ana isabel melo pereira monteiro profilaxia da infecçâo por vírus

ANA ISABEL MELO PEREIRA MONTEIRO
PROFILAXIA DA INFECÇÂO POR VÍRUS SINCICIAL RESPIRATÓRIO:
ESTUDO CLÍNICO PROSPECTIVO DE CRIANÇAS
SUBMETIDAS AO USO DE PALIVIZUMABE
Tese apresentada à Universidade
Federal de São Paulo para obtenção
do Título de Mestre em Ciências
São Paulo
2011
ANA ISABEL MELO PEREIRA MONTEIRO
PROFILAXIA DA INFECÇÂO POR VÍRUS SINCICIAL RESPIRATÓRIO:
ESTUDO CLÍNICO PROSPECTIVO DE CRIANÇAS
SUBMETIDAS AO USO DE PALIVIZUMABE
Tese apresentada à Universidade Federal de
São Paulo para obtenção do Título de
Mestre em Ciências
Orientador: Profa. Dra. Lily Yin Weckx
Co-orientador: Profa. Dra. Amélia Miyashiro dos Santos
São Paulo
2011
Monteiro, Ana Isabel Melo Pereira
Profilaxia da infecção por vírus sincicial respiratório: estudo clínico
prospectivo de crianças submetidas ao uso de palivizumabe. / Ana Isabel
Melo Pereira Monteiro. -- São Paulo, 2011.
xii, 86f.
Tese (Mestrado) - Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista
de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Pediatria.
Título em inglês: Prophylactic treatment of infection by the sincycial
respiratory virus: prospective clinical study of infants to the use of
palivizumab.
1. Vírus Sinciciais Respiratórios. 2. Anticorpos Monoclonais.
3. Infecções Respiratórias/prevenção & controle. 4. Lactente.
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA
DISCIPLINA DE INFECTOLOGIA PEDIÁTRICA
Chefe do Departamento:
Prof. Dr. Mauro Batista de Morais
Chefe da Disciplina:
Profa. Dra Regina Célia de Menezes Succi
Coordenador do Curso de Pós-graduação:
Profa. Dra. Olga Maria Silverio Amancio
ANA ISABEL MELO PEREIRA MONTEIRO
iii
Em primeiro lugar, dedico a Deus, pois, sem Ele, nada seria possível.
iv
Aos meus pais, Antonio e Eliza (in memorian), alicerces da minha formação,
pelo amor que sempre demonstraram aos filhos, cujos estudos e conquistas
representam os sonhos que não tiveram oportunidade de realizar. Embora,
ausentes neste momento, é a eles que dedico cada degrau de minha
conquista.
Ao meu marido, Paulo, pela compreensão e carinho em momentos difíceis.
Obrigado pelo grande pai que tem sido e, na minha ausência, representado o
papel de mãe.
À minha filha Annelise, sua existência tornou-se a razão de minha vida.
Meu único objetivo é sua felicidade.
Aos meus irmãos Adalberto, Carlos e Francisco por torcerem sempre por
minhas realizações.
À minha irmã Elizabeth, por não ter medido esforços, principalmente na
adversidade, para que fosse possível a realização deste trabalho.
v
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Ao Professor,
Obrigado mestre, por ensinar-me a transpor obstáculos em busca de respostas
Por ensinar-me o caminho onde encontrá-las.
Por ensinar-me que pode haver várias respostas ou,
Nem sempre podemos obtê-las.
A maior sabedoria está na humildade de reconhecermos nossa ignorância.
Obrigado por ensinar-me a infinita busca do conhecimento.
vi
Aos meus orientadores:
À Profa. Dra. Lily Yin Weckx, por ter acreditado neste estudo e tornado possível sua concretização.
Agradeço, imensamente, o privilégio de tê-la como orientadora. Sua dedicação, atenção, carinho e,
principalmente, sua paciência oriental, ajudaram-me a transpor os obstáculos, para a realização deste
trabalho.
À Profa. Dra. Amélia Miyashiro N. dos Santos, por estar sempre pronta a me auxiliar em todas as
minhas dificuldades.
vii
AGRADECIMENTOS
Aos pacientes que participaram deste estudo, e aos seus pais que, compreendendo
a importância deste trabalho, permitiram sua participação.
À Profa. Dra. Nanci Bellei e a toda a equipe do Laboratório de Virologia da
Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Universidade Federal de São
Paulo, pela dedicação e empenho na realização das análises laboratoriais
A toda a equipe do Centro de Referência para Imunobiológicos Especiais da
Universidade Federal de São Paulo, pela colaboração e empenho durante a
realização deste estudo.
À colega Dra. Alessandra Ramos Sousa, por seu empenho, e árduo trabalho no
auxílio ao atendimento aos pacientes deste estudo.
À Profa. Dra. Maria Isabel de Moraes Pinto, por seu auxílio durante a elaboração
deste estudo.
À secretária da Disciplina de Infectologia Pediátrica (Unifesp), Edna de Castro,
pela gentileza, competência e colaboração constantes.
À secretária do CRIE, Débora Oliveira, por sua atenção e auxílio durante a
elaboração deste estudo.
viii
À colega Dra. Maria Aparecida Gadiani Ferrarini, pela grande amizade e pelo
auxílio e compreensão, não só durante a realização deste estudo, mas em todos
esses anos que trabalhamos juntas.
À Dra. Helmar Verlangieri, pela amizade e colaboração em todos esses anos de
convívio no trabalho.
À Dra. Sandra Campos por ter influenciado definitivamente em minha escolha
profissional.
Ao Prof. Dr. Antonio Vladimir Yazzetti, pelo privilégio de ter sido sua aluna.
Ao saudoso Prof. Dr Calil Kairalla Farhat cujo legado permanecerá em cada um
de nós.
A toda equipe da Disciplina de Infectologia Pediátrica, pela colaboração para a
realização deste estudo
Enfim, a todos os amigos e àqueles que acreditaram na realização deste trabalho,
muito obrigada.
ix
SUMÁRIO
Dedicatória......................................................................................................... iv
Agradecimentos................................................................................................. vi
Lista de abreviaturas.......................................................................................... xi
1. FUNDAMENTAÇÃO CIENTÍFICA........................................................ 1
1.1 Justificativa......................................................................................24
1.2 Métodos...........................................................................................25
1.4 Referências bibliográficas................................................................29
2. ARTIGO....................................................................................................... 43
3. CONSIDERAÇÕES FINAIS..................................................................... 71
4. ANEXOS..................................................................................................... 72
5. BIBLIOGRAFIA CONSULTADA...........................................................86
x
LISTA DE ABREVIATURAS
IATRI
Infecção aguda do trato respiratório inferior
VSR
Vírus Sincicial Respiratório
CCA
Agente da coriza do chipanzé
RNA
Ácido ribonucléico
TRS
Trato respiratório superior
TRI
Trato respiratório inferior
AAP
Academia Americana de Pediatria
DBP
Displasia Broncopulmonar
HIV
Vírus da Imunodeficiência Humana
CDC
Centers for Disease Control
SBP
Sociedade Brasileira de Pediatria
ELISA
Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
RT – PCR
Reação em cadeia da polimerase precedida por transcrição reversa
CPAP
Pressão positiva continua em vias aéreas
FDA
Food and Drug Administration
SPAG
Gerador de aerossol de partículas pequenas
IgEV
Imunoglobulina policlonal hiper-imune endovenosa
DNA
Ácido desoxirribonucleico
EUA
Estados Unidos da América
AIDS
Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
CRIE
Centro de Referência para Imunobiológicos Especiais
Unifesp
Universidade Federal de São Paulo
IATR
Infecção aguda do trato respiratório
xi
NPA
Aspirado de nasofaringe
IFD
Imunofluorescência Direta
xii
1. FUNDAMENTAÇÃO CIENTÍFICA
Vírus Sincicial Respiratório
Infecção aguda do trato respiratório inferior (IATRI) é a principal causa de
mortalidade infantil no mundo (Boyce et al, 2005; Rudan et al, 2008). O Vírus Sincicial
Respiratório (VSR) é o principal agente de infecção de vias aéreas inferiores em
menores de cinco anos de idade e a maior causa de hospitalização por bronquiolite e
pneumonia em menores de dois anos de idade (Wright, Cutts, 2000; Nair et al, 2010).
Estima-se que cerca de 33,8 milhões de novos episódios de IATRI devido ao
VSR ocorram anualmente em crianças menores de cinco anos de idade no mundo.
Destes, cerca de 3,4 milhões necessitam de internação hospitalar e, entre 66.000 e
199.000 crianças evoluem para óbito, sendo que 99 % dos óbitos ocorrem em países em
desenvolvimento (Nair et al, 2010).
A infecção primária pelo VSR, na grande maioria das vezes, evolui como um
resfriado comum (principalmente em adultos e crianças acima de 2 anos) e caracterizase por febre, coriza e tosse. No entanto, cerca de 25% das crianças, principalmente em
menores de dois anos, podem apresentar em seu primeiro episódio um quadro de
infecção de vias aéreas inferiores com tosse e chiado, podendo levar à insuficiência
respiratória grave com necessidade de assistência ventilatória e, ocasionalmente, óbito.
(Sharland, Belford-Russell, 2001; Vieira et al, 2001).
A primoinfecção não gera resposta imune protetora, mas as infecções
consecutivas costumam ser mais brandas.
Agente etiológico
1
Em 1956, Blount Jr et al isolaram pela primeira vez VSR em chimpanzés com
doença respiratória e o denominaram de “agente da coriza do chimpanzé” (CCAChipamzee coryza agent) (Blount Jr et al, 1956). Em 1957, esse mesmo agente foi
encontrado em dois bebês humanos com sintomas respiratórios. Nessa ocasião, o vírus
foi renomeado de VSR, devido à sua habilidade para induzir a formação de sincício
(massa de protoplasma multinucleada produzida pela fusão de células, ou seja, efeito
citopático) em cultura de tecidos (Chanock, Finberg, 1957).
O VSR pertence à família paramyxoviridae do gênero pneumovirus,
apresentando em seu genoma uma cadeia simples de ácido ribonucléico (RNA), com
polaridade negativa. Possui tamanho médio, com diâmetro entre 150 e 300 nm, não tem
atividade hemolítica ou de hemaglutinação e é muito sensível às mudanças de
temperatura (Hall, McBride, 1991; Benguigui et al, 1998). Seu genoma codifica 11
proteínas, sendo oito proteínas estruturais (N, P, L M, M2-1, F, G, SH), dois não
estruturais (NS1, NS2 – Fatores de virulência) e uma proteína regulatória (M2-2). Entre
as proteínas estruturais, três formam o capsídio viral (N, P, L), 2 estão associadas à
matriz de membrana (M, M2-1) e três são proteínas de superfície (F, G, SH). As
glicoproteínas F e G representam os determinantes antigênicos por induzirem a
formação de anticorpos neutralizantes. A proteína G é a responsável pela união do vírus
à célula do hospedeiro e a F pela fusão das membranas celulares, promovendo, assim, a
penetração do vírus na célula e formação de sincício (Figura 1) (Hall, Walsh, 2009).
Existem pelo menos dois grupos de VSR (A ou 1 e B ou 2) presentes na
população, que se alternam em surtos epidêmicos. Estudos epidemiológicos mostram
que o grupo A é o mais frequente e parece estar relacionado às formas mais graves da
doença (Sant’anna, D’Elia, 1998). Vale lembrar que os dois grupos não apresentam
2
imunidade cruzada; além disso, a infecção pelo VSR não confere imunidade definitiva,
sendo comum a ocorrência de re-infecções em períodos subsequentes.
Proteína F
(Fusão e formação de sincício)
Matriz
Complexo
Ribo-nucleico
Membrana
Lipídica
Proteína G
(Adsorção)
Figura 1. Representação esquemática do VSR
Fonte: Wennergren, Kristjánsson 2001
Fisiopatologia
A fisiopatologia da infecção pelo VSR ainda não é totalmente conhecida. Sabese que o vírus tem grande afinidade pelo epitélio respiratório. A inoculação do vírus
ocorre nas células epiteliais respiratórias do trato respiratório superior (TRS), através da
proteína G, que mostrou ter semelhança estrutural e funcional a uma quimocina próinflamatória (CX3C) que media a migração leucocitária e aderência. A propagação do
vírus pelo trato respiratório ocorre célula a célula, por um processo de fusão celular,
facilitada pela proteína F, com formação de pontes intracitoplasmáticas (sincícios),
permitindo a entrada do vírus na célula e sua propagação do TRS para o trato
3
respiratório inferior (TRI). Histologicamente, observou-se infiltrado inflamatório
mononuclear peribronquiolar, necrose epitelial das pequenas vias aéreas, obstrução
luminal com exsudato e edema. Essas alterações levam à disfunção do movimento
ciliar, com acúmulo de secreções e detritos, facilitando a formação de rolhas de muco e
células descamadas. Este quadro, associado ao edema da mucosa brônquica, resulta em
obstrução parcial ou completa das vias respiratórias distais, levando à hiperinsuflação
pulmonar ou atelectasia, respectivamente. Como consequência, ocorre alteração da
relação ventilação-perfusão, com hipoxemia e hipercapnia (Hall, Walsh, 2009).
A diversidade de manifestações clínicas, a evolução com crises de
broncoespasmo, o desenvolvimento de quadro respiratório mais grave nos pacientes que
receberam vacina com o vírus inativado com formalina sugerem o envolvimento de
mecanismos imunológicos (humorais e celulares), tanto na resolução do quadro
pulmonar como na patogênese da infecção aguda e das sequelas tardias produzidas pelo
VSR (Kim et al, 1969; Mejias, Chaves- Bueno, Ramilo, 2005; Hall, Walsh, 2009).
Epidemiologia
O VSR é o principal agente de infecção de vias aéreas inferiores em menores de
dois anos de idade. Acomete crianças em todas as partes do mundo e apresenta
tradicionalmente comportamento sazonal. Em países de clima tropical e subtropical, a
ocorrência de infecções pelo referido vírus é maior no período de outono e inverno,
podendo variar de um ano para outro, com importantes variações regionais (Wright,
Piedimonte, 2011). Estudos sobre a epidemiologia do VSR na região sudeste do Brasil
mostraram que a infecção inicia-se em abril e tem pico nos meses de maio e junho
(Miyai et al, 1999; Vieira et al, 2001; Vieira et al, 2002 ; Bosso et al, 2004; Thomazelli
et al 2007). Estudos mais recentes realizados na cidade de São Paulo mostraram que a
4
estação de VSR ocorre de março a julho, podendo ter início um pouco mais precoce ou
estender-se até agosto (Vieira et al, 2007; Pecchini et al, 2008; Kamikawa et al, 2009).
O VSR pode acometer indivíduos de todas as faixas etárias, sendo mais
frequentes em crianças entre dois meses e dois anos de idade. A baixa incidência em
bebês no primeiro mês de vida (menos de 5%) parece decorrer da proteção conferida
por anticorpos maternos, adquiridos no final da gestação ou pelo leite materno. Estimase que, a maioria das crianças, ao final do segundo ano de vida, seja soropositiva para o
VSR. Entretanto, as re-infecções em crianças maiores e adultos são comuns, chegando a
30% (Glezen et al, 1986). Nos Estados Unidos e na Europa, o VSR é responsável por
50% e 25% das crianças hospitalizadas por bronquiolite e pneumonia, respectivamente
(Ogra, 2004).
A distribuição do VSR na América Latina se compara aos países desenvolvidos.
Os estudos revelam uma incidência elevada de infecções respiratórias baixas pelo VSR
nos primeiros dois anos de idade (Carballal et al, 2000; Carballal et al, 2001; Avedaño
et al, 2003; Baumeister et al, 2003).
Nos estudos brasileiros, a incidência do VSR também se mostrou elevada nas
infecções respiratórias do trato respiratório baixo, principalmente nas crianças menores
de um ano de vida. Nessa população, a incidência é superior a 50% dos casos (Cox et al,
1998; Cintra et al, 2001; Straliotto, Nestor, Siqueira, 2001; Checon et al, 2002; Moura et
al, 2003; Pitrez et al, 2005, Vieira et al 2007, Pecchini et al 2008). O VSR também é o
agente responsável por maior parte das internações por infecções respiratórias em
unidades neonatais (Vieira et al, 2003).
Modos de Transmissão
A disseminação do VSR se faz por meio de grandes gotículas, secreções e
objetos contaminados. O vírus permanece viável na pele, nos móveis ou em superfície
5
de tecidos por até seis horas (Hall, Douglas, 1981). A principal via de transmissão do
VSR é a auto-inoculação na mucosa nasal ou conjuntiva ocular e pelas mãos
contaminadas com secreções. A contaminação direta via aerossol parece ser pouco
importante na aquisição da infecção. O período de incubação gira em torno de cinco
dias (dois a oito dias), sendo o vírus eliminado por secreções nasofaríngeas até cinco a
dez dias após o início dos sintomas. A duração desse período relaciona-se à idade do
paciente
e
à
gravidade
da
doença,
ou
seja,
em
crianças
pequenas
e
imunocomprometidos, tal período pode durar até quatro semanas, enquanto que em
crianças maiores e adultos, o tempo de eliminação do vírus normalmente não ultrapassa
três ou quatro dias (American Academy of Pediatrics - AAP, 2009; Hall, Walsh, 2009)
Fatores de risco
Apesar da infecção pelo VSR acometer a maioria das crianças, poucos evoluem
para um quadro respiratório grave, com necessidade de hospitalização, às vezes
prolongada. As crianças mais propensas a desenvolver infecção grave ou fatal pelo VSR
são os prematuros ou aqueles com condições de base que comprometem a função
pulmonar. (Hall et al, 1986; Holberg et al, 1991; Wang, Law, Stephens, 1995; Boyce et
al, 2000; Ericksson et al, 2002; Carbonell-Estrany et al, 2004; Ogra, 2004; Fjaerli,
Farstad, Bratlid, 2005; Cilla et al, 2006; Reeve et al, 2006). O risco de hospitalização
em lactentes com infecção pelo VSR está inversamente associado ao peso de
nascimento e à idade gestacional, com um risco de necessidade de internação 3,7 vezes
maior em crianças nascidas com menos de 36 semanas de idade gestacional,
comparadas àquelas com mais de 36 semanas. (Stevens et al, 2000; Meissner, 2003;
Madhi et al, 2006). Em estudo realizado na Austrália, o maior risco de desenvolver
infecção grave pelo VSR com necessidade de internação ocorreu em crianças nascidas
6
com menos de 2500 gramas ou que desenvolveram chiado recorrrente (Reeve et al,
2006). O grupo de maior risco de desenvolver infecção grave ou fatal pelo VSR ocorre
em prematuros de muito baixo peso (peso ao nascer <1500g) ou com idade gestacional
abaixo de 28 semanas (Holman et al, 2003).
O desenvolvimento pulmonar divide-se em quatro períodos: pseudoglandular (5ª
a 17ª semanas de gestação); canalicular (16ª a 25ª semanas); sacular ou saco terminal
(24ª semanas até o nascimento) e, alveolar (período fetal tardio até os 8 anos). No
período sacular é que as células que revestem os futuros alvéolos tornam-se
pavimentosas (pneumócitos tipos I). Nesse período ocorrem ainda intensa diferenciação
e proliferação vascular no mesênquima adjacente e o surgimento, entre os pneumócitos
tipo I, de células epiteliais arredondadas, os pneumócitos tipo II que secretam o
surfactante pulmonar. Após o nascimento os alvéolos primitivos expandem-se, porém o
aumento em tamanho dos pulmões é resultado de um aumento progressivo do número
de bronquíolos respiratórios e de alvéolos. Após o nascimento até o oitavo ano de vida o
número de alvéolos ainda aumenta e vão se tornando maduros até o início da fase
adulta. É importante ressaltar que a maturidade funcional do pulmão que permitirá a
sobrevida de um feto ao nascimento está relacionada com o desenvolvimento da
vascularização e a produção do surfactante, e não com a quantidade de alvéolos
pulmonares (Friedrich, et al, 2005).
Grande parte dos avanços ocorridos nas últimas décadas em relação à assistência
perinatal e neonatal, tais como o uso de corticosteróides antenatal e o surfactante
exógeno, bem como novas técnicas de ventilação assistida tem permitido a
sobrevivência de recém nascidos com idade gestacional cada vez menor. A melhora na
sobrevida desse grupo de recém-nascidos aumentou o risco para doença respiratória
aguda neonatal e displasia broncopulmonar (DBP). Além disso, prematuros nascidos
7
antes de 32 semanas de idade gestacional apresentam baixos níveis de imunoglobulinas
do tipo IgG, comparados às crianças nascidas a termo, tornando-os ainda mais
suscetíveis às formas graves do VSR (Committee on Infectious Disease and Committee
on Fetus and Newborn, 2003; Carbonel-Estrany et al, 2004; DeVincenzo, 2005).
Além da prematuridade, algumas condições preexistentes aumentam o risco de
infecção
grave
pelo
VSR,
destacando-se
crianças
portadoras
de
displasia
broncopulmonar e fibrose cística, bem como aquelas com doenças cardíacas congênitas.
Crianças com cardiopatia congênita, especialmente aquelas com hipertensão pulmonar
ou comprometimento hemodinâmico, apresentam um elevado risco de óbito. Além
desses, incluem-se os pacientes com imunodeficiência primária ou secundária, os que
recebem quimioterapia, os transplantados (medula óssea e órgão sólido), os infectados
pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), e os idosos institucionalizados (Feltes et
al, 2003; Infectious Diseases Committee, Canadian Pediatric Society, 2003; Committee
on Infectious Diseases and Committee on Fetus and Newborn, 2003; Centers for
Disease Control-CDC, EUA 2006; AAP, 2006).
O reconhecimento do maior risco de infecção grave pelo VSR em
imunocomprometidos tem sido observado tanto em pacientes com imunodeficiência
como em transplantados de medula óssea ou órgãos sólidos. Esta correlação é mais clara
em pacientes com imunodeficiência congênita combinada grave, com defeito na
resposta imune de células T e B. Em pacientes com deficiência humoral ou celular
parcial ou isolada as informações são ainda limitadas. A ocorrência de infecção pelo
VSR em transplantados de medula óssea é de aproximadamente 50%, geralmente
nosocomial (Abdallah et al, 2003; Mendoza et al, 2006; Hall, Walsh, 2009). Entretanto,
a morbidade e as manifestações clínicas nesse pacientes são altamente variáveis. Os
fatores de risco nesse grupo não estão relacionados apenas ao grau de imunodeficiência,
8
mas ao tipo de transplante, à ocasião em que se adquiriu o VSR, com maior risco dentro
dos dois primeiros meses, e presença ou não de doença enxerto-hospedeiro. Altas taxas
de mortalidade por infecções respiratórias são observadas nesse grupo de pacientes
(Boeckh, et al, 2007). Entretanto, o VSR frequentemente não é suspeitado ou
reconhecido, pois, o quadro clínico pode ser pobre, podendo ser confundido com outros
agentes oportunistas que comumente acometem imunodeprimidos e, quando suspeitado,
o isolamento viral pode ser dificultado, pois os testes de detecção rápida de antígenos
por aspirados de nasofaringe, geralmente são negativos nesses pacientes (Abdallah,
2003; DeVincenzo, 2005; Boeckh et al, 2007; Hall, Walsh, 2009).
Alguns estudos sugerem morbidade aumentada na infecção pelo VSR entre os
pacientes infectados pelo HIV. Estudo realizado na África do Sul em crianças com
infecção pelo HIV, seguidas por cinco anos, encontrou uma incidência de hospitalização
por ITRI por VSR duas vezes maior, comparado às crianças não infectadas pelo HIV
(Madhi et al, 2006). Estudo retrospectivo realizado na Espanha analisando infecções
respiratórias virais em crianças com infecção pelo HIV, comparadas às crianças com
câncer, encontrou o VSR como o mais comum dos agentes virais identificados,
acometendo cerca de metade de ambos os grupos, no entanto, a hospitalização foi
significativamente maior no grupo com câncer (Mendoza et al, 2006). Outros estudos
sugerem que a infecção pelo VSR em infectados pelo HIV é incaracterística, apenas
com maior tempo de eliminação viral. A variabilidade do curso clínico da infecção pelo
VSR em pacientes infectados pelo HIV parece estar relacionada à diferença de idade,
comprometimento imunológico, localização e terapia utilizada pelo grupo estudado. O
risco de desenvolver doença grave pelo VSR para maioria dos pacientes infectados pelo
HIV parece ser menor que o observado entre pacientes imunocomprometidos
transplantados (Cooper et al, 2004; Madhi et al, 2006).
9
Apesar da infecção pelo VSR ocorrer com maior frequência e gravidade em
crianças que apresentam algum grau de comprometimento imunológico, a infecção por
tal agente pode ocorrer também em crianças saudáveis.
Alguns fatores ambientais aumentam o risco para aquisição do VSR, tais como
exposição ao fumo, superpopulação domiciliar (> 4 pessoas), irmãos em idade escolar,
frequentar creche, baixa escolaridade materna e baixo nível socioeconômico. Ausência
de aleitamento materno, desmame precoce, nascimentos múltiplos, baixo peso ao
nascer, história familiar de asma, doenças neuromusculares, idade inferior a seis meses
durante a estação de VSR e fatores genéticos também podem representar fatores de
risco adicionais (National Advisory Committee on Immunization, Canadá, 2003;
Sociedade Brasileira de Pediatria - SBP, 2006; AAP, 2009)
Quadro clínico
O VSR acomete pacientes de todas as idades e é uma das doenças mais comuns
em crianças. Muitos lactentes são infectados no primeiro ano de vida e a grande maioria
das crianças é infectada, pelo menos uma vez até o final do segundo ano de vida. Na
maioria dos casos a infecção se limita às vias aéreas superiores. A primoinfecção pelo
VSR não costuma ser assintomática. Muitos desenvolvem sintomas do trato respiratório
superior, resultando em quadro semelhante ao de um resfriado comum com coriza,
obstrução nasal, tosse e febre. No entanto, 20 a 30% dos casos desenvolvem sintomas
do trato respiratório inferior já na primeira infecção, levando a quadro de bronquiolite
ou pneumonia. Tais pacientes apresentam um quadro clínico caracterizado por tosse
seca e rouca, dispnéia com retrações intercostal e subcostal, chiado com sibilos e
estertores subcrepitantes, acompanhados de diminuição do apetite e febre, em geral,
10
baixa. A história familiar de asma e/ou atopia é frequentemente observada (Perez-Yarza
et al, 2007; Welliver, 2009).
Na doença mais avançada, pode observar-se o aparecimento de tiragem e
cianose e cerca de 20% dos pacientes podem desenvolver temperaturas elevadas. Nos
casos mais graves, pode-se observar hipotermia, cianose, com sinais gasométricos de
falência respiratória, como hipercapnia e acidose.
Nas primeiras semanas de vida, particularmente entre crianças nascidas
prematuras, a infecção pelo VSR pode apresentar sintomas inespecíficos como letargia,
irritabilidade, inapetência, às vezes, acompanhado de episódios de apneia, ou um quadro
semelhante à sepse (Kneyber et al, 1998; Oray-Schrom et al, 2003; AAP, 2009)
Em geral, os sinais e sintomas respiratórios regridem após cinco a sete dias. A
maioria das crianças que desenvolve bronquiolite não necessita de hospitalização e,
mesmo aquelas que são hospitalizadas, necessitam apenas os cuidados de suporte, na
maioria das vezes. A gravidade da insuficiência respiratória é determinada por alguns
fatores, como idade (especialmente os menores de seis meses e os idosos),
prematuridade, cardiopatias congênitas, doença pulmonar crônica, desnutrição e
deficiência imunológica.
A infecção com VSR pode ocorrer em todas as idades, porém, em infecções
recorrentes e com o aumento da idade, as infecções pelo VSR ficam mais limitadas no
TRS. Um estudo em adultos com VSR mostrou uma média de seis dias de ausência no
trabalho. Os dados também demonstraram que a doença por VSR tem curso mais grave
em idosos (Falsey et al, 2005; AAP, 2009).
Diagnóstico por imagem
11
A radiografia de tórax é frequentemente realizada em crianças com infecção
grave pelo VSR. Em geral, revela hiperinflação pulmonar, com infiltrado intersticial
difuso. Em 20-25% dos casos, áreas focais de atelectasias e/ou infiltrado pulmonar
também são observadas, podendo ter um curso mais grave da doença.
Complicações
Crianças hospitalizadas com ITRI pelo VSR têm maior risco para chiado
recorrente e testes anormais de função pulmonar após 10 anos, comparados ao grupo
controle (Simões et al, 2007). Vários estudos prospectivos demonstraram que a
bronquiolite por VSR está associada à chiado recorrente subsequente ao episódio inicial
de bronquiolite, com tendência a diminuir no início da adolescência (Stein et al, 1999;
Sigurs et al, 2005). Entretanto, o papel do VSR como causa de doença reativa das vias
aéreas permanece controverso (Wright, Piedmonti, 2011).
Prognóstico
Crianças hospitalizadas devido à infecção pelo VSR geralmente recuperam-se e
recebem alta em três a quatro dias. No entanto, recém-nascidos de alto risco
permanecem hospitalizados por mais tempo e têm maiores taxas de internação em UTI e
necessidade de ventilação mecânica (National Advisory Committee on Immunization,
Canadá, 2003; SBP, 2006; AAP, 2009)
Lactentes hospitalizados com infecção pelo VSR apresentam maior frequência
de chiado recorrente nos próximos 10 anos ou mais, comparadas aos controles, pareados
por idade. Não se sabe se o VSR leva a alterações das vias aéreas e/ou respostas
imunológicas que contribuem para a ocorrência de tais eventos ou é apenas um agravo
em vias aéreas previamente anormais (Stein et al, 1999; Sigurs et al, 2005).
12
Diagnóstico
Clínico-Laboratorial
Nos períodos de epidemia, o diagnóstico das infecções pelo VSR pode ser
presumido por meio de achados clínicos e epidemiológicos. Entretanto, o diagnóstico
etiológico se impõe em algumas situações, como nos pacientes que requerem
hospitalização e necessitam de isolamento de contato ou naqueles que requerem
tratamento antiviral.
O padrão ouro para a confirmação diagnóstica é a cultura do vírus. O VSR
cresce em grande número de células de origem animal ou humana e sua presença é
manifestada pela demonstração do efeito citopático com auxílio da técnica de
imunofluorescência, através de anticorpos monoclonais. O material para cultura deve
ser obtido, preferencialmente, por lavagem nasal seguida de aspiração da nasofaringe,
tão logo se iniciem os sintomas respiratórios (Kellogg, 1991). A sensibilidade varia de
60% a 90%, e a especificidade é de até 100%. No entanto, a cultura de células é de alto
custo e requer cuidados especiais na coleta e acondicionamento do material. Além disso,
são técnicas muito demoradas, podendo requerer até 21 dias.
Para o diagnóstico de VSR, vários testes laboratoriais estão disponíveis, entre
eles, a fixação de complemento para detectar anticorpos específicos. No entanto, para
esse teste são necessárias duas amostras de sangue, uma no início do quadro, e outra,
duas a três semanas após, o que limita o seu uso na prática clínica. Para a confirmação
do diagnóstico, deve-se observar aumento de pelo menos quatro vezes no título de
anticorpos.
Atualmente preferem-se as técnicas de detecção rápida dos antígenos presentes
em secreções da nasofaringe por imunofluorescência direta ou indireta ou EnzymeLinked Immunosorbent Assay (ELISA) com anticorpos monoclonais. Existem vários
13
kits comerciais, com sensibilidade e especificidade variáveis, entre 80 e 90%, sendo, de
forma geral, bastante satisfatórios (Michaels et al, 1992; Carraro et al, 2007). Tais testes
podem ser realizados em amostras de secreções obtidas por lavagem, aspiração ou swab
de nasofaringe.
Com os métodos de detecção de antígeno, o diagnóstico pode ser obtido em
poucas horas, de forma acurada. Pode ser de grande valia para tomada de decisões a
respeito da terapia, como retirada de antibióticos desnecessários, isolamento dos
pacientes, e orientação aos pais e funcionários sobre a natureza da doença.
Novas sondas moleculares para VSR em amostras clínicas estão sendo
desenvolvidas e, em alguns estudos, testes de transcriptase reversa seguida de reação em
cadeia da polimerase (RT – PCR) podem ser mais sensíveis que os ensaios descritos e,
embora disponíveis comercialmente, ainda não são utilizados de forma rotineira
(Kuypers et al, 2004; Liao et al, 2008).
Tratamento
Não há tratamento específico para infecção pelo VSR. Vários trabalhos mostram
variações na conduta entre os diferentes serviços (Law, Carvalho 1993). O tratamento, é
em geral, sintomático e de suporte (Hartling et al, 2004; Gadomski, Brower, 2010;
McKean, Ducharme, 2010; Perrota et al, 2010; Spurling et al, 2010). Quando a criança
pode alimentar-se por via oral e permanecer em ar ambiente, pode-se optar pelo
tratamento ambulatorial, com reavaliações clínicas, conforme necessário, especialmente
na ausência de fatores de risco associados. Embora os broncodilatadores tenham sido
utilizados, não há dados convincentes quanto à sua eficácia (Gadomski, Brower, 2010).
Para crianças que necessitam de hospitalização, em geral, por insuficiência
respiratória, a terapia de suporte inclui manejo hidroeletrolítico cuidadoso, monitoração
14
das condições de oxigenação por oximetria de pulso e coletas periódicas de gasometria
arterial, além de oxigenoterapia (inalatória, continuous positive airway pressure-CPAP
ou ventilação pulmonar mecânica) para manter a saturação de oxigênio ao redor de
95%. O oxigênio administrado deve ser umidificado e aquecido, já que o gás frio e seco
pode agravar o quadro de bronscoespasmo. A terapia broncodilatadora com betaagonistas (sistêmico ou inalatório), embora frequentemente utilizada, é controversa.
Pode ser útil, nos casos em que a broncoconstricção decorre da contração muscular; no
entanto, naqueles em que predomina edema de mucosa e formação de muco, são
ineficazes (AAP, 2009; Gadomski, Brower, 2010). Os agonistas alfa (por exemplo,
epinefrina vaporizado) não são efetivos. A tendência é não recomendar o uso de betaagonistas ou agonistas alfa rotineiramente na bronquiolite.
Recomenda-se a manutenção da nutrição enteral, sempre que possível, porém,
quando necessária, pode-se instituir alimentação por gavagem ou nutrição parenteral.
Quanto ao uso de corticosteróides, vários trabalhos mostram que não existe
diferença na evolução, duração ou gravidade da doença com ou sem uso de
corticosteróide, mesmo em crianças com antecedentes alérgicos. Portanto, o seu uso não
é recomendado na infecção pelo VSR (Richeter, Seddon, 1998; AAP, 2009; McKean,
Ducharme, 2010).
A ribavirina é um nucleotídeo sintético, com atividade, in vitro, contra vários
vírus, incluindo o VSR. Age, interferindo na expressão do RNA mensageiro, inibindo,
assim, a síntese proteica viral. Seu uso, nas infecções pelo VSR, foi aprovado em 1986
nos Estados Unidos pelo Food and Drug Administration (FDA). Tem sido usada sob a
forma de aerossol para o tratamento de crianças com doença grave pelo VSR. A dose
recomendada é de 6g do fármaco em 300 ml de água destilada, através de um gerador
de aerossol de partículas pequenas (unidade SPAG), durante 12-20 horas por dia, por
15
três a sete dias, com base na resposta clínica. Estudos posteriores sugeriram eficácia
equivalente com maior concentração da droga (6g/100 ml de água destilada),
administrado em períodos de duas horas, três vezes ao dia. Com resultados
controversos, não há evidências de que a ribavirina diminua a necessidade de suporte
ventilatório, tempo de permanência em cuidados intensivos, tempo de internação
hospitalar ou a mortalidade (Groothuis et al, 1990; Smith et al, 1996; Law et al, 1997;
Ventre, Randolph, 2010). Além disso, a medicação tem alto custo e, quando
administrada por aerossol, apresenta risco potencial de toxicidade às pessoas expostas.
Dessa forma, a ribavirina não é recomendada para uso de rotina, mas pode ser
considerada em pacientes com infecção pelo VSR e com risco de vida (AAP, 2009).
A imunoterapia com imunoglobulina hiperimune para crianças que apresentam
infecção grave pelo VSR não se mostrou efetiva (Rodriguez et al, 1997).
Prevenção
Imunoprofilaxia ativa
As diversas tentativas de uso de vacinas para prevenir as formas graves da
infecção pelo VSR mostraram-se ineficazes. Na década de 60, o uso da vacina com
vírus inativado por formalina se mostrou ineficaz. Além disso, as crianças que
receberam a vacina, quando em contato com VSR, desenvolveram um quadro
respiratório mais grave, comparadas ao grupo controle, resultando em maior
morbimortalidade (Kim et al, 1969), sendo o seu uso desaprovado. Os mecanismos
imunológicos responsáveis por tal reação permanecem desconhecidos.
Atualmente, as pesquisas estão voltadas para as vacinas com vírus vivo atenuado
e as de vírus quiméricos. Essas vacinas utilizam como determinantes antigênicos as
glicoproteínas F e G da cápsula viral, que induzem a formação de anticorpos
16
neutralizantes. Vacinas com vírus geneticamente modificados por mutações ou
exclusões têm sido desenvolvidas num esforço para atenuar a replicação viral sem
comprometer a imunogenicidade e estão em estudos de fase II. Vacinas com vírus
quimérico de baixa replicação em humanos, utilizados como vetores para expressar as
proteínas F ou F e G do VSR estão em estudos de fase I (WHO, 2009).
Apesar dos progressos obtidos, os obstáculos para o desenvolvimento de uma
vacina efetiva ainda permanecem, como a resposta imune limitada aos determinantes
antigênicos do VSR, já que, mesmo a infecção natural pelo vírus não promove uma
proteção duradoura, sendo frequentes as re-infecções. Além disso, a presença de
anticorpos neutralizantes maternos pode limitar a resposta à vacina. O desenvolvimento
de uma vacina bem sucedida contra o VSR deve abordar essa questão e assegurar a
proteção de crianças muito pequenas, para ter um impacto sobre a doença do VSR
grave. Apesar de recentes avanços nesse domínio, o desenvolvimento de uma vacina
que esteja pronta para uso na prática clínica é ainda remota (Graham, 2011).
Imunoprofilaxia passiva
As bases para o uso de imunoglobulinas na profilaxia da infecção pelo VSR
estão centradas em algumas observações epidemiológicas. A menor incidência da
infecção no primeiro mês de vida em crianças nascidas a termo ou que recebem
aleitamento materno sugere que a aquisição de anticorpos maternos pode oferecer
proteção contra o VSR. Tal hipótese é reforçada pela observação de que a gravidade da
doença é inversamente proporcional à quantidade de anticorpos presentes no soro da
criança (Meissner et al, 1996). Aliada aos resultados desapontadores com a imunização
ativa, a imunoprofilaxia passiva surgiu como uma alternativa para o controle das
infecções graves pelo VSR.
17
Os primeiros estudos, utilizando a imunoglobulina padrão em crianças de risco,
não mostraram efeitos benéficos (Groothuis et al, 1991; Meissner et al, 1993),
provavelmente por não promoverem um aumento suficiente do nível de anticorpos
neutralizantes.
Os estudos subsequentes utilizaram a imunoglobulina policlonal hiperimune
(IgEV-VSR) enriquecida com anticorpos contra o VSR em crianças até dois anos de
idade com antecedentes de prematuridade, cardiopatia congênita ou doença pulmonar
crônica. Os pacientes que receberam mensalmente 750 mg/kg/dose de IgEV-VSR
apresentaram uma redução de 47% nas hospitalizações. Tal benefício não foi observado
em portadores de cardiopatias cianóticas (Groothuis et al, 1993; Simões et al, 1996; The
PREVENT, 1997). Tais resultados permitiram o licenciamento da IgEV-VSR
(Respigam®) pelo FDA em 1996, para uso na prevenção das formas graves da infecção
pelo VSR em crianças de risco.
A administração da medicação requer internação, com muitas horas de infusão,
repetidos acessos venosos, uma infra-estrutura de pessoal habilitado e de equipamentos
(bomba de infusão), onerando e dificultando o tratamento. Estima-se que a profilaxia
completa (uma dose mensal de 750 mg/kg intravenosa durante estação de VSR)
apresenta custo médio de US$ 4.000 a US$ 5.000 por paciente (Langley et al, 1997).
Com essas limitações, o IgEV-VSR deixou de ser produzido.
Em junho de 1998, o palivizumabe (Synagis®), um anticorpo monoclonal
humanizado altamente ativo contra os tipos A e B de isolados clínicos de VSR, de
aplicação intramuscular, foi aprovado pelo FDA para profilaxia de infecções graves pelo
VSR (IMpact, 1998; Subramanian et al, 1998).
Palivizumabe é produzido por tecnologia de DNA (ácido desoxirribonucleico)
recombinante. As regiões determinantes complementares de anticorpo monoclonal de
18
murinos foram enxertadas em um esqueleto de anticorpo humano, resultando em um
anticorpo monoclonal humanizado composto de 95% de sequências de aminoácidos
humanos e 5% de murinos. É produzido em culturas de células de mamíferos e
purificado por um processo com repetidas depurações virais, em etapas de inativação.
O palivizumabe liga-se à proteína F de fusão do VSR e apresenta atividade
neutralizante e inibitória da fusão do VSR. Em experimentos laboratoriais, essas
atividades inibem a replicação do VSR e, embora possam ser isoladas cepas resistentes
de VSR em estudos laboratoriais, todos os isolados clínicos de VSR de um grupo
analisado foram neutralizados pelo palivizumabe.
Demonstrou-se que concentrações séricas de aproximadamente 30 mcg/ml da
droga reduzem, em média, 99% da replicação pulmonar do VSR em modelo de rato.
Avaliou-se a atividade neutralizante in vivo do palivizumabe em um estudo
randomizado e placebo-controlado, realizado em 35 pacientes pediátricos com
intubação traqueal devido à infecção pelo VSR. Nesses pacientes, o palivizumabe
reduziu significativamente a quantidade de VSR no trato respiratório inferior,
comparados a controles (Johnsons et al 1997).
Nos estudos em voluntários adultos, o palivizumabe apresentou perfil
farmacocinético semelhante a um anticorpo IgG 1 humano em relação ao volume de
distribuição (média de 57 ml/kg) e à meia-vida (média de 18 dias). Nos estudos em
crianças, a meia-vida média do palivizumabe foi de 20 dias e doses intramusculares
mensais de 15 mg/kg alcançaram, em 30 dias, concentrações séricas médias de
aproximadamente 40 mcg/ml após a primeira administração, aproximadamente 60
mcg/ml após a segunda e cerca de 70 mcg/ml após a terceira e quarta administrações
(United Kingdom Drug Information Pharmacists Group, 1999).
19
Em um estudo clássico, randomizado, placebo controlado, conduzido em 132
centros, nos Estados Unidos da América (EUA), Inglaterra e Canadá para profilaxia de
doença por VSR em 1.502 crianças de alto risco (crianças prematuras com idade
gestacional menor que 35 semanas e com menos de 6 meses de idade, ou crianças
menores de dois anos de idade com displasia broncopulmonar e que necessitaram de
tratamento nos últimos seis meses (oxigênio, corticoide, broncodilatadores ou
diuréticos) foram selecionadas para o estudo. Foram estudadas, 1002 crianças que
receberam cinco doses de palivizumabe com doses mensais de 15 mg/Kg, e 500
crianças que receberam placebo. No grupo palivizumabe, houve uma redução da
incidência de hospitalização, relacionada ao VSR, em 55% (10,6% placebo vs. 4,8%
palivizumabe, p<0,001), tendo sido segura e bem tolerada (IMpact, 1998). Dessa forma,
o palivizumabe representa um importante avanço na profilaxia da infecção pelo VSR
para um grande número de crianças de alto risco.
Um estudo em crianças menores de dois anos com doença cardíaca congênita
com repercussão hemodinâmica significante também foram observadas a segurança e a
eficácia da profilaxia com palivizumabe (Feltes et al, 2003). Estudos póscomercialização continuaram a demonstrar sua eficácia. Em novembro de 2005, uma
preparação líquida estável da droga tornou-se disponível, substituindo a forma
liofilizada, utilizada anteriormente, mantendo-se a mesma dosagem e concentração da
preparação anterior.
O palivizumabe (Synagis®) foi aprovado para a profilaxia de crianças de alto
risco para doença grave pelo VSR. Os ensaios clínicos têm demonstrado eficácia e
segurança em prematuros com menos de seis meses, em crianças menores de dois anos
com doença pulmonar crônica ou doença cardíaca congênita durante a temporada de
20
VSR. Crianças com imunodeficiência ou doença neuromuscular grave não foram
estudados devido às limitações do número de doentes (AAP, 2009).
A segunda geração de anticorpos monoclonais, motavizumab, aumentou a
afinidade pelo VSR em comparação com palivizumabe e está, atualmente, em fase de
estudos. Em um estudo duplo-cego, multicêntrico, a eficácia e a segurança do
motavizumab foram comparadas com palivizumabe em 6635 prematuros com displasia
broncopulmonar (Carbonell-Estrany et al, 2010). A redução na taxa de hospitalização
por VSR foi semelhante nos dois grupos. No entanto, observou-se uma redução
significante em atendimento ambulatorial por doença específica pelo VSR e uma
redução no número de atendimento médico por ITRI em crianças que receberam
motavizumab (2% vs. 3.9%, p=0,005), comparado aos que receberam palivizumabe. O
motavizumab não foi ainda aprovado por agências regulatórias.
Imunoglobulinas são produtos caros e o custo da profilaxia com palivizumabe é
de aproximadamente US$ 5.000 a 6.000 por criança por ano, levando a um debate sobre
quais crianças deveriam receber a profilaxia.
A profilaxia com anticorpo monoclonal específico contra o VSR (palivizumabe)
é restrito para crianças de risco para infecção grave e amplamente recomendada na
literatura médica (Comitê de Doenças Infecciosas da Sociedade Canadense de Pediatria,
2003; Comitê Americano de Doenças Infecciosas e Comitê de Neonatologia, 2003;
Divisão Nacional Canadense de Imunizações, 2003; SBP, 2006; CDC, 2006).
As recomendações atuais da Academia Americana de Pediatria para a profilaxia
VSR, revisto em 2009, prevê uma abordagem racional para a seleção de candidatos para
a profilaxia VSR (AAP, 2009):
 Crianças menores de dois anos de idade com doença pulmonar crônica que
necessitaram de tratamento (oxigênio suplementar, broncodilatadores, diuréticos
21
ou corticoterapia de uso crônico) nos últimos seis meses antes do início da
estação de VSR devem receber no máximo cinco doses por estação de VSR.
 Crianças menores de dois anos de idade, com cardiopatia congênita
hemodinamicamente instável.
o Crianças que forem submetidas a cirurgias que usem “bypass”
cardiopulmonar, uma dose de palivizumabe poderá ser considerada no
pós-operatório, assim que a criança estiver clinicamente estável, pois foi
observada uma diminuição média de 58% na concentração de
palivizumabe após esse procedimento.
o Crianças com correção cirúrgica da cardiopatia e que não necessitem
mais de tratamento medicamentoso para falência cardíaca congestiva, a
profilaxia deve ser interrompida.
 Crianças menores de 12 meses de vida, com idade gestacional inferior a 28
semanas sem BDP.
 Crianças entre 29 e 316/7 semanas de idade gestacional, com idade menor ou
igual a seis meses no início da estação de VSR.
Para os grupos referidos, uma vez qualificados para o início da profilaxia, poderão
recebê-la até o final da estação de VSR e não interrompê-la quando a criança completar
seis ou 12 meses.
 Crianças com idade gestacional entre 32 e 346/7semanas e com idade menor ou
igual a três meses no início da estação de VSR, com pelo menos um dos
seguintes fatores de risco:
o Frequentar creches
o Ter uma criança com chiado menor de cinco anos de idade no domicílio.
22
Para este último grupo, a profilaxia será feita apenas até completarem três meses
de idade, recebendo no máximo três doses, já que o risco de hospitalização por IATRI
atribuído ao VSR, nesse grupo, é reduzido.
Recomendação da Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP) para profilaxia
com palivizumabe
A SBP, desde 2006, recomenda a administração mensal de 15 mg/kg/dose do
anticorpo monoclonal contra VSR, iniciando um mês antes do início da sazonalidade,
no máximo de cinco doses, para os seguintes grupos de risco (SBP, 2006):
Altamente recomendada:
 Crianças menores de dois anos com doença pulmonar crônica que necessitaram
de tratamento nos seis meses anteriores ao início do período de sazonalidade;
 Prematuros com idade gestacional ≤ 28 semanas, sem doença pulmonar crônica,
estando a menos de 12 meses do período sazonal do VSR;
 Crianças menores de dois anos com cardiopatia congênita cianótica ou
cardiopatias com hipertensão pulmonar severa ou em tratamento para
insuficiência cardíaca congestiva.
Recomendada:
 Crianças nascidas entre 29 e 32 semanas de idade gestacional, sem doença
pulmonar crônica, estando a menos de seis meses da sazonalidade;
 Prematuros nascidos com idade gestacional entre 33 e 35 semanas devem ter sua
indicação individualmente, se apresentarem dois ou mais fatores de risco.
Alguns tópicos da profilaxia continuam ainda controversos. A profilaxia com
palivizumabe não foi ainda avaliada em estudos randomizados, em crianças
imunocomprometidas. Portanto, não há recomendação específica para esse grupo de
23
pacientes. Entretanto, crianças com imunodeficiência severa (imunodeficiência
combinada grave ou síndrome da imunodeficiência adquirida-AIDS avançado) podem
beneficiar-se da profilaxia (AAP, 2009).
Em crianças hospitalizadas, a melhor medida para reduzir a transmissão do VSR
são as práticas de controle dessa infecção, como as medidas de precaução universal,
precauções de contato e isolamento das crianças infectadas ou alocadas em coortes.
Mesmo em situação de surtos em unidades neonatais, terapia intensiva ou em unidades
de transplante de medula óssea, as medidas de controle de infecção hospitalar pelo VSR
são a melhor maneira de controlar o surto.
No Brasil, o palivizumabe foi usado em um surto de VSR em unidade neonatal
de hospital universitário, tendo contribuído na redução da gravidade da doença VSR e
no tempo de eliminação viral (Calil, 2010). No entanto, o uso de palivizumabe em
controle de surtos não é recomendado (SBP, 2006; AAP, 2009).
1.1 Justificativa
O Vírus Sincicial Respiratório é um patógeno relacionado à morbidade
significante, especialmente, em crianças prematuras e crianças com doenças pulmonares
crônicas ou doenças cardíacas com comprometimento hemodinâmico. Não há
tratamento específico para a infecção por VSR e a terapia é essencialmente de suporte.
A profilaxia é a melhor estratégia contra a doença causada pelo VSR. A
imunização passiva com anticorpo monoclonal humanizado (palivizumabe) fornece a
proteção contra a infecção grave por VSR e reduz significativamente o número de
internações hospitalares de crianças de alto risco.
O anticorpo monoclonal contra o Vírus Sincicial Respiratório é, no entanto, uma
medicação de custo elevado, não sendo acessível para maioria da população.
24
No estado de São Paulo, algumas crianças receberam esta imonoglobulina
através de autorizações/pareceres judiciais. A Secretaria do Estado de Saúde de São
Paulo, através da resolução normativa SS 249 de 13 de julho de 2007, aprovou Norma
Técnica disponibilizando palivizumabe para profilaxia do VSR para os seguintes
grupos:
 Crianças menores de um ano de idade que nasceram com idade gestacional
menor ou igual a 28 semanas de gestação, após alta hospitalar;
 Crianças menores de dois anos de idade, portadores de patologia cardíaca
congênita com repercussão hemodinâmica importante ou com doença pulmonar
crônica da prematuridade, que necessitaram tratamento nos seis meses anteriores
ao período da sazonalidade do VSR, nos meses de sazonalidade.
Em 2008, as crianças que preencheram os critérios de inclusão estabelecidos
pela Norma Técnica já referida, foram autorizadas pela Secretaria Estadual da Saúde a
receber palivizumabe gratuitamente e encaminhados a serviços de referência para sua
aplicação. O Centro de Referência para Imunobiológicos Especiais da Universidade
Federal de São Paulo (CRIE-Unifesp) foi designado pela Secretaria do Estado como um
dos locais responsáveis pela aplicação desse imunobiológico.
Com o intuito de avaliar o impacto do uso da profilaxia ao VSR em crianças de
alto risco, os pacientes que compareceram ao CRIE–Unifesp para receber o
palivizumabe foram convidados a participar do presente estudo. Os objetivos do estudo
foram determinar os agentes etiológicos das infecções respiratórias agudas, determinar
as taxas de internações e óbitos e analisar as características clínicas e demográficas das
crianças submetidas à profilaxia, durante o período do estudo.
1.2 Métodos
25
Estudo de coorte prospectivo com lactentes que tiveram indicação de receber
palivizumabe no CRIE-Unifesp em 2008, cujos pais/responsáveis aceitaram participar
do estudo, assinando o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
Foram incluídos os pacientes que preenchiam os critérios da Norma Técnica SS
249, os quais receberam palivizumabe na dose de 15mg/kg, via IM, no músculo vasto
lateral, mensalmente, no máximo cinco doses. O início da profilaxia deu-se em abril de
2008, sendo incluídos os lactentes que receberam a primeira dose de palivizumabe até o
último dia do mês de junho. As indicações do palivizumabe obedeceram aos seguintes
critérios:
 Crianças menores de um ano de idade que nasceram com idade gestacional
menor que 29 semanas, após alta hospitalar;

Crianças menores de dois anos de idade, portadoras de cardiopatia congênita
com repercussão hemodinâmica importante ou com doença pulmonar crônica da
prematuridade, que necessitaram tratamento nos seis meses anteriores ao período
da sazonalidade do VSR.
As informações foram coletadas por meio de um questionário aplicado aos pais
(anexo 1), no momento da administração da primeira dose do palivizumabe. Foram
coletados dados sobre a história clínica da mãe e da criança como antecedentes
gestacionais e obstétricos da mãe, idade gestacional ao nascimento, condições de
nascimento, necessidade de medidas de reanimação, complicações neonatais,
malformações, e o motivo da indicação da profilaxia contra VSR.
O CRIE-Unifesp agendou os pacientes por telefone, agrupando o atendimento
em duas vezes por semana.
Os pacientes foram acompanhados durante todo período de sazonalidade (abril a
setembro) e os pais foram orientados a entrar em contato com o serviço caso a criança
26
apresentasse IATR até 30 dias após cada dose de palivizumabe (vigilância passiva). A
IATR foi definida como presença ou não de febre, associada à coriza ou congestão
nasal, dor de garganta, tosse, chiado, taquipnéia ou dificuldade respiratória (WHO,
2007). Também foi realizada busca ativa de intercorrências respiratórias e
hospitalizações, por contato telefônico, para cada paciente, uma vez por semana,
durante todo período do estudo (vigilância ativa).
Na vigência de um quadro respiratório agudo, foi coletado aspirado de
nasofaringe (NPA) para pesquisa dos seguintes vírus respiratórios: influenza A e B,
parainfluenza 1, 2 e 3, adenovírus, VSR, rinovírus e metapneumovírus. A coleta de
NPA foi realizada até o 4° dia após o início dos sintomas no CRIE- Unifesp. No caso da
criança estar internada, o investigador foi ao local para realização da coleta. Em
pacientes que apresentaram quadro respiratório agudo, um segundo questionário foi
preenchido com dados clínicos do evento respiratório (anexo 2).
A incidência de internação pelo VSR foi calculada pelo número de testes
positivos para o VSR em pacientes internados por infecção respiratória, dividido pelo
número total da população estudada subtraída as crianças que internaram por infecção
respiratória e não realizaram a coleta.
Método Laboratorial
Coleta do Aspirado de Nasofaringe (NPA):
Foi coletada uma amostra de aspirado de nasofaringe para cada episódio de
infecção aguda respiratória, realizada por um médico ou enfermeiro, devidamente
treinado. A coleta foi realizada com sonda nº 6 ou 8, introduzida na nasofaringe, após
lavagem com soro fisiológico 0,9%. O aspirado foi colocado em frasco estéril com 5 ml
de soro fisiológico 0,9%. A amostra foi conservada refrigerada (2 a 8º C) e levada, até o
27
máximo de duas horas, ao Laboratório de Virologia do Departamento de Doenças
Infecciosas e Parasitária - Unifesp. As amostras foram fracionadas, sendo uma alíquota
centrifugada para realização da Imunofluorescência Direta (IFD) e a outra congelada a 80ºC para posterior análise (teste molecular).
Imunofluorescência Direta (IFD):
A IFD foi realizada para pesquisa de vírus Influenza A e B, Parainfluenza 1, 2 e
3, Adenovírus e Vírus Sincicial Respiratório, conforme Chemicon International, Inc. Light Diagnostics ® Respiratory Screen Kit – Respiratory Panel 1 DFA.
Teste Molecular:
Todas as amostras foram submetidas a RT – PCR para Rinovírus e
Metapneumovírus Humano (Arruda et al, 1997; Falsey et al, 2003; Carraro et al, 2007).
Análise Estatística
As variáveis numéricas com distribuição normal foram comparadas pelo teste t e
aquelas com distribuição não normal pelo teste de Mann-Whitney. As variáveis
categóricas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher.
Considerou-se significante p<0,05.
O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da
Universidade Federal de São Paulo/Hospital São Paulo sob o nº 0342-08.
28
1.3 Referências Bibliográficas
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