Sinalização celular
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Sinalização celular Importância dos processos de sinalização Seres unicelulares Seres multicelulares •Moléculas sinalizadoras (proteínas, peptídeos, aminoácidos, hormônios, gases) •Receptores •Proteínas - alvo Cada célula é programada para responder a combinações específicas de moléculas sinalizadoras Respostas a estímulos externos • Movimento na direção (ou contrário) ao estímulo (migração) • Alteração do metabolismo • Secreção • Diferenciação • Crescimento celular • Divisão celular Princípios Gerais da comunicação Celular – Biosinalização 1. Uma molécula sinalizadora se liga a um receptor 2. Ativação da cadeia de sinalização 3. Uma ou mais proteínas sinalizadoras interagem com proteína alvo 4. Alteração da proteína alvo - efeito Etapas da Sinalização 1) Síntese e liberação da molécula sinalizadora pela célula sinalizadora 3) Detecção do sinal pela célula alvo através de um receptor específico 2) Transporte da molécula sinalizadora até a célula alvo Resposta celular 4) Modificação do metabolismo, da função ou do desenvolvimento celular acionada pelo complexo sinal-receptor Tipos de sinalização 1) Endócrina 2) Sináptica 3) Parácrina 4) Autócrina 5) Dependente de contato Sinalização Endócrina A molécula sinalizadora (hormônio) age na célula alvo distante do sítio de síntese Célula (glândula) endócrina Receptor Corrente sanguínea Resposta celular Célula-alvo Sinalização Sináptica A molécula sinalizadora (neurotransmissor) age em uma célula alvo próxima de onde ela foi formada. Sinapse Fenda Sináptica Axônio Vesícula Sináptica Receptor Neurônio pré-sináptico Resposta celular Célula pós-sináptica Sinalização Parácrina As moléculas sinalizadoras (mediadores locais) agem em múltiplas células-alvo, próximas do local de sua síntese. Ex: fatores de crescimento, citocinas, interleucinas, eicosanóides e neurotransmissores Receptor Célula-alvo Receptor Resposta celular Resposta celular Célula-alvo Célula sinalizadora Célula-alvo Resposta celular Receptor Meio extracelular Sinalização Autócrina A célula responde a substâncias liberadas por ela mesma. As moléculas sinalizadoras são os mediadores locais, como por exemplo alguns fatores de crescimento Meio extracelular Receptor Resposta celular Sinalização Contato-Dependente Proteínas ligadas à membrana plasmática de uma célula podem interagir com receptores de uma célula adjacente. Ex: Fator de crescimento epidérmico (EGF) Proteína Resposta celular Receptor Célula sinalizadora Célula-alvo Moléculas sinalizadoras • Óxido nítrico (gás) • Neurotransmissores (acetilcolina, adrenalina, etc) • Hormônios esteroidais (receptores intracelulares nucleares) • Hormônios peptídicos e não peptídicos Um mesmo sinal pode causar diferentes efeitos em diferentes células Célula muscular cardíaca Célula muscular esquelética acetilcolina acetilcolina Diminuição na contração contração Célula de glândula salivar acetilcolina acetilcolina secreção Receptores Receptores na superfície celular A maioria das moléculas sinalizadoras são hidrofílicas e se ligam a receptores na superfície celular Receptores intracelulares Algumas podem se difundir pela membrana e chegar ao núcleo (hidrofóbicas), Transportadas por carreadores Sinalização por NO (óxido nítrico) Terminal nervoso ativado acetilcolina Ativa a NO sintase NO ligado a proteína alvo (guanilil ciclase) Difusão rápida do NO através da membrana Célula endotelial Relaxamento rápido da célula muscular lisa Célula muscular Ação dos medicamentos Viagra® e Cialis® Sinalização por Hormônios Receptor inativo Receptor ativo Os receptores são intracelulares (citosólicos ou nucleares) e irão regular a expressão gênica A transdução dos sinais Principais classes de receptores de superfície celular 1) Receptores associados a canal iônico 2) Receptores associados à proteína G 3) Receptores associados a enzimas Classes de receptores de superfície Receptor associado a canal iônico Molécula sinalizadora Receptor associado àà proteína Receptor Receptor associado associado proteína a canalGiônico G Molécula sinalizadora Proteína G Enzima Enzima ativada Proteína G ativada Receptor associado aa enzimas Receptor associado enzimas Molécula sinalizadora em forma de dímero Molécula sinalizadora ou Domínio catalítico inativo Domínio catalítico ativo Enzima ativada Receptor ligado a canal iônico: exemplo da acetilcolina Receptores ligados à proteínas G Receptores de superfície Sinalização ocorre através de receptores associados à proteínas G RECEPTOR PROTEÍNA G Sinalização via proteína G Inativação da subunidade α da proteína G Algumas proteínas G ativam enzimas ligadas à membrana Ex: adenilato ciclase e fosfolipase C Proteínas G agem em conjunto com a adenilato ciclase Ação da toxina da cólera Algumas proteínas de sinalização atuam como comutadores moleculares Proteínas G agem em conjunto com a fosfolipase C filme O Ca2+ na sinalização intracelular As células mantêm um baixo nível de Ca2+ no citosol bombeando-o para fora da célula, para dentro do ER e mitocôndria e ligando-se a proteínas intracelulares O complexo Ca2+-calmodulina Receptores ligados a enzimas • Tirosina quinase • Associados à tirosina quinase • Tirosina fosfatase • Serina-Treonina quinase (fosforilação) • Guanilato ciclase – cGMP • Associados à histidina quinase Receptores tirosina-quinase EGF – Fator de crescimento epidermal IGF – Fator de crescimento tipo insulina NGF – Fator de crescimento neuronal PDGF – Fator de crescimento derivado de plaquetas FGF – Fator de crescimento de fibroblastos VEGF – Fator de crescimento do endotélio vascular Receptores tirosina-quinase se OLIGOMERIZAM Proteoglicano heparansulfato transmembrânico Cadeia glicosaminoglicano do proteoglicano FGF ligado ao glicosaminoglicano CITOSOL Receptor de PDGF Receptor de FGF PDGF – Fator de crescimento derivado de plaquetas FGF – Fator de crescimento de fibroblastos Ativação de um receptor Tirosina - quinase resulta na ativação de diversas proteínas e amplificação do sinal Molécula sinal ESPAÇO EXTRACELULAR CITOSOL Proteínas sinalizadoras intracelulares ligadas a tirosinas fosforiladas Receptor tirosinaquinase ativado Os receptores tirosina-quinase ativam a Ras pela: Ativação de GEFs (fatores de troca de nucleotídeos) A Ras pode ativar uma cascata de fosforilação Moléculas Sinalizadoras extracelulares Sinalização celular Necessitam de receptores extracelulares (não atravessam a membrana livremente): proteínas, peptídeos, neurotransmissores, etc. Atravessam livremente a membrana: molécolas pequenas hidrofóbicas (gases, hormônios) Endócrinos Tipos de sinais Sinápticos Parácrinos Autócrinos Dependentes de contato Ligados a canais iônicos superfície celular Sinalização por receptores Ligados a proteína G Ligados a enzimas Intracelulares Tirosina-quinase/ou associados Serina/treonina-quinase Guanilato ciclase
