplesmente como presente ou ausente. Ficou-se ainda atento a sinais mais
exuberantes como atraso na reepitelização da córnea, quemose conjuntival,
eczema da borda palpebral ou secreção mucosa abundante.
4. Resultados
29
Resultados
A idade dos participantes variou de 18 a 88 anos com média de 44 anos e
desvio padrão de 20 anos, sendo 16 do sexo feminino e 32 do masculino. Dois
dos 48 casos foram excluídos durante o estudo, por motivos éticos: a úlcera não
estava respondendo ao tratamento. Em um deles, o agente etiológico foi a
Pseudomonas aeruginosa e no outro, o Streptococcus pneumoniae. Ambos
receberam tratamento com colírio fortificado. O primeiro sarou e o segundo
evoluiu para endoftalmite e enucleação.
A Tabela 1 mostra o perfil bacteriológico das úlceras de córnea e a Tabela 2
mostra o perfil das áreas e as dimensões das úlceras.
Tabela 1: Perfil bacteriológico das úlceras de córnea.
Bactéria
Frequência
Aeromonas hydrophilia
1
Bacillus sp
1
Enterobacter aerogenes
2
Haemophilus influenzae
1
Morganella morganii
1
Moraxella catarrhalis
1
Pseudomonas aeruginosa
6
Staphylococcus aureus
7
Staphylococcus epidermidis
16
Staphylococcus haemolyticus
1
Staphylococcus hominis
2
Staphylococcus lugdunensis
2
Staphylococcus warneri
2
Streptococcus mitis
1
Streptococcus pneumoniae
4
Total
48
30
Resultados
Tabela 2: Áreas e dimensões das úlceras.
2
Áreas (mm )
Dimensões (mm)
Frequência
0,2
0,5x0,5
11
0,4
0,5x1,0
2
0,8
1,0x1,0
11
1,0
1,0x1,3
1
1,6
1,0x2,0
4
1,8
1,5x1,5
1
2,0
1,0x2,5
2
2,4
1,0x3,0
1
3,1
2,0x2,0
2
4,9
2,5x2,5
2
6,3
2,0x4,0
1
7,1
3,0x3,0
2
9,2
3,0x3,9
1
9,4
3,0x40
1
9,9
3,3x3,8
1
15,9
4,5x4,5
1
17,0
4,5x4,8
1
28,8
4,7x7,8
1
31,4
5,0x8,0
1
61,5
8,7x9,0
1
As úlceras foram divididas em dois grupos: grupo 1 com áreas menores e
grupo 2 com áreas maiores que a mediana, e os tempos de cura foram
distribuidos segundo esses grupos (Tabela 3). Aplicando-se o teste do Chiquadrado, observou-se diferença estatisticamente significativa entre os grupos,
em relação ao tempo de cura.
A Tabela 3 mostra o tempo de cura da úlcera de córnea em função do
tamanho da lesão.
31
Resultados
Tabela 3. Tempo de cura em função do tamanho da área da úlcera.
2
Área (mm )
Dias
Total
3
7
10
≤ 0,9
3
14
6
23
>0,9
0
9
14
23
3
23
20
46
Total
2
Pearson Chi (2)= 7,2870; Pr= 0,026.
A Figura 1 apresenta a curva de sobrevivência e o intervalo de confiança
(IC) das 46 úlceras tratadas.
Resultados
32
Figura 1: Curva de sobrevivência, com intervalos de confiança de 95%, de 46 úlceras de
córneas tratadas, por dez dias, com colírio de moxifloxacino 0,5%.
No terceiro dia de tratamento, cerca de 94% das úlceras encontravam-se
ativas, com IC de 95%, de 86% a 100%; no sétimo dia, cerca 44% se
apresentavam ativas, com IC de 29 a 58% e no décimo dia, todas as úlceras
estavam curadas.
33
Resultados
No terceiro dia, foram excluídos dois casos, em virtude de não
responderem ao tratamento.
Tabela 4: Exame da superfície ocular, com rosa bengala 1%, imediatamente antes e
depois do tratamento.
Lesões puntatas na superfície ocular
Grau
Frequência
Antes
Após
0
46
44
1
0
0
2
0
2
3
0
0
Fisher´s exact = 0,242
O exame biomicroscópico revelou pequena quantidade de folículos (menos
que cinco folículos em fórnice inferior conjuntival) em quatro pacientes, sem
queixas, logo após o tratamento.
5. Discussão
Discussão
35
A Tabela 1 mostrou o perfil bacteriológico das úlceras estudadas. Mesmo
sendo uma amostra pequena, ela seguiu o perfil de bactérias correntemente
encontrado no Serviço de DOE do HCFMRP-USP, onde 52% correspondem à
família dos Staphylococcaceae, 13% dos Streptococcaceae e 10% dos
Pseudomonadaceae.
Apenas
a
família
dos
Enterobacteriaceae
aparece
subrepresentada, sendo de apenas 9% do total.
A Tabela 2 apresentou o perfil de área e tamanho das úlceras estudadas na
sua forma original. A mediana das áreas (0,9 mm 2) correspondeu à de uma úlcera
de pequena dimensão. Na verdade, cerca da metade delas apresentou tamanho
máximo de 1x1 mm e cerca de 2/3, ≤ 2,0x2,0 mm. Este é um dado importante,
uma vez que a análise estatística da Tabela 3 demonstrou que o tempo de cura da
úlcera parece aumentar de acordo com a área da lesão. De qualquer forma, 25%
delas eram de tamanho médio ou grande e, nem por isso, deixaram de responder
ao tratamento.
A Figura 1 demonstrou a curva de sobrevivência e o IC de 95% das 46
úlceras de córneas que participaram de todo o experimento. Ela é instrutiva, pois
mostra que, até o terceiro dia, cerca de 94% das úlceras ainda estavam ativas. As
três que apresentaram cura nesse período tinham dimensões de 1x1 mm,
sugerindo que, na repetição do experimento, a porcentagem de úlceras ativas, no
terceiro dia de tratamento, ficou entre 87% e 100%, com IC de 95%. No sétimo
dia, a porcentagem de úlceras ativas foi de 43%. Este dado revela que, na
repetição do experimento, a porcentagem de úlceras ativas, no sétimo dia de
tratamento, ficou entre 28% e 56%, com IC de 95%. No décimo dia, todos os
pacientes estavam curados.
Como já citado anteriormente, por motivo ético dois pacientes foram
excluídos do estudo, uma vez que, no terceiro dia de tratamento, a úlcera não
estava evoluindo bem. Em um dos pacientes, de 55 anos e do sexo feminino, o
agente etiológico era a Pseudomonas aeruginosa, parcialmente sensível ao
moxifloxacino. A medicação foi substituída por colírio de amicacina fortificado a
3,3%, e a úlcera sarou em 10 dias. Casos como este não são exceção na
literatura (Gilbert et al.,1987; Gangopadhyat et al., 2000). A menor resposta de
certas cepas de Pseudomonas aeruginosa parece decorrer da modificação na
Discussão
36
molécula das floroquinolonas de quarta geração que, se por um lado amplia seu
espectro de ação, por outro, deprime sua eficiência sobre essas cepas
(Oldenburg et al., 2013b). No segundo paciente, de 29 anos, do sexo masculino,
o agente etiológico era o Streptococcus pneumoniae. O mesmo havia sido
submetido a um transplante de córnea, há um ano, no olho afetado. O tamanho
inicial da úlcera era de 3x4 mm. Trocou-se o tratamento por colírio fortificado de
cefalotina a 3,3%, de hora em hora. O quadro continuou a piorar, terminando em
endoftalmite e enucleação.
Embora esses dois pacientes não tenham completado o tratamento, é
muito provável que eles representem dois insucessos de tratamento (Tankovic et
al., 1999; Mather et al., 2002). Assumindo, então, que neste estudo a proporção
de cura foi de 96% (46/48), a expectativa de melhora da população de onde a
amostra foi obtida, com este esquema terapêutico, ficou algo entre 86% e 95%,
com IC de 95%.
Pela experiência dos autores desta pesquisa, o terceiro dia é crítico
porque, nesse dia, a úlcera já deve expressar alguma evidência de melhora, nem
que seja subjetiva, como a diminuição da dor. Além disso, esse é o dia em que
chega o resultado da cultura do raspado corneano. Com ambas as informações,
tanto a conduta como o próprio diagnóstico ficam mais fáceis de serem
reavaliados.
As reações às medicações oftalmológicas tópicas podem ser tóxicas ou
alérgicas. As primeiras respondem por 90% dos casos (Wilson 2nd, 1983b). A
coloração puntiforme com o colírio de rosa bengala é o sinal mais objetivo e
proeminente dessas reações (Wilson; Roncada, 1985; Laroche; Cambell, 1988).
Elas tendem a ser mais prevalentes no terço inferior da córnea e na conjuntiva
bulbar e tarsal, que forra o canto nasal inferior do olho, onde o colírio se acumula,
antes de ser drenado pelo ponto lacrimal (Wilson 2nd, 1983a).
Algumas medicações, como a brimonidina e atropina, causam reação
folicular, que é mais proeminente no fórnice e na conjuntiva tarsal inferior. Como
no paciente adulto não se espera a hipertrofia espontânea dos nódulos linfáticos
da conjuntiva, a simples presença do fenômeno pode ser tomada como indício de
algum evento atípico. Assim, o surgimento de uma reação folicular, após o uso da
medicação, é um forte indício de toxicidade. Não é necessária, portanto, a
Discussão
37
quantificação dessa reação.
O tratamento clássico das úlceras de córnea bacterianas é realizado com
antibióticos fortificados. O principal problema com essa terapêutica é a toxicidade
que, com frequência, impede a reepitelização, mesmo após a esterilização da
lesão. A úlcera passa insidiosamente de etiologia bacteriana para tóxica. Quando
infecciosa, cora bem com fluoresceina, porque o estroma está descoberto. Uma
vez livre da infecção, o epitélio passa a proliferar e recobrir o leito da lesão. Com
isso, dificulta o acesso da fluoresceína ao estroma, daí a menor coloração com
ela. Entretanto, por estar intoxicado, é incapaz de recompor plenamente a
cobertura epitelial da córnea.
Em apenas dois dos 46 olhos tratados (4%) foi possível se detectarem
lesões puntiformes na conjuntiva do canto nasal inferior. Elas eram de intensidade
2, ou seja, vários pontos não confluentes. Como não foram observados antes,
atribuiu-se o seu aparecimento à leve toxicidade. Os pacientes portadores desse
fenômeno não apresentavam queixas associadas ao colírio. Entretanto, os dados
da Tabela 4 mostram que, o fenômeno não foi estatisticamente significativo.
Quanto à reação folicular, nenhum paciente apresentou uma quantidade de
folículos, no fórnice ou conjuntiva tarsal inferior, que pudesse caracterizar uma
reação folicular. Na verdade, quatro pacientes apresentaram menos que cinco
folículos nessa região, que não haviam sido detectados antes. Entretanto,
nenhum deles coincidiu com a presença das lesões puntiformes conjuntivais. É
possível que eles não tenham sido notados previamente, devido ao edema
conjuntival associado à inflamação da úlcera ativa.
Finalmente, as instilações foram feitas no período de vígilia do paciente,
com tempo não inferior a 17 horas. A lógica dessa medida é que o sono é
importante para a recuperação física e mental das pessoas. Não se desejou que a
falta do mesmo pudesse influenciar negativamente a imunidade. Concluindo, no
present estudo, o colírio de moxifloxaciono a 0,5%, disponível no mercado com o
nome de Vigamox®, se mostrou altamente eficiente no tratamento das úlceras
bacterianas e com muito baixo potencial tóxico. Vale ressaltar que, a despeito do
seu bom desempenho, espera-se que algumas bactérias não respondam bem a
ele. Particular atenção deve ser dada às Pseudomonas aeruginosas (Oldenburg
et al., 2013b). Mais um motivo para se colher o exame de cultura e antibiograma
em todas as úlceras de córnea tratadas com este antibiótico.
6. Conclusões
Conclusões
39
Após a análise dos resultados concluiu-se que:
1) O colírio de moxifloxacino a 0.5% (Vigamox®), quando instilado de
hora em hora, no período de vigília, por dez dias seguidos,
apresentou expectativa de cura, para a população de onde a
amostra foi obtida, entre 86% e 99%, com IC de 95%.
2) O tempo mínimo da cura parece depender do tamanho da lesão.
3) O colírio não causou reações clinicamente importantes de
microdesepitelização ou folicular, sugerindo que possui baixa
toxicidade para a superfície ocular.
7. Referências Bibliográficas
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8. Anexos
45
Anexos
ANEXO A
APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA
46
Anexos
ANEXO B
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
GRUPO DE ESTUDO: TRATAMENTO DE ÚLCERA DE CÓRNEA COM COLÍRIO DE
MOXIFLOXACINO 0,5%
Projeto de pesquisa: Estudo da eficácia e toxicidade do colírio de moxifloxacino 0,5%
(Vigamox©, Alcon, Fort Worsth, Tx) no tratamento de úlceras de córnea.
Para qualquer esclarecimento:
Banco de Olhos, 12º Andar do HC da FMRP-USP (Av. Bandeirantes, 3900, Campus
Universitário USP) - (16) 3633-1322.
Responsável pela pesquisa: Prof Dr Sidney Júlio de Faria e Sousa
Monike de Paula Gomes Vieira - Médica Adida HC-FMRP
I- Identificação do Participante
Nome:_________________________________Idade:_________sexo_____
Endereço:_____________________________________RG:_____________
Telefone:_______________________E-mail:_________________________
II- Testemunha imparcial
Nome:_________________________________Idade:_________sexo_____
Endereço:_____________________________________RG:_____________
Telefone:_______________________E-mail:_________________________
O senhor(a) está convidado a participar de uma pesquisa que visa: Evidenciar se
o antibiótico moxifloxacino 0,5% colírio, já comercializado no mercado e utilizado
amplamente por oftalmologistas, pode substituir adequadamente o tratamento da úlcera
de córnea com colírio antibiótico fortificado, já que este foi proibido pela Anvisa de ser
manipulado manualmente em hospitais.
Use o tempo que for preciso para ler e entender este termo de
consentimento informado. Tendo qualquer dúvida, por favor, sinta-se à vontade
para nos perguntar.
III- Esclarecimentos sobre a úlcera de córnea
A- O senhor é portador de uma úlcera de córnea, isto é uma ferida na parte
transparente da frente do olho chamada córnea.
B- A úlcera pode ser causada por bactérias, fungos e vírus.
C- Se não for tratada ela rapidamente perfura o olho, levando a cegueira.
D- Quando a úlcera é causada por bactérias o tratamento é feito com colírios de
antibióticos. Quando não, usam-se outras medicações.
Anexos
47
E- Em todos os casos de úlcera é feito uma raspagem da córnea para o estudo da sua
causa e melhor tratamento. A raspagem é realizada colocando o senhor num
aparelho que tem lentes de grande aumento para o médico visualizar melhor seus
olhos, onde o senhor encosta o queixo e a testa. O médico pinga um colírio
anestésico no seu olho, depois com uma pinça em formato de “culher” raspa um
pouco da ferida e coloca em frascos para serem analisados em laboratório, para ver
se cresce alguma bactéria. Essa raspagem não dói, não coça e não arde.
F- Com o resultado do exame o tratamento é revisto. Se for o que o exame indica, ele
continua; se não, ele é trocado.
G- Quando o tratamento funciona a úlcera cicatriza, mas pode diminuir muito a visão.
H- Apesar de todos os tratamentos, algumas úlceras não saram. Nesses casos, ocorre
perfuração do olho o que diminui muito a visão, fazendo com que o paciente
necessite de transplante de córnea.
III- Esclarecimentos sobre esta pesquisa
I-
O problema que o senhor (a) está tendo no olho é uma úlcera de córnea.
J- O colírio que vai ser usado no seu tratamento, chamado Vigamox, contém o
antibiótico moxifloxacino 0.5%.
K- Ele já é usado amplamente no tratamento de conjuntivites(inflamação do olho) e de
úlceras de córnea.Sabe-se que este é um antibiótico muito usado na pratica clínica
oftalmológica, porém não há um estudo em que comprove a eficácia deste
antibiótico para o tratamento de úlcera de córnea. Uma única gota desse colírio é
pingada sobre a úlcera, de hora em hora, por 10 dias, da hora em que se acorda até
a hora em que se vai dormir.
L- Estamos pedindo que nos autorize usar as informações escritas em sua pasta para
sabermos qual o tempo mínimo necessário para que a úlcera sare a partir do uso
deste colírio.
M- Queremos também saber se sua úlcera curou só com esse colírio ou se foi preciso
trocá-lo por outro colírio.
N- Antes do tratamento, será feito uma raspagem da úlcera do seu olho para
determinar o germe que a está causando e o melhor medicamento contra ele.
O- Se esse exame indicar que o melhor medicamento para você não é o Vigamox© ele
será imediatamente trocado e você será avisado disso.
P- Seu olho será examinado no primeiro, terceiro, sétimo e décimo dia de
tratamento. No décimo primeiro dia será avaliado se há alguma reação tóxica
medicamentosa do colírio
IV- Riscos
A- Até hoje o único risco do Vigamox© (moxifloxacino 0,5%) para o olho é a alergia, mas
esse risco é o mesmo para qualquer colírio existente.
48
Anexos
B- Como o Vigamox© deverá ser pingado com grande número de repetições ele
certamente provocará irritação ocular intensa. Entretanto isso é o esperado para
qualquer colírio usado no tratamento das úlceras de córnea.
C- No caso da irritação ser maior do que a esperada e havendo outra forma de
tratamento mais apropriado o Vigamox© será imediatamente substituído.
V- Informações adicionais
Aceitando participar desse estudo, o senhor(a) endende que:
A-
Está dando permissão para que sejam realizados os procedimentos normais de
tratamento da sua doença, descritos no Item III.
B-
Está dando autorização para que os seus dados médicos da pasta hospitalar sejam
publicados, contanto que dados pessoais sejam garantidos que não irão aparecer.
C- Caso o senhor(a) concorde, deve voltar ao Hospital das Clínicas para o
acompanhamento da sua doença: no 1º, 3º, 7º, 10°e 11° dia de tratamento.
D- Se o senhor(a) não participar deste estudo o seu tratamento não será prejudicado.
Também pode sair do estudo, a hora que você quiser, sem prejuízo.
F-
Será garantido o tratamento de qualquer problema do olho decorrente da sua
participação neste estudo.
H- Nosso serviço não possui condições de pagar o tratamento nem o transporte para os
retornos.
I-
Mesmo fazendo o tratamento correto da doença não há garantia de cura. Caso a
ferida não sare com nenhum tratamento existe a chance do senhor(a) perder a visão
ou até mesmo o olho.
J-
Para qualquer informação:
12º Andar do HC da FMRP-USP – (16) 3633-1322
Após ter lido e entendido tudo o que está escrito neste documento, eu
______________________________________________, aceito participar deste estudo.
______________________________________
Participante do estudo
Data:
/
/
-------------------------------------------------Testemunha
Data:
/
/
______________________________________________
Pesquisadores responsáveis: Prof Dr Sidney Júlio de Faria e Sousa
Monike de Paula G. Vieira- Médica Adida HC-FMRP
Ribeirão Preto,_______de _______________________de_____________.