nathalia nascimento tschurtschenthaler honma gomes de sá

FACULDADE ASSIS GURGACZ
DSENVOLVIMENTO DE COMPRIMIDOS DE BROMOPRIDA 10MG E
SUA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
Cascavel
2013
0
NATHALIA NASCIMENTO TSCHURTSCHENTHALER
HONMA GOMES DE SÁ
DESENVOLVIMENTO DE COMPRIMIDOS DE BROMOPRIDA 10MG E
SUA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
Trabalho de conclusão de curso
apresentado
a
Faculdade
Assis
Gurgacz, FAG, Curso de Farmácia.
Prof. Orientador:
Zanin
Giovane
Douglas
Cascavel
2013
1
NATHALIA NASCIMENTO TSCHURTSCHENTHALER HONMA GOMES DE SÁ
DESENVOLVIMENTO DE COMPRIMIDOS DE BROMOPRIDA 10MG E SUA
EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
Trabalho apresentado no Curso de Farmácia da FAG, como requisito parcial
para obtenção do título de Bacharel em Farmácia, sob a orientação do Professor
Giovane Douglas Zanin
BANCA EXAMINADORA
_______________________________
Giovane Douglas Zanin
Especialista
_______________________________
Yara Jamal
Mestre
_______________________________
Leyde Peder
Mestre
Cascavel, 1 de Novembro de 2013.
2
DEDICATÓRIA
Dedico esse trabalho a Deus, pois sempre me iluminou e não me deixou
desistir, sempre me abriu novas portas e me fez ver que eu tinha capacidade.
Dedico aos meus pais que me proporcionaram um estudo muito bom, e não
me deixaram faltar nada do que eu precisei, e que me ensinaram muito do que eu
sou como pessoa.
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AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente a Deus que esteve e está sempre ao meu lado,
nunca me deixou sozinha, sempre colocou pessoas na minha vida, na hora certa
para me dizerem as coisas certas. Agradeço pela família que Ele me deu, os
amigos, professores, colegas e por tudo que faz por mim.
Agradeço meus pais Gisele e Adir por poderem me proporcionar os estudos
que eu tive até hoje, desde pequena até agora a faculdade, por todo o apoio e ajuda
que me deram nesse período da graduação. Por todo o carinho e amor que me
deram, por me agüentarem quando precisei, por não me deixarem desistir, por me
mostrar que nada é fácil, mas que o esforço é sempre recompensado, mesmo que
demore. Por serem a minha luz, me guiarem em tudo o que eu faço.
Agradeço ao meu namorado João que me suportou nesse tempo do tcc e da
faculdade onde eu fui chata, fiquei irritada e muitas vezes descontava nele.
Agradeço que ele sempre me ajudou, levantou meu animo quando precisei, me
ajudou quando eu não conseguia mais pensar, não me deixou desistir, sempre me
mostrou que eu tinha como achar uma solução, só precisava me acalmar.
Agradeço aos meus amigos que me ouviram reclamar, e pedir ajuda quando
começava a me desesperar e ter medo de não conseguir levar a faculdade e o tcc.
Mas agradeço em principal o melhor amigo que eu fiz nesse tempo da faculdade,
aquele amigo que sempre esteve ao meu lado, que se tornou um irmão para mim.
Agradeço muito ao Jorge por todos esses anos que estivemos juntos na faculdade,
por tudo que passamos e enfrentamos juntos.
4
Agradeço aos professores que estiveram ao meu lado, e me disseram
palavras que me ajudaram, e cada conhecimento que passaram. Em principal meu
orientador, que acreditou em mim, e não me deixou desistir.
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Sumário
REVISÃO DE LITERATURA ...................................................................................... 7
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 27
ARTIGO .................................................................................................................... 29
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 40
NORMAS DA REVISTA CIENTÍFICA ....................................................................... 42
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REVISÃO DE LITERATURA
1 BROMOPRIDA
Na década de 70 o bromoprida foi introduzido como a nova benzamida, sendo
o análogo bromado da metoclopramida, onde a única diferença estrutural entre os
dois fármacos é o átomo de cloro que é substituído por um de bromo (FROTA,
2003).
Nunca foi testado ou utilizado como antipsicótico, mas possui as mesmas
propriedades antidopaminérgicas da metoclopramida (FROTA, 2003).
1.1 Características químicas
Figura 1: Estrutura química do Bromoprida
O fármaco apresenta fórmula molecular C14H22BrN3O2 e peso molecular de
344,25. Sua denominação química é 4-Amino-5-bromo-N-[2-dietilamino)etil]-2metoxibenzamida (FARMACOPEIA, 2010).
Realiza bloqueio dos receptores da dopamina-2 (D2) no sistema nervoso
central e no trato gastrintestinal.
1.2 Características Farmacológicas
Nas propriedades farmacocinéticas do bromoprida, o pico sérico ocorre 2,5 a
3 horas após administração (cápsulas), uma a uma hora e meia (solução oral e
gotas) e 30 minutos (injetável, via intramuscular).
A bromoprida apresenta baixa ligação às proteínas plasmáticas (cerca de
40%) e ela é metabolizada no fígado. Cerca de 10% a 14% da dose administrada é
excretada através da urina. Após administração de dose única por via intravenosa,
7
observou-se que ocorre uma clearence sistêmica de 900 ml/min e um volume de
distribuição de 15 L.
A bromoprida apresenta uma meia vida de eliminação de 4 a 5 horas. A
biodisponibilidade é de 54% a 74% (via oral) e de 78% (injetável, via intramuscular).
1.3 Ação
A Bromoprida é uma substância provida de potente ação antiemética e com
propriedades reguladoras da motilidade do estômago, duodeno e jejuno,
reconduzindo o tônus e a peristalse aos padrões normais, demonstrou eficácia
terapêutica em diversos tipos de distúrbios gastrintestinais tais como, náuseas,
vômitos, alterações da peristalse (FARMACAM, 2010).
Devido a sua principal ação ser a de bloquear os receptores de dopamina-2
(D2) tanto no sistema nervoso central quanto no trato gastrointestinal. A bromoprida
age de forma semelhante a outros derivados benzamídicos, a estimulação do trato
gastrointestinal realizada parece ser mediana, em parte por sua atividade colinérgica
indireta e parcialmente dependente das propriedades anticolinesterásicas (MARIOL,
2011).
A Bromoprida age por mecanismos central e periférico, bloqueando
receptores dopaminérgicos no centro do vômito a nível do encéfalo e estimulando o
sistema nervoso autônomo a nível do trato gastrintestinal corrigindo a sua motilidade
quando alterada (FARMACAM, 2010).
1.4 Indicações
Utilizado para o alívio dos distúrbios da motilidade gastrointestinal, situações
de refluxo gastroesofágico, náuseas, vômitos e também para facilitar os
procedimentos radiológicos do trato gastrointestinal (DIAS, 2012).
Devido a sua ação de normalizar a motricidade do estômago, duodeno e
jejuno, de aumentar e normalizar o tônus e peristalsia voltando aos padrões
fisiológicos normais, a bromoprida consegue normalizar também o esvaziamento
incompleto ou tardio das vias biliares, possuindo junto uma ação antiemética
(evitando o vômito), por agir a nível central e periférico (DIAS, 2012).
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Usado também para prevenir e tratar de vômitos pré e pós-cirúrgicos, vômitos
causados pelo tratamento por quimioterapia.
1.5 Apresentação e Dosagens
Apresenta-se em forma de: gotas pediátricas em frascos com 20 ml ou 30 ml,
em cartucho com 20 ou 100 cápsulas com microgrânulos de liberação prolongada,
cartucho com 20 cápsulas, solução em frascos com 120 ml, para uso de via oral. E
em caixas com 2, 6 ou 50 ampolas de 2 ml para via injetável (MISODOR, SD).
1.6 Modo de usar
As cápsulas devem ser ingeridas inteiras, não podendo ser mastigadas ou
com seu conteúdo retirado. Quando solução oral o frasco deve ser bem agitado
utilizar o medidor graduado para uma administração exata, sendo uma medida de 20
mg a 60mg/dia, dividas em até 4 tomadas, antes das refeições. A solução injetável
por via venosa deve ser feita de forma lenta (superior a 3 minutos) após diluição com
solução fisiológica (cloreto de sódio 0,9% ou glicose 5%) a fim de evitar reações
adversas, já por via intramuscular deve ser injetado profundamente na região
deltóide ou na região glútea, não devendo ser administrada por períodos longos
(MARIOL, 2011).
A dosagem usual do bromoprida para o adulto é de 10 mg de 12h – 12h ou de
8h – 8h, conforme a orientação do médico. No caso das crianças o normal é de 0,5 a
1 mg por kg de peso, e assim a quantidade depende da concentração do
medicamento utilizado, ou quando a solução oral, com 1 mg/ml, onde a dosagem é
de 0,5 a 1 ml por kg de peso, ou nas gotas pediátricas, com 4 mg/ml, sendo uma
gota por kg de peso (COSTA, 2012).
1.7 Efeitos adversos
Os efeitos adversos que a bromoprida pode apresentar ao organismo são:
sonolência, cefaleia, calafrios, astenia e distúrbios da acomodação visual. O
aparecimento de espamos musculares localizados ou generalizados pode ser
9
observado em pacientes que possuem sensibilidade aos neurolépticos ou nos que
fazem uso contínuo destes medicamentos. Essas reações são reversíveis e
desaparecem com a interrupção do tratamento.
1.8 Contra indicações
A bromoprida não deve ser utilizada em caso de: pacientes com antecedentes
de alergia aos componentes da fórmula; casos que a estimulação da motilidade
gastrintestinal seja perigosa, como por exemplo, na presença de hemorragia,
obstrução mecânica ou perfuração gastrintestinal; casos em que o paciente seja
epilético
ou
que
esteja
recebendo
drogas
que
possam
causar
reações
extrapiramidais, onde a frequência e a intensidade dessas reações podem ser
aumentadas
A bromoprida também não deve ser utilizada em pacientes que tenham
feocromocitoma, devido a poder desencadear crises hipertensivas, pela provável
liberação de catecolaminas do tumor. E a crise hipertensiva pode ser controlada com
fentolamina.
1.9 Advertências e precauções
A bromoprida deve ser usada cautelosamente em gestantes, crianças, idosos,
pessoas que sofrem de glaucoma, diabetes, doença de Parkinson, insuficiência
renal e hipertensão.
Caso
apresente
sensibilidade
a
procaína
(anestésico),
procainamida
(medicamento para arritmia cardíaca) ou neurolépticos (antipsicóticos), deve se ter
cautela no uso da bromoprida.
Não foram realizados muitos estudos adequados e controlados com
bromopridas em grávidas, mas sabe-se que ela é excretada no leite materno. E as
reações extrapiramidais podem ser mais freqüentes nas crianças.
10
1.10 Interações medicamentosas
Quando a bromoprida é usada em associação com derivados atropínicos, tem
seu efeito anulado sobre a motilidade gastrintestinal. Se usada em pacientes que
utilizam digoxina, a bromoprida vai originar uma diminuição dos níveis séricos da
digoxina.
Se usada em associação com bromoperidol pode aumentar os riscos de
reações adversas extrapiramidais. E a associação da bromoprida com álcool é
prejudicial, aumentando a possibilidade de reações adversas.
2 COMPRIMIDOS
A primeira vez que os comprimidos foram produzidos foi em 1843 tendo
efeito, em dezembro do mesmo ano Brockedon registrou na Inglaterra, seu país
natal, uma patente para obtenção de pílulas de grafite por pressão entre duas
punções, a que deu o nome de Tabloids. O método para a fabricação já era usado
em outras áreas, mas Brockedon adaptou para a Farmácia. E depois Dunton, nos
EUA, e Rosenthal, na Alemanha divulgaram essa nova forma farmacêutica, que em
1877 recebia a designação de pastilhas comprimidos por John Wyeth, na América
do Norte, onde os comprimidos começaram a ser industrializados depois de 1894,
precisamente 19 anos após ter sido inventada uma máquina manual de compressão
por J. Remington. É importante salientar que a primeira monografia oficial sobre
comprimidos, com data de 1865, se encontra na Farmacopéia Britânica. A partir
disso, após a primeira guerra mundial (1914- 1918) o uso dos comprimidos teve uma
ampla distribuição, tendo substituído as pastilhas e pílulas medicamentosas. No
entanto, no Brasil apenas em 1936 foram oficializados, inscrevendo a Farmacopéia
dessa época (PRISTA; ALVES; MORGADO, 2008).
As formas farmacêuticas sólidas são conhecidas e pesquisadas em todo o
mundo, desde há muito tempo, por serem as mais utilizadas para a utilização dos
pacientes, dentre as formas farmacêuticas sólidas mais utilizadas e produzidas pela
indústria farmacêutica, são os comprimidos, devido à facilidade e custo
relativamente baixo de produção, precisão na dosagem, boa aceitação pelo paciente
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e maior estabilidade quando comparados a outras formas farmacêuticas (BARRETO;
CUNHA-FILHO, 2009; SOARES; PETROVICK, 1999).
Os comprimidos são formas farmacêuticas que possuem consistência sólida,
forma variada, sendo geralmente cilíndrica ou lenticular, que são obtidos através da
agregação, por meio de pressão, várias substâncias medicamentosas secas e que
podem ou não encontrar-se envolvidos por revestimento especiais, tornando-se
assim os comprimidos revestidos (PRISTA; ALVES; MORGADO, 2008).
Os comprimidos são formas farmacêuticas que contem princípio(s) ativo(s),
normalmente são preparados através do processo de compressão, podendo ter
como auxílio excipientes farmacêuticos apropriados, ou não tê-los. Os comprimidos
podem variar no tamanho, na forma, no peso, na dureza, na espessura, nas
características de desintegração e em outros aspectos, que irão depender do uso ao
qual esses comprimidos serão destinados e do método pelo qual serão fabricados,
muitos deles podem ser preparados com corantes ou revestimentos de vários tipos
(FERNANDES, 2003).
A partir da escolha do método para fabricação e o uso ao que se destinam, os
comprimidos podem apresentar-se nas formas de não revestidos, incluindo
efervescentes, dispersíveis e solúveis ou revestidos, sendo de liberação modificada
prolongada ou retardada (FARMACOPÉIA BRASILEIRA 5ª edição, 2010).
Os comprimidos são deglutidos na forma em que se apresentam, porém em
alguns casos mais específicos, eles devem ser dissolvidos na água antes, outros
devem permanecer na boca, devido a exercerem uma ação local ou porque
possibilita uma absorção direta, alguns podem ser colocados em outra cavidade,
serem aplicados na pele, ou podem ser adaptados para preparações de injetáveis.
Os comprimidos que são destinados à administração sublingual, bucal ou vaginal, no
geral não possuem os mesmo excipientes em suas formulações, nem são
preparados com as mesmas características dos comprimidos para uso via oral
(FERNANDES, 2003).
Os comprimidos apresentam muitas vantagens, dentre elas o fato de ser uma
forma farmacêutica como dose unitária e com precisão de dosagem, tem o menor
custo de produção dentre as formas farmacêuticas sólidas, é uma forma compacta e
de fácil manuseio, fácil de embalar, é possível modelar o tipo da liberação que se
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quer ter no fármaco, mais cômodo e aceito pelos pacientes, melhor estabilidade e
dos parâmetros microbiológicos de todas as formas farmacêuticas (LIRA, 2004).
Mas ainda assim os comprimidos apresentam algumas desvantagens, assim
como o fato de que nem todos os comprimidos apresentam características de
compressibilidade adequadas, possui uma dificuldade de ajuste das doses para
algumas populações especificas como as crianças e os idosos, e alguns fármacos
utilizados nas preparações não possuem propriedades físico-químicas que sejam
adequadas para administração oral (LIRA, 2004).
Quando a formulação de um fármaco ocorre na forma de comprimido, ocorre
uma considerável redução da área superficial efetiva, devido aos processos de
granulação e de compressão que estão envolvidos na produção dessa forma
farmacêutica. Devido a isso se dá a importância de usar adjuvantes na formulação,
que vão cumprir a função de devolver ao fármaco a sua área superficial ao estado
prévio à compressão (AULTON, 2005).
Existem três tipos de comprimidos, que são classificados com base nas
características de cedência, eles podem ser de liberação imediata (fármaco é
liberado de modo rápido após a sua administração ou quando o comprimido é
dissolvido para ter uso como solução), liberação modificada (são ingeridos intactos,
possuindo assim adjuvantes diferentes do de liberação imediata) e os de liberação
prolongada (o fármaco do comprimido é liberado de maneira lenta e em uma
velocidade constante) (AULTON, 2005).
3 DESENVOLVIMENTO DE COMPRIMIDOS
Com o decorrer dos últimos anos, o processo para desenvolvimento de
fármacos, sofreu transformações, devido ao avanço da Biologia Molecular, muitos
processos biológicos foram identificados, disponibilizando novos e muitos alvos
macromoleculares que proporcionam intervenções terapêuticas (DIAS; CORRÊA,
2001).
Para poder aplicar toda a estratégia planejada de fármacos, são realizados
estudos através dos sistemas de reconhecimento molecular nos novos processos
biológicos, que possuem bases fundamentais para o conhecimento e entendimento
das propriedades dos fármacos, como a potência, afinidade e seletividade, tendo
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assim muita importância nos estudos realizados (GUIDO; ADRICOPULO; OLIVA,
2010).
Como resposta a esse crescimento da produção de substâncias com
estruturas inovadoras, um modelo é criado para a busca de compostos protótipos e
para a melhora no desenvolvimento dos que já são existentes (DIAS; CORRÊA,
2001).
Segundo Guido (ET AL, 2008) as inovações cientificas e tecnológicas estão
ligadas a todo o processo de descobrir e desenvolver tanto fármacos novos, quanto
melhorar os que já existem, sendo um procedimento complexo, longo e de alto
custo. Essas inovações tornam-se possível devido a novas doenças que surgem, ao
entender todo o mecanismo, alvos e as vias que essas doenças seguem,
proporcionando uma melhoria na qualidade de vida das pessoas (GUIDO;
ADRICOPULO; OLIVA, 2010).
Para realizar um desenvolvimento e formulação adequados da forma
farmacêutica, deve se considerar as características físicas, químicas, físico-químicas
e biológicas de todos os princípios ativos e de todas as matérias-primas que serão
usadas na elaboração do produto, avaliando também a anatomia fisiológica do local
de administração e absorção (ANSEL; POPOVICH; ALEEN, 2000).
O desenvolvimento e a produção de um medicamento na forma de
comprimido visa dar importância à administração de quantidade correta de
fármaco(s) que será liberado no organismo de forma previsível e reprodutível,
apresentando estabilidade química ao longo do tempo, demonstrando que não
haverá alterações do fármaco(s) e nem do local onde sua ação irá ocorrer
(FERNANDES, 2003).
Ao desenvolver comprimidos alguns aspectos devem ser levados em conta.
Assim como a escolha apropriada de adjuvantes que serão empregados na
formulação, bem como a avaliação de propriedades físico-químicas como
densidade, tamanho, forma, volume e distribuição, e também a avaliação das
propriedades
mecânicas,
sendo
compressibilidade
e
compactabilidade
ou
coesividade, pois essas propriedade irão influenciar diretamente no comportamento
da formulação durante a compressão e a forma como o fármaco será liberado
(SAUSEN, 2007).
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Os comprimidos após desenvolvidos devem apresentar uma boa aparência,
brilho e superfície lisa, devem ser coesos e não possuírem problemas durante a
compressão, afim de que sua friabilidade não seja reduzida (FERNANDES, 2003).
Raramente os fármacos são administrados isolados, na sua maioria possuem
uma formulação combinada com um ou mais agentes não medicinais, que possuem
funções variadas e específicas, são conhecidos como excipientes farmacêuticos. Os
excipientes solubilizam, suspendem, espessam, diluem, emulsificam, estabilizam,
conservam, colorem, flavorizam e possibilitam a obtenção de formas farmacêuticas
estáveis, eficazes e atraentes (ANSEL; POPOVICH; ALEEN, 2000).
No entanto existe uma função mais importante que alguns excipientes
possuem, onde eles são colocados “intencionalmente” nas formulações a fim de que
melhorem o desempenho do princípio ativo no medicamento, nos termos de
liberação, absorção, estabilidade ou características organolépticas (LIRA, 2004).
A origem do termo excipiente vem do latim, que significa receber (ou seja, o
excipiente recebe o ingrediente ativo). Segundo o ponto de vista galênico os
excipientes cumprem as funções de diluente, preenchedor e solvente, conferindo
assim uma determinada dose do ingrediente ativo peso, consistência e volume
adequados, tornando o medicamento mais conveniente para administração. Assim
neste caso o excipiente assume a função de veiculo, por estar adequado a via de
administração escolhida, para o transporte do ativo até o local de absorção
pretendida do organismo (FERREIRA, 2010).
Tradicionalmente o conceito para excipientes farmacêuticos, é o de que eles
são substâncias inócuas, que estão inseridas em uma formulação para facilitar a
administração e preservação dos fármacos em formas farmacêuticas. Contudo a
qualidade dos excipientes está intimamente ligada com a qualidade do medicamento
em si (LIRA, 2004).
Além de o excipiente ter as funções de suporte e veiculo, espera-se que ele
haja como adjuvante, que tem origem do latim, significa ajudar, auxiliar, o principio
ativo a realizar sua atividade através da influência na liberação a partir da forma
farmacêutica (FERREIRA, 2010).
O medicamento deve conter o principio ativo e os excipientes compatíveis
entre si, a fim de gerar um produto estável, eficaz, atraente, fácil de administrar e
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seguro, e ser compatível com a via de administração escolhida para o uso (ANSEL;
POPOVICH; ALEEN, 2000).
4 EXCPIENTES UTILIZADOS NO DESENVOLVIMENTO DE COMPRIMIDOS
Para o desenvolvimento de comprimidos alguns tipos específicos de
excipientes são os mais indicados e utilizados, pois influenciam diretamente no
desempenho terapêutico da formulação. Dentre eles os que mais se destacam são
os desintegrantes, ligantes e promotores do fluxo, cuja função está diretamente
ligada com o tipo de fabricação dos comprimidos, onde são necessários excipientes
com densidade, escoabilidade e compactação ideais. Além daqueles que facilitam o
acesso dos princípios ativos aos líquidos do trato gastrointestinal, como os
desintegrantes e incrementadores de dissolução (LIRA, 2004).
A qualidade dos medicamentos não depende apenas dos ingredientes ativos
e dos processos para sua preparação, mas dependem também do desempenho que
os excipientes irão exercer. Os excipientes podem ser obtidos de várias fontes
(animal: lactose, gelatina; vegetal: amido, açúcares; mineral: fosfato de cálcio e
síntese: polissorbatos) (FERREIRA, 2010).
Atualmente as pesquisas realizadas nos excipientes está se baseando nos
chamados excipientes de multifuncionalidade, o que quer dizer na verdade que é
uma mistura de excipientes processados de forma a apresentarem características
físico-mecânicas ideais, principalmente quando utilizadas para o processo de
compressão direta (LIRA, 2004).
Para a escolha dos adjuvantes deve-se levar em conta que tipo de
comprimido se pretende produzir e com que função, sendo que essas substâncias
encontram-se divididas em diversos grupos como diluentes, ligantes ou aglutinantes,
desintegrantes, lubrificantes e outros, sendo considerados indispensáveis à
fabricação de comprimidos (AULTON, 2005).
Os principais exemplos de excipientes utilizados são (FERRARI, 2010;
ANSEL; POPOVICH; ALEEN, 2000):
Diluentes para cápsulas ou comprimidos: substâncias inertes que vão ser
usadas para preencher, para dar o volume desejado, propriedades de fluxo e as
características de compressão, que são importantes para a preparação de cápsulas
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e comprimidos. Exemplos: lactose, amido, amido pré-gelatinizado, celulose
microcristalina, manitol, celulose pó, sorbitol, fosfato de cálcio dibásico, carbonato de
cálcio, carbonato de magnésio.
Veiculo: Agentes carreadores do principio ativo, usados em formulações
liquidas
para
administração
oral,
tópica
ou
parenteral.
Exemplos:
Flavorizado/Edulcorado: xaropes, elixires, água destilada, água para injeção,
solução fisiológica, óleos fixos, vegetais, etc.
Solvente: utilizados para dissolver outra substância na preparação de uma
solução; podendo ser aquosos ou não, como os veículos oleaginosos. Exemplos:
água purificada (ex: água destilada ou deionizada), álcool etílico, álcool isopropílico,
glicerina, propilenoglicol, óleo de amendoim, óleo de milho, óleo mineral, etc.
Adsorventes: são agentes que possuem capacidade de captar outras
moléculas na sua superfície por meios físicos ou químicos (quimiosorção).
Exemplos: carvão ativado, celulose em pó.
Absorvente: são os agentes capazes de captar outras moléculas no seu
interior, são empregados para evitar a formação de misturas eutéticas e para fazer a
redução da higroscopia de algumas substâncias sólidas. Exemplos: carbonato de
magnésio, óxido de magnésio leve, caolim, fosfato de cálcio dibásico, fosfato
tricálcico, amido, talco farmacêutico, dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200).
Aglutinantes: são substâncias usadas a fim de promover a adesão das
partículas de pós na preparação de granulados. Exemplos: goma arábica, ácido
algínico, etilcelulose, metilcelulos, povidona, glicose líquida (glicose de milho),
gelatina, amido pré-gelatinizado.
Desagregantes
(desintegrantes):
substâncias
empregadas nas formas
farmacêuticas sólidas, como comprimidos e cápsulas, com a finalidade de promover
a ruptura da massa compactada em partículas menores que se dispersam ou
dissolvem mais rapidamente. Exemplos: amido, glicolato sódico de amido
(Explomido®, Explotab®).
Lubrificantes: são utilizados para reduzir a fricção existente durante a
compressão dos comprimidos, evitando que ocorra a adesão do pó na punção da
maquina de comprimidos. Enquanto no preparo de capsulas os lubrificantes tem a
função de reduzir a adesão entre os pós e as partes metálicas da encapsuladora.
Melhoram as propriedades de fluxo das misturas de pós, facilitando o escoamento.
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Exemplos: estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, óleo
mineral e ácido esteárico.
Deslizantes: são os agente utilizados com o intuito de melhorar as
propriedades de fluxo das misturas em pó. Exemplos: sílica coloidal, talco, ácido
esteárico.
Agentes molhantes: favorecem a penetração da água e com isso a molhagem
das partículas sólidas presentes nas formas farmacêuticas sólidas compactadas,
assim como comprimidos e cápsulas. Dando favorecimento à desintegração e a
dissolução de fármacos poucos solúveis. Exemplos: lauril sulfato de sódio, docusato
sódico, polissorbatos (Tween®).
Agentes tamponantes: são utilizados para atenuar as variações de pH em um
meio, esses tampões são formados a partir de um ácido ou base fraca e o sal
correspondente. A função do tampão a partir do seu mecanismo é a de promover a
retirada de prótons, quando há excessos e o seu fornecimento quando a falta.
Exemplos: tampão citrato, tampão fosfato, tampão acetato, tampão borato.
Flavorizantes: substâncias utilizadas para conferir sabor e odor agradável à
preparação. São de origem natural (exemplos: óleo de anis, óleo de canela, óleo de
laranja) ou sintética.
Edulcorantes: usados para adoçar a preparação. Exemplos: aspartame,
dextrose (glicose), manitol, sorbitol, sacarina, ciclamato sódico, sacarose (açúcar),
acesulfame de potássio.
Agentes de revestimento: usados no revestimento dos comprimidos para
proteção contra a decomposição pelo oxigênio atmosférico ou umidade. Utilizado
também para mascarar o sabor e/ou odor desagradável. Proporciona um padrão de
liberação desejado, podendo ser liberação prolongada, revestimento entérico, ou
para melhorar a aparência estética. Exemplos: sacarose, hidroxietilcelulose,
hidroxipropilcelulose (Klucel®), hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose.
Agentes emulsificantes: utilizados para promover e manter a dispersão das
partículas finamente divididas de um líquido em um veículo, no qual elas são
imiscíveis.
Exemplos:
goma
arábica,
álcool
cetílico,
álcool
cetoestearílico,
monoestearato de glicerila, monoleato de sorbitano (Span®).
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Agentes suspensores: empregados para o aumento da viscosidade e a
redução da velocidade de sedimentação de partículas em um veiculo no qual elas
não são solúveis. Exemplos: goma adraganta, goma xantana.
Agentes alcalinizantes ou acidulantes: utilizados para alcalinizar ou acidificar
o meio, com o intuito de estabilizar a preparação ou de promover a dissolução de um
ativo.
5 MÉTODOS DE PRODUÇÃO DE COMPRIMIDOS
Na grande maioria os comprimidos são produzidos através do método de
compressão e em um número menor pelo processo de moldagem. No processo de
compressão é necessário o uso de maquinas que sejam capazes de exercer uma
grande pressão apara gerar a compactação do material em pó ou granulados,
utilizando matrizes e punções. As prensas utilizadas para a produção de
comprimidos são equipamentos pesados de diversas capacidades, que serão
selecionadas de acordo com o tipo de comprimido a ser fabricado com a velocidade
de produção desejada. Já os comprimidos moldados são preparados em maquinas
ou manualmente, forçando o material umedecido no molde, após é retirado do molde
e levado para secar (ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2000).
Os comprimidos podem ser produzidos pelos métodos de compressão direta,
granulação por via úmida ou por via seca (dupla compressão). Mas a mais utilizada
é a compressão direta, devido aos pós serem misturados e logo virarem
comprimidos. Sendo devido aos adjuvantes colocados junto com o(s) princípio(s)
ativo(s), devido que este não apresenta características compressivas e lubrificantes
para o processo. A granulação também é conhecida como pré-compressão ou dupla
compressão, tem sido utilizada para princípios ativos que tem instabilidade ao calor
e/ou umidade (FERNANDES, 2003).
5.1 Granulação Úmida
Consiste na mistura de pós através de convecção, estando na presença de
um líquido, seguido por secagem, considerado a base do método de granulação
farmacêutica. È considerado o mais efetivo, quando relacionado com os fatores
19
como tempo e custo de produção, para a obtenção de granulados de boa qualidade
(AULTON, 2005).
Um método para fabricação de comprimidos no qual realiza-se um processo
de densificação dos pós, que é seguido por uma calibração granulométrica que
tornam os pós compactáveis e com boa escoabilidade (LIRA, 2004).
A granulação úmida é o método empregado com maior freqüência na
produção de comprimidos realizados por compressão. Composto por sete etapas,
sendo elas, a de pesagem e mistura dos componentes, o preparo da granulação
úmida, formação de grânulos pela passagem da massa úmida por tela, secagem,
calibração do grânulo seco, mistura do lubrificante e compressão (ANSEL;
POPOVICH; ALEEN, 2000).
As vantagens que o método de granulação por via úmida possui é que as
características físico-químicas dos fármacos e dos excipientes não são de grande
valor, existe uma grande variedade de materiais em pó que podem ser processados,
há aumento do tamanho da partícula facilitando o fluxo e compressibilidade dos pós,
redução da segregação dos pós durante a fabricação, caracterizando-se como
processo ideal de medicamentos ativos potentes (LIRA, 2004).
Contudo o processo deve ser avaliado também de acordo com as suas
desvantagens, que incluem alto custo e complexidade de processo, diversas etapas
de produção, utilização de solventes orgânicos, variabilidade de equipamentos,
aumento de tempo de dissolução em formulações de liberação imediata, diminuição
da estabilidade de fármacos sensíveis a umidade e calor, validação de processo
complicada e aumento de aproximadamente 5% de perda no processo (LIRA, 2004).
5.2 Granulação por via seca
Processo também conhecido como dupla compressão ou pré-compressão ou
compactação por rolos, onde os grânulos formados não são obtidos através da
adição de líquidos na mistura, mas sim pela compactação prévia dos pós, sem uso
de lubrificantes, em partículas grandes e sem preocupação alguma com a regulação
do tamanho ou do peso. Após compactados, eles são tamisados, com o intuito de
obter grânulos menores coesivos e de mesma granulometria. Neste momento o
fármaco, o diluente e o aglutinante devem possuir propriedade coesiva para ocorrer
20
compactação sem o uso de líquidos. Mas devido a ter um alto custo para a aquisição
dos compactadores de rolo e para o desenvolvimento de excipientes especiais, não
tem sido mais utilizado (LIRA, 2004).
Os comprimidos que passam pela compactação após passarem pelos outros
processos da granulação por via seca, precisam ser duros o suficiente para que
sejam quebrados sem produzir quantidade excessiva de pó, as massas dessa
produção podem ser quebradas por moinhos ou manualmente e são passadas por
tamises com malha do tamanho desejado para calibração dos grânulos. O
lubrificante é adicionado de modo usual e os comprimidos são preparados por
compressão (ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2000). O lubrificante é utilizado a fim de
evitar os atritos que podem ocorrer durante o processo da compressão (PRISTA;
ALVES; MORGADO, 2008).
Esse método é bastante utilizado em materiais que não podem ser
preparados através do método de granulação úmida, pelo fato de se degradarem
com o contato com a umidade ou quando submetido a elevadas temperaturas
(ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2000).
As maquinas utilizadas nesse processo podem ser compressoras vulgares
que possuem punções de maior diâmetro e potencia mais elevada. Devido a esse
processo liberar muito pó, é indicado que haja sistemas de aspiração ou maquinas
que realizem a compressão em ambiente isolado (PRISTA; ALVEZ; MORGADO,
2008).
Esse processo pode ser utilizado para a preparação de comprimidos muito
rapidamente, pois permite dispersar a operação da granulação a úmido, que é mãos
demorada, devido a exigir secagem. Sua principal aplicação é de preparar
comprimidos usando substâncias higroscópicas ou alteráveis em presença de
umidade (PRISTA; ALVES; MORGADO, 2008).
5.3 Compressão direta
Nos últimos anos o interesse maior das industrias farmacêuticas é na
produção de comprimidos através da compressão direta, devido ao fato de ser um
método de produção de fácil controle e com menor tempo de processo, gerando
uma maior produtividade da linha de produção (SAUSEN, 2007).
21
É o método mais moderno na fabricação de comprimidos, onde o fármaco e
os excipientes serem misturados e simplesmente serem comprimidos, sem ocorrer
mudança física dos materiais, os materiais devem apresentar características que
proporcionem
a
compressão
direta
que
resulte
em
comprimidos
físico-
mecanicamente aceitáveis (dureza e friabilidade) (LIRA, 2004).
Processo onde o produto, preparado anteriormente, é submetido a uma
pressão exercida através de duas punções no interior de uma câmara de
compressão ou matriz, que tem como fundo uma punção inferior (PRISTA; ALVES;
MORGADO, 2008).
O número de formas, tamanhos e contornos dos comprimidos é quase que
ilimitado, pois dependerá apenas da dos limites para o tamanho da matriz. E as
punções devem conter informações que permitirá a produção de um comprimido que
seja fácil de identificar visivelmente (FERNANDES, 2003).
A principal vantagem da compressão direta é que como elimina a etapa da
granulação, ocorre o aumento da estabilidade de fármacos que podem se degradar
em decorrência do umedecimento e/ou da exposição ao calor. Outra vantagem é a
de aperfeiçoar a desintegração dos comprimidos obtidos, devido a se desintegrarem
em partículas primárias, aumentando a área superficial para dissolução e resultar
assim em uma liberação mais rápida do fármaco (SAUSEN, 2007).
6 CONTROLE DE QUALIDADE
O controle de qualidade de medicamentos é um setor do segmento
farmacêutico
que
tem
como
função
desenvolver
atividades
altamente
especializadas, que requerem um conhecimento prévio de diversas legislações que
ditam as normas para seu funcionamento, dentro de um contexto de qualidade total,
visando assegurar os resultados analíticos obtidos e prevenir os possíveis riscos à
saúde pública (GIL, 2010).
A Farmacopeia Brasileira (2010) define controle de qualidade como um
conjunto de medidas que está destinada a garantir, em qualquer momento, que uma
produção de lotes de medicamentos e demais produtos, possam satisfazer às
normas de identidade, atividade, teor, pureza, eficácia e inocuidade.
22
A formulação de um medicamento com qualidade não significa apenas que o
mesmo deva ser preparado na dose correta, com uniformidade, estabilidade e
características organolépticas adequadas. É necessário que haja comprovação de
que o medicamento apresente conformidade para tais atributos, sendo efetivada
através dos ensaios de qualidade (FERREIRA; BRANDÃO, 2011).
Para obter-se um bom produto final, a qualidade da matéria – prima obtida
pelos fornecedores torna-se muito importante, por ter ligação completa com o que
está sendo feito (DIAS, ET AL, 2012).
Os comprimidos desenvolvidos devem apresentar qualidades finas que
assegurem sua integridade, tais como: aspecto, dureza, friabilidade, uniformidade de
peso
e
dosagem,
desintegração,
dissolução,
etc.
As
especificações
dos
comprimidos garantem que assim não haverá alterações das características do
mesmo lote (FERNANDES, 2003).
6.1 Identificação
Constituído por ensaios qualitativos que tem o intuito de confirmar a presença
do ingrediente ativo em um produto acabado. Esses ensaios podem ser
classificados em físicos ou químicos ou como métodos instrumentais ou clássicos.
Independente da escolha feita para a realização da identificação, o método deve ser
específico e confiável, de baixo custo e de fácil realização (GIL, 2010).
Esses testes físico-químicos para identificação constitui um meio para a
determinação da identidade de uma substância, não fornecendo obrigatoriamente
dados sobre sua pureza (FERREIRA; BRANDÃO, 2011).
6.2 Doseamento
Ensaios que visam quantificar o teor de substância ativa nos medicamentos.
Análises quantitativas utilizadas com o objetivo de estabelecer a concentração dos
componentes essenciais presentes em uma determinada amostra. É um método que
não pode apresentar falhas, devido a segurança e a eficácia do medicamento
dependerem de ter dignidade ao disponibilizar o resultado (GIL, 2010).
23
6.3 Peso Médio
A determinação de peso médio nas formas farmacêuticas é realizada com a
utilização de balanças com sensibilidade adequada, tanto para produtos que sejam
de única dose quanto para produtos que sejam doses múltiplas. Essa determinação
é dada pelo quociente da somatória dos pesos individuais de cada unidade pelo
número de unidades amostradas. Assim quanto maior for o desvio padrão, menor
será a uniformidade do envase (GIL, 2010).
O teste é aplicado a formas farmacêuticas sólidas em dose unitária para
verificar se as unidades de um mesmo lote apresentam uniformidade de peso. As
pesagens são feitas em balanças de sensibilidade adequada (FARMACOPÉIA
BRASILEIRA 5ª edição, 2010).
6.4 Dureza
O teste de dureza tem como finalidade testar a resistência dos comprimidos
quando submetidos a um processo de esmagamento. A dureza de um comprimido é
proporcional à força de compressão e inversamente proporcional à sua porosidade.
E a resistência apresentada diz respeito à estabilidade física de formas sólidas que
foram obtidas pelo processo de compressão e é também um processo para aqueles
comprimidos que serão submetidos a processos de revestimento (GIL, 2010;
FARMACOPEIA BRASILEIRA 5ª edição, 2010).
Com isso os comprimidos devem ser suficientemente duros, de modo que vão
resistir à quebra que pode ocorrer durante a embalagem, o transporte e a
manipulação normal, mas não deixando de serem moles o bastante para dissolver
ou desintegrar após administração ou para serem quebrados, em uma utilização de
dose parcial, quando necessário (ANSEL; POPOVICH; ALEEN, 2000).
6.5 Friabilidade
Teste aplicado apenas a comprimidos que não são revestidos, usado para
verificação de resistência do comprimido quando passa por desgaste, ou seja,
24
quando submetido a ação mecânica de aparelho específico (GIL, 2010;
FARMACOPEIA BRASILEIRA 5ª edição, 2010).
6.6 Desintegração
Esse teste permite verificar se comprimidos e cápsulas se desintegram dentro
do tempo limite estabelecido pela monografia. É definida como o estado em qual
nenhum resíduo das unidades testadas permanece na tela metálica do aparelho
utilizado. O teste se aplica a comprimidos não revestidos, revestidos com filme ou
com revestimento açucarado (drágeas), comprimidos com revestimento entérico,
comprimidos sublinguais, comprimidos solúveis, comprimidos dispersíveis, cápsulas
duras e cápsulas moles. Também pode ser aplicado a comprimidos mastigáveis,
desde que as condições de avaliação estejam presentes na monografia. O teste não
pode ser aplicado a pastilhas e comprimidos ou cápsulas de liberação controlada
(FARAMACOPEIA BRASILEIRA 5ª edição, 2010).
6.7 Dissolução
Determina a porcentagem da quantidade do principio ativo que está presente
no rotulo do produto, que é liberada no meio de dissolução dentro do período de
tempo especificado na monografia de cada produto. O teste possui como objetivo
verificar se a preparação farmacêutica avaliada atende às exigências constantes na
monografia (FERREIRA; BRANDÃO, 2011).
7 EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
Os fármacos equivalentes são conhecidos como substâncias que contem
quantidades idênticas do mesmo princípío ativo, isto é, o mesmo sal ou éster do
mesmo fármaco, em formas farmacêuticas idênticas, mas que não contenham
necessariamente os mesmos excipientes e que atinjam os padrões estabelecidos
nos compêndios ou outros aplicáveis e idênticos de concentração, identidade,
qualidade e pureza, incluindo potência e, quando aplicável, uniformidade de
25
conteúdo, tempo de desintegração e/ou velocidades de dissolução (ANSEL;
POPOVICH; ALEEN, 2000).
Segundo a lei n° 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, a bioequivalência
consiste
na
demonstração
de
equivalência
farmacêutica
entre
produtos
apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo composição idêntica tanto
qualitativa
quanto
quantitativa
de
princípio
ativo,
possuindo
também
biodisponibilidade comparável, quando estudados sob um desenho experimental
idêntico (GASPAROTTO, 2005).
A biodisponibilidade é definida como à velocidade e extensão pela qual um
fármaco é absorvido da forma farmacêutica e torna-se disponível no local de ação
(FERREIRA, 2010).
Para ocorrer o registro de um medicamento como genérico ou similar
determina-se que se comprove a equivalência farmacêutica do mesmo em relação
ao medicamento de referência indicado pela Agência Nacional de Vigilância
Sanitária (ANVISA), seguindo o procedimento técnico para realização e elaboração
de estudos e relatórios de equivalência farmacêutica e perfil de dissolução. O perfil
de dissolução é realizado quando se deseja obter conhecimento a respeito de
comportamentos de dois produtos antes de serem submetidos a ensaios de
biodisponibilidade, para isentar as menores dosagens desses estudos e nos casos
de alterações pós-registro (BRASIL, 2003).
A equivalência farmacêutica refere-se à comprovação in vitro de que dois
medicamentos
apresentam
o
mesmo
princípio
ativo,
considerando
um
o
medicamento de referência e o outro medicamento teste. A análise é realizada a
partir de testes físicos e físico-químicos, sendo que se houver divergência entre os
resultados obtidos, estes podem significar diferenças na biodisponibilidade do
medicamento teste, colocando em risco a bioequivalência entre os medicamentos
(BRASIL, 2003; STORPIRTIS et al., 2004).
26
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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27
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28
ARTIGO
DESENVOLVIMENTO DE COMPRIMIDOS DE BROMOPRIDA 10 MG E SUA
EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
SÁ, Nathalia Nascimento Tschurtschenthaler Honma Gomes de¹*, ZANIN, Giovane
Douglas²
¹ Acadêmica de Farmácia – Faculdade Assis Gurgacz – FAG, Cascavel – PR, Brasil;
² Docente Orientador do colegiado do Curso de Farmácia – Faculdade Assis
Gurgacz – FAG, Cascavel – PR, Brasil.
* Correspondência: Nathalia Nascimento Tschurtschenthaler Honma Gomes de Sá,
Rua Victor Meirelles, 290, Bairro Country. CEP: 85813-260. E-mail:
[email protected]
RESUMO: Os comprimidos são as formas farmacêuticas mais utilizadas pela
população, para seu desenvolvimento deve-se considerar as características de todo
material e do método utilizado na produção, pois isto influência diretamente na sua
qualidade e biodisponibilidade. A bromoprida é um medicamento muito utilizado no
tratamento das intoxicações alimentares e no que se refere ao trato gastrointestinal.
O objetivo do trabalho foi desenvolver comprimidos de bromoprida 10 mg e testar
sua equivalência farmacêutica. As formulações foram montadas através do estudo
da literatura, fabricou-se os comprimidos e com eles prontos realizou-se os testes e
obteve-se os valores respectivamente (F1, F2 e F3) de peso médio 201,6 mg, 182,1
mg, 208,6 mg, dureza 9,49 KgF, 10,76 KgF, 7 KgF, friabilidade 0,09%, 0,29%,
0,35%, 0,46%, desintegração 27 min, acima de 30 min (F2 e F3), doseamento
88,6%, 80,7%, 99,3% e dissolução onde F1 dentro de 80%, F2 e F3 abaixo de 80%.
As formulações apresentaram alterações dentro dos testes, sendo assim não são
aprovadas, e devendo-se fazer um novo estudo e novas fórmulas.
Unitermos:
Bromoprida,
desenvolvimento
de
comprimidos,
equivalência
farmacêutica.
29
ABSTRACT: Pills are the most used by people pharmaceutical forms, for it’s
development is necessary to consider the peculiarities of the whole material and the
method applied to its production, once it influences directly on the quality and bioavailability. Bromopride is a medication that is extensively used for the treatment of
food poisoning and in what regards the gastrointestinal tract. The current work
intends to develop 10 mg bromopride pills and test its pharmaceutical equivalence.
The formulations were made through bibliographical study, the pills were fabricated
and, completed, tests were made, obtaining the values, respectively (F1, F2 and F3),
of average weight 201,6 mg, 182,1 mg, 208,6 mg, toughness 9,49 KgF, 10,76 KgF, 7
KgF, friability 0,09%, 0,29%, 0,35%, 0,46%, disintegration 27 min, more than 30 min
(F2 and F3), assay 88,6%, 80,7%, 99,3% and dissolution in which F1 within *0%, F2
and F3 below 80%. The formulations presented alterations within the tests, thus they
were not approved, bringing the necessity of a new study and new formulae.
Key words: bromopride, pills development, pharmaceutical equivalency.
INTRODUÇÃO
Os comprimidos são as formas farmacêuticas mais utilizadas pela população,
devido à facilidade e custo relativamente baixo de produção, precisão na dosagem,
podendo variar no tamanho, forma, peso, dureza, espessura, nas características de
desintegração e em outros aspectos, que irão depender do uso ao qual serão
destinados e do método pelo qual serão fabricados. Os mesmos possuem boa
aceitação pelo paciente e maior estabilidade quando comparados a outras formas
farmacêuticas (Barreto; Cunha-Filho, 2009; Fernandes, 2003).
Para realizar um desenvolvimento e formulação adequados da forma
farmacêutica, deve se considerar as características físicas, químicas, físico-químicas
e biológicas de todos os princípios ativos e de todas as matérias-primas que serão
usadas na elaboração do produto, visando dar importância à administração de
quantidade correta de fármaco(s) que será liberado no organismo de forma
previsível e reprodutível, apresentando estabilidade química ao longo do tempo,
30
demonstrando que não haverá alterações do(s) fármaco(s) e nem do local onde sua
ação irá ocorrer (Ansel et al, 2000; Fernandes, 2003).
A qualidade dos medicamentos não depende apenas dos ingredientes ativos
e dos processos para sua preparação, mas dependem também do desempenho que
os excipientes irão exercer. (Ferreira, 2010).
Raramente os fármacos são administrados isolados, na sua maioria possuem
uma formulação combinada com um ou mais agentes não medicinais, que possuem
funções variadas e específicas, são conhecidos como excipientes farmacêuticos que
devem ser compatíveis com o princípio ativo, a fim de gerar um produto estável,
eficaz, atraente, fácil de administrar e seguro, e ser compatível com a via de
administração escolhida para o uso (Ansel et al, 2000).
A formulação de um medicamento com qualidade não significa apenas que o
mesmo deve ser preparado na dose correta, com uniformidade, estabilidade e
características organolépticas adequadas. É necessário que haja comprovação de
que o medicamento apresente conformidade para tais atributos, sendo efetivada
através dos ensaios de qualidade (Ferreira; Brandão, 2011).
A equivalência farmacêutica refere-se à comprovação in vitro de que dois
medicamentos
apresentam
o
mesmo
princípio
ativo,
considerando
um
o
medicamento de referência e o outro medicamento teste. A análise é realizada a
partir de testes físicos e físico-químicos, sendo que, se houver divergência entre os
resultados obtidos, estes podem significar diferenças na biodisponibilidade do
medicamento teste, colocando em risco a bioequivalência entre os medicamentos
(Brasil, 2003).
A bromoprida foi introduzida como a nova benzamida na década de 70, ela é
uma substância com potente ação antiemética e demonstrou eficácia terapêutica em
diversos tipos de distúrbios gastrintestinais tais como, náuseas, vômitos, alterações
da peristalse. Sendo bem utilizado também para o tratamento de intoxicação
alimentar, tem como ação bloquear os receptores da dopamina - 2 (FROTA, 2003).
O objetivo do presente trabalho foi desenvolver comprimidos de bromoprida
10mg e testar sua equivalência farmacêutica.
31
MATERIAIS E MÉTODOS
Seleção das matérias-primas e desenvolvimento dos comprimidos
O desenvolvimento e seleção dos insumos farmacêuticos foram realizados
com base em uma revisão da literatura.
Em seguida, foram produzidas três lotes (F1, F2 e F3), pelo método de
compressão direta, cada um contendo duzentos comprimidos de 10 mg de
bromoprida.
Para confrontação com os comprimidos desenvolvidos foram adquiridas
amostras de medicamento referência (RF) dentro do prazo de validade, de uma
farmácia do município de Cascavel-Pr.
A produção dos comprimidos e o os testes de qualidade foram realizados nos
laboratórios de Tecnologia Farmacêutica e Química I da Faculdade Assis Gurgacz.
Fabricação dos comprimidos
As formulações estão descritas na Tabela abaixo:
Tabela I: Formulações de comprimidos por compressão direta.
Matérias-primas
F1 (%)
F2 (%)
F3 (%)
Bromoprida
5%
5%
5%
Celulose microcristalina
40%
29%
34%
Amido pré-gelatinizado
34%
45%
39%
14,5%
15%
15,5%
3%
3%
3%
0,5%
0,5%
0,5%
3%
2,5%
3%
Lactose
Estearato de magnésio
Dióxido de silício
Croscamelose sódica
32
Análises de qualidade
As análises foram realizadas em triplicata, utilizando as metodologias
propostas pela Farmacopéia Brasileira 5ª edição (2010), com a avaliação do: peso
médio, friabilidade, dureza, desintegração, doseamento do princípio ativo e perfil de
dissolução.
Para a realização dos mesmos, utilizaram-se os seguintes equipamentos:
balança analítica Shimadzu AY220; Durômetro modelo 298-AT (Nova Ética);
Friabilator (USP) – Eletrolab; Desintegrador Desintegration Tester (USP) ED-2L –
Eletrolab,
Dissolutor
Espectrofotômetro
299
T70+
da
Nova
UV/VIS
Ética,
UltraSonic
Spectrometer
PG
Cleaner
–
Instruments
Unique,
LTD
e
Espectrofotômetro Femto modelo 700 plus.
Os resultados obtidos foram submetidos à análise de estatística descritiva dos
parâmetros de Média, desvio padrão (DP) e coeficiente de variação (CV).
RESULTADOS E DISCUSSÃO
A seguir encontra-se a tabela II com os valores de peso médio das
formulações e do medicamento de referência.
Tabela II: Pesos médios das formulações dos comprimidos de bromoprida 10 mg.
Formulações
F1
F2
F3
RF
Peso médio (mg)
201,6
182,1
208,6
181,4
DP (mg)
7,8
25,4
12,5
2,08
CV (%)
3,87
13,95
5,99
1,15
Segundo a especificação da Farmacopéia Brasileira 5ª edição, admite-se a
variação de ± 7,5%.
Os comprimidos F1, F2, F3 e RF tiveram como respectivas variações 3,87%,
13,95%, 5,99% e 1,15%. Avaliando os resultados a F2 está reprovada nesse teste,
por apresentar valor acima.
A alteração do peso dos comprimidos ocorre devido à dificuldade de
escoamento do pó para o interior da matriz da máquina de compressão.
O teste do peso médio é considerado pela ANVISA, um teste informativo, ou
seja, ele está descrito na monografia individual ou nos métodos gerais, mas ele não
33
é usado como um parâmetro de comparação entre o medicamento de referência e
as formulações feitas. Entretanto os resultados obtidos devem estar de acordo com
suas especificações (Lamolha et al, 2011).
Em um estudo de Stulzer e Silva (2006) Eles encontraram como valores de
coeficiente de variação 2,06%, 2,47% e 4,25%, no teste de peso médio de
comprimidos de captopril, onde todos se apresentam dentro da especificação, notase que em sua formulação houve a utilização de um deslizante, para melhor
escoabilidade do pó e assim equilibrar o peso dos comprimidos.
Tabela III: Valores de dureza das formulações dos comprimidos de bromoprida 10 mg.
Formulações
F1
F2
F3
RF
Média (KgF)
9,49
10,76
7
4,66
DP (KgF)
2,71
2,96
1,77
0,67
CV (%)
28,56
27,51
25,28
14,38
Para verificar a resistência dos comprimidos de bromoprida 10 mg, foi
utilizado o teste de dureza onde a força mínima aceitável é de 3KgF ou 30N que
está especificado na Farmacopéia brasileira (2010).
Os comprimidos apresentaram dureza de 9,49KgF, 10,76KgF, 7 KgF e
4,66KgF respectivamente de F1, F2 e F3 e RF. Logo apresentam a dureza em
conformidade com os padrões estabelecidos.
Os valores alterados do coeficiente de variação podem indicar a
descalibração do equipamento de compressão, com alteração nas punções da
máquina, dificuldade de escoamento dos pós através da matriz que quando
compactados irá refletir em comprimidos com durezas distintas. Com isso há a
produção de comprimidos mais duros (Melo et al, 2006).
Contudo quando há um valor de dureza inferior ou muito superior, o mesmo
indica que os comprimidos podem demorar menos ou mais tempo para realizarem
sua ação farmacológica. Podem também apresentar uma menor ou maior
resistência física, causando assim um prejuízo no tratamento do paciente que está
utilizando a medicação (Ansel et al, 2000).
Em seu estudo, Wanczinski et al (2002) realizou 5 formulações, e encontrou
os valores de dureza entre 7,5KgF e 15KgF, que ocorreram devido a força utilizada
na hora da compressão, mas mantendo os comprimidos dentro das especificações.
34
Tabela IV: Valores de friabilidade de comprimidos de bromoprida 10 mg.
Formulações
F1
F2
F3
RF
Média (%)
0,09
0,29
0,35
0,46
DP (%)
0,025
0,04
0,025
0,025
CV (%)
27,78
13,79
7,14
5,43
O teste de friabilidade visa verificar a porcentagem de quantidade perdida dos
comprimidos quando colocados no fibrilômetro, devendo ser menor que 1,85%
segundo a especificação da farmacopéia brasileira (2010).
Os
valores
encontrados
das
formulações
F1,
F2,
F3
e
RF
são
respectivamente 0,09%, 0,29% 0,35% e 0,46%, sendo assim as mesmas
encontram-se dentro do valor aceitável pela farmacopéia.
A friabilidade é um teste que fornece informações importantes quanto à
resistência ao desgaste por atrito dos comprimidos quando submetidos a
determinadas situações, tais como embalagem e transporte ou outras operações
tecnológicas (Martinello, 2005).
Valores altos da friabilidade podem gerar a perda do princípio ativo, o que irá
comprometer a eficácia terapêutica do medicamento, e como conseqüência a
inaceitabilidade pelo paciente e a interrupção do tratamento, ocasionado pelo mau
aspecto que os comprimidos irão apresentar, desde uma simples rachadura até
quebras pelo simples fato de pegar o mesmo (Peixoto et al, 2005).
Em seu estudo Martinello (2005) em algumas de suas fórmulas encontrou
valores de 3,24 a 11,15% em formulações com altas concentrações de lactose na
formulação, que é um excipiente mais frágil, facilitando essa fragmentação.
Tabela V: Valores de desintegração de comprimidos de bromoprida 10 mg.
Formulações
F1
F2
F3
RF
Média (min)
27
Acima de 30
Acima de 30
11
DP (min)
1
1
CV (%)
3,7
9,09
O teste de desintegração visa avaliar em quanto tempo o comprimido
desintegra, em uma simulação do organismo ao qual será ingerido. A farmacopéia
(2010) preconiza esse tempo sendo dentro de 30 minutos. Essa desintegração deve
ser total, podendo sobrar apenas fragmentos de revestimentos, caso o comprimido o
tenha, ou o invólucro de cápsulas.
35
A demora na desintegração dos comprimidos testados se deu pela falta de
um desagregante, que facilitaria o desprendimento das partículas e faria com que o
principio ativo fosse liberado.
O teste da desintegração está ligado a biodisponibilidade do fármaco dentro
do organismo, quando ocorre ingestão do medicamento. Pois para que o princípio
ativo fique disponível no organismo e realize sua ação terapêutica, o comprimido
precisa ser desintegrado para liberar o mesmo no local de ação. Devido a isso, o
tempo da desintegração mostra em quanto tempo o medicamento irá ser liberado e
a ação começará (Ansel et al, 2000).
A descalibração da força das máquinas que ocorrem com o tempo podem
afetar na hora da produção do lote, causando assim alterações na velocidade de
desintegração dos comprimidos variando o perfil de biodisponibilidade dos mesmos
(Melo et al, 2006).
Em seu estudo Lima et al (2006) obteveram valores de desintegração acima
de 40 min, que ocorreu devido a consolidação das partículas que está diretamente
ligada ao agregante e a força realizada para a compactação e pelo desintegrante
utilizado.
Tabela VI: Valores de teor de bromoprida 10 mg nos comprimidos.
Formulações
F1
F2
F3
RF
Média (%)
88,6
80,7
99,3
103,8
DP (%)
2,4
1,34
1,61
1,75
CV (%)
2,70
1,66
1,62
1,69
Segundo a farmacopéia brasileira (2010) o teor de principio ativo pode variar
entre 90% a 110%. Assim ao olhar a tabela nota-se que o referência e a F3 estão
dentro da especificação e o F1 e F2 estão reprovados nesse teste.
O teste de doseamento tem como objetivo avaliar se a quantidade expressa
do princípio ativo, está dentro ou fora, da especificação, pois quando o valor está
acima, pode causar intoxicação, e quando abaixo pode não realizar o efeito
terapêutico, por isso já é reprovado ao não ficar dentro da especificação.
Durante as etapas de formulação e de preparação do medicamento, tem-se
como objetivo minimizar as possíveis variações que podem ocorrer na composição
do produto. Com isso deve-se evitar que na mistura de pós ocorra à separação dos
36
mesmos durante o manuseio, que alterará o valor dos comprimidos (Bacarat, et al,
2009).
Em seu estudo Wanczinski (2002), obteve seu doseamento variando entre 4 e
10%, mas estando dentro dos parâmetros da farmacopéia, ou seja, seus
comprimidos apresentaram homogeneidade na hora das misturas dos pós e tendo a
garantia da dose estabelecida.
Tabela VII: Representa a porcentagem dissolvida dos comprimidos de bromoprida 10 mg.
Tempo (min)
2
6
12
18
24
30
RF (%) --- CV
95,9 --- 4,35
104,6--- 6,24
101,9--- 4,08
99,7 --- 4,16
96,1 --- 2,00
95,1 --- 4,00
F1 (%) --- CV
36,5 --- 5,7
41,9 --- 8,3
55,2 --- 6,7
91,6 ---7,1
84,8 --- 9,0
94,4 --- 7,7
F2 (%) --- CV
14,7 --- 2,5
21,6 --- 3,9
22,7 --- 3,5
25,2 --- 2,5
23,2 --- 2,6
27,6 --- 2,5
F3 (%) --- CV
18,8 --- 3,8
21,4 --- 3,6
28,0 --- 4,6
35,2 --- 5,3
38,2 --- 5,9
51,2 --- 3,0
A Farmacopéia Brasileira 5 ed (2010) estipula que não menos de 80% dos
comprimidos devem se dissolver no tempo de 30 minutos.
O medicamento de referência está de acordo, enquanto a F1 é a que
apresenta valores dentro do especificado após 18 min, a F2 e F3 apresentam
valores a baixo de 80% devido à falta de um desintegrante na formula, que dificulta a
liberação do fármaco.
O teste de dissolução é baseado conforme à medida que um comprimido se
dissolve, há o aumento da superfície das partículas, facilitando a dissolução no
meio, logo está relacionado com a biodisponibilidade no organismo (Stulzer; Silva,
2006).
O estado da consolidação das partículas se deve as variações ocorridas na
força de compactação e umidade, que quando alteradas podem interferir no tempo
de desintegração e dissolução dos comprimidos (Lima, et al, 2006).
Em seu estudo, Pinho e Storpirtis (2001), encontraram valores entre 90 e
100% no teste de dissolução de comprimidos de metformina, estando dentro da
conformidade especificado na farmacopéia brasileira.
O perfil de dissolução está representado no gráfico I abaixo:
37
Gráfico I: Representa o perfil de dissolução do medicamento referência e das formulações feitas.
120
100
80
RF
60
F1
F2
40
F3
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32
No gráfico I é possível observar que apenas o referência mantém uma
linearidade, F1 começa com valores baixos e vai subindo a concentração, e que a
F2 e F3 estão com valores próximos na faixa dos 20 a 30%.
O perfil de dissolução está ligado com a biodisponibilidade do fármaco no
organismo, sendo assim é necessário que o comprimido seja dissolvido e liberem o
princípio ativo para que possa ser absorvido e assim realizar o efeito terapêutico.
A comparação dos perfis de dissolução é uma importante ferramenta a ser
utilizada para conhecer o comportamento de dois ou mais produtos e ajudar no
planejamento de formulações feitas por diferentes métodos (Stulzer & Silva, 2007).
Apesar do método de compressão direta ser mais rápido, por ter menos
etapas, não houve uma boa mistura dos pós, resultando em comprimidos com
diferentes especificações.
A granulação úmida apesar de demorada resulta em bons comprimidos, pois
há a mistura dos pós, incorporação exata do princípio ativo a formulação, mesmo
quando o em questão seja insolúvel em água, que pode ser incorporado após a
secagem da massa.
Para a obtenção dos comprimidos tem que avaliar e realizar um estudo para
escolher o melhor meio de preparação dos mesmos e deve-se selecionar com
critério os excipientes que serão utilizados (Prista et al, 2008; Ansel et al, 2000).
Assim após esse estudo verificou-se que as formulações atenderam apenas
alguns dos requisitos farmacopéicos. Um dos problemas da formulação de
comprimidos fabricados pelo método de compressão direta é a baixa compactação,
alterando assim os valores nos testes de cada fórmula.
38
CONCLUSÃO
Os comprimidos de bromoprida 10 mg fabricados necessitam de um
deslizante em sua fórmula, para que facilite a escoabilidade dos pós para a matriz
de compressão.
A utilização de um desagregante é importante na formulação, devido às
partículas que o comprimido formou e que dificultou o dissolvimento dos
comprimidos nos testes de desintegração e dissolução.
O planejamento das formulações e dos métodos a serem utilizados permitiu
avaliar cada excipiente, aumentando o conhecimento sobre eles e diminuiu o tempo
que seria gasto em testes até chegar a uma formulação adequada.
Mesmo com as formulações sendo reprovadas em alguns testes, o trabalho
foi importante para o aumento de conhecimento sobre o desenvolvimento de
comprimidos e a equivalência farmacêutica.
Sendo assim um novo estudo deve ser realizado, aumentando a
concentração do deslizante, acrescentando um desintegrante ou até utilização de
dois.
39
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na compressão direta. V.24, nº 3, 2002.
41
NORMAS DA REVISTA CIENTÍFICA
REVISTA BRASILEIRA DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS/
BRAZILIAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
Instruções para apresentação dos trabalhos
1. Estrutura dos originais
1.1.Cabeçalho: constituído por:
- Título do trabalho, que deve ser breve e indicativo da exata finalidade do trabalho;
- Autor(es) por extenso, indicando a(s) instituição(ões) a(s) qual(is) pertence(m)
mediante números. O autor para correspondência deve ser identificado com
asterisco, fornecendo o endereço completo, incluindo o eletrônico. Estas
informações devem constar na margem esquerda do texto e logo após a filiação.
1.2 Resumo: deve apresentar a condensação do conteúdo, expondo metodologia,
resultados e conclusões, não excedendo 200 palavras.
1.3 Unitermos: devem representar o conteúdo do artigo, evitando-se os de natureza
genérica. Observar o limite máximo de 6(seis) unitermos.
1.4 Resumo em português: deve ser apresentado junto ao resumo em inglês e ser
antecedido do título do artigo em português. O conteúdo deve e acompanhar o
resumo em inglês.
42
1.5 Unitermos em português: devem acompanhar os unitermos em inglês e estar
abaixo do Resumo.
1.6 Introdução: deve estabelecer com clareza o objetivo do trabalho e sua relação
com outros trabalhos no mesmo campo. Extensas revisões de literatura devem ser
substituídas por referências aos trabalhos bibliográficos mais recentes, nos quais
tais revisões tenham sido apresentadas.
1.7 Material e Métodos: a descrição dos métodos usados deve ser breve, porém
suficientemente clara para possibilitar a perfeita compreensão e repetição do
trabalho. Processos e Técnicas já publicados, a menos que tenham sido
extensamente modificados, devem ser apenas referidos por citação. Estudos em
humanos e em animais devem, obrigatoriamente, fazer referência à aprovação do
Comitê de Ética correspondente.
1.8 Resultados e Discussão: deverão ser apresentados de forma concisa e em
ordem lógica. Tabelas ou figuras, quando possível, devem substituir o texto, na
apresentação dos dados. Sempre que pertinente, fornecer as faixas, desvios padrão
e indicar as significâncias das diferenças entre os valores numéricos obtidos. A
discussão deve se restringir ao significado dos dados obtidos e resultados
alcançados, procurando, sempre que possível, relacionar sua significância em
relação a trabalhos anteriores da área. Especulações que não encontram justificativa
para os dados obtidos devem ser evitadas. É facultativa a apresentação desses
itens em separado.
1.9 Conclusões: quando pertinentes, devem ser fundamentadas no texto.
1.10 Agradecimentos: devem constar de parágrafo à parte, antecedendo as
referências bibliográficas, e ser compatíveis com as exigências de cortesia e
divulgação.
1.11 Referências bibliográficas: devem ser organizadas de acordo com as normas
da Associação Brasileira de Normas Técnicas - ABNT NBR-6023, ordenadas
43
alfabeticamente no fim do artigo incluindo os nomes de todos os autores. A exatidão
das referências bibliográficas é de responsabilidade dos autores. Para exemplos,
consultar o site www.bcq.usp.br.
2. Apresentação dos originais:
Os trabalhos devem ser apresentados em lauda padrão (de 30 a 36 linhas com
espaço 1,5), utilizando o programa Word for Windows. Os trabalhos, acompanhados
de carta de encaminhamento assinada por todos os autores, devem ser enviados,
apenas por via eletrônica.
3. Informações Adicionais:
3.1 Citação bibliográfica: As citações bibliográficas devem ser apresentadas no texto
pelo(s) nome(s) do(s) autor(es), com apenas a inicial em maiúsculo, seguidas do ano
de publicação. No caso de haver mais de três autores, citar o primeiro e acrescentar
a expressão et al. Caso haja mais de uma citação com mesmos autores e mesmo
ano de publicação, diferenciá-las com letras minúsculas junto ao ano.
3.2 Ilustrações: As ilustrações (gráficos, tabelas, fórmulas químicas, equações,
mapas, figuras, fotografias) devem ser incluídas no texto, o mais próximo possível
das respectivas citações. Mapas, figuras e fotografias devem ser, também,
apresentados em arquivos separados e digitalizadas em formato TIF ou JPG com
resolução de 300 dpi. Cada fascículo da BJPS reproduzirá, na capa, figura escolhida
de um dos trabalhos. As tabelas devem ser numeradas consecutivamente em
algarismos romanos e as figuras em algarismos arábicos, seguidos do título. As
palavras TABELA e FIGURA devem aparecer em maiúsculas apenas no título ou na
legenda, respectivamente. Legendas e títulos devem acompanhá-las nos arquivos
separados, assim como no texto.
3.3 Nomenclatura: pesos, medidas, nomes de plantas, animais e substâncias
químicas devem estar de acordo com as regras internacionais de nomenclatura. A
grafia dos nomes de fármacos deve seguir, no caso de artigos nacionais, as
44
Denominações Comuns Brasileiras (DCB) em vigor, podendo ser mencionados uma
vez (entre parênteses, com inicial maiúscula) os registrados.
45